ArchivDeutsches Ärzteblatt31-32/2014Chronische Lymphatische Leukämie: Ibrutinib verlängert das Gesamtüberleben

MEDIZINREPORT: Studien im Fokus

Chronische Lymphatische Leukämie: Ibrutinib verlängert das Gesamtüberleben

Dtsch Arztebl 2014; 111(31-32): A-1371 / B-1181 / C-1125

Siegmund-Schultze, Nicola

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Die chronische lymphatische Leukämie (CLL) ist die häufigste Leukämieform in westlichen Ländern. Patienten, die auf eine initiale Behandlung – meist eine Chemoimmuntherapie – nur kurz ansprechen, älter als 65 Jahre sind oder bei denen zytogenetisch die Alterationen del 11q oder del 17p gefunden werden, haben eine eher ungünstige Prognose und wenige Therapieoptionen. Zu den Substanzen in klinischer Prüfung gehört Ibrutinib, ein Inhibitor der Bruton-Tyrosinkinase, die Teil der B-Zellrezeptor-Signalkaskade ist. In einer Phase-III-Studie, deren Daten im Juni bei der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology in Chicago vorgestellt und zeitgleich publiziert worden sind, wurde die Effektivität von Ibrutinib anhand des progressionsfreien Überlebens (PFS) geprüft und verglichen mit Ofatumumab: ein monoklonaler Antikörper gegen CD20, der nach Versagen vorangegangener Anti-CD-20-Behandlungen angewendet wird. Sekundäre Endpunkte waren Gesamtüberleben, Sicherheit und Verträglichkeit.

In die prospektive RESONATE-Studie* sind 382 CLL-Patienten nach Rückfall unter Chemoimmuntherapien (Purinanaloga, Alkylanzien, Anti-CD-20-Antikörper; circa 50 % ≥ 3 Vortherapien) und 9 Patienten mit kleinzelligen lymphozytischen Lymphomen (SLL) eingeschlossen. Es wurden also 391 Patienten (median: 67 Jahre) 1:1 randomisiert. Sie erhielten täglich oral Ibrutinib (420 mg) bis zum Progress oder bis zur inakzeptablen Toxizität oder i.v. Ofatumumab (300 mg, gefolgt von 11-mal 2 g über 24 Wochen; Gleichverteilung von 11q- und 17p-Deletionen je 30–32 %/Studienarm). Die Gesamtansprechrate (partielles Ansprechen ohne Lymphozytose) lag bei 43 % unter Ibrutinib und bei 4 % unter Ofatumumab. Bei weiteren 20 % in der Tyrosinkinase-Inhibitor-Gruppe kam es zur Lymphozytose, die ebenfalls als partielles Ansprechen bewertet wurde, nicht aber unter Antikörpertherapie. Das PFS war bei der Interimsanalyse nach median 9,4 Monaten im Ibrutinib-Arm noch nicht erreicht, unter Ofatumumab betrug es 8,1 Monate (Hazard Ratio für Progress Ibru vs. Ofa 0,215; Risikoreduktion: 78,5 %; 95-%-Konfidenzintervall [KI] 0,146–0,317; p < 0,001).

Nach 12 Monaten lebten im Ibrutinib-Arm noch 90 % der Patienten versus 81 % unter Ofatumumab (Risikoreduktion 57 %; 95-%-KI 0,24–0,79; p = 0,005). Ibrutinib erwies sich als sicher. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Diarrhö, Pyrexie und Übelkeit, Grad 3/4-Nebenwirkungen traten bei 4 % und 2 % (Ibru und Ofa) auf. Die Toxizität war beherrschbar.

Progressionsfreies Überleben von mehrfach vorbehandelten Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie bei Ibrutinib- oder Ofatumumab-Monotherapie
Progressionsfreies Überleben von mehrfach vorbehandelten Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie bei Ibrutinib- oder Ofatumumab-Monotherapie
Grafik
Progressionsfreies Überleben von mehrfach vorbehandelten Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie bei Ibrutinib- oder Ofatumumab-Monotherapie

Fazit: Ibrutinib verbessert progressionsfreies und Gesamtüberleben bei intensiv vorbehandelten Patienten mit CLL/SLL signifikant stärker im Vergleich zum monoklonalen Antikörper Ofatumumab. „Die Monotherapie mit einem Antikörper ist bei intensiv vorbehandelten Patienten kein Standard“, kommentiert Prof. Dr. med. Lorenz Trümper von der Universitätsmedizin Göttingen. „Gleichwohl ist die Effektivität von Ibrutinib beeindruckend, und sie ist bei Patienten mit genetisch niedrigem und mit hohem Risiko bestätigt. Vor dem Hintergrund weiterer Neuentwicklungen rückt die chemotherapiefreie Behandlung für Patienten mit CLL und follikulären Lymphomen in Sichtweite.“ Im vergangenen Jahr ist Ibrutinib in den USA zur Behandlung des Mantel-Zell-Lymphoms beschleunigt zugelassen worden und im Februar 2014 zur Behandlung der CLL.

Dr. rer. nat. Nicola Siegmund-Schultze

Byrd JC, Brown JR, et al.: Ibrutinib versus Ofatumumab in previously treated chronic lymphoid leukemia. NEJM 2014; DOI: 10.1056/NEJMoa1400376

*RESONATE-Studie: Study of Ibrutinib versus Ofatumumab in patients with relapsed or refractory chronic lymphatic leukemia

Progressionsfreies Überleben von mehrfach vorbehandelten Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie bei Ibrutinib- oder Ofatumumab-Monotherapie
Progressionsfreies Überleben von mehrfach vorbehandelten Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie bei Ibrutinib- oder Ofatumumab-Monotherapie
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Progressionsfreies Überleben von mehrfach vorbehandelten Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie bei Ibrutinib- oder Ofatumumab-Monotherapie

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