ArchivDeutsches Ärzteblatt35-36/2014Effektivität und Dauer des Impfschutzes gegen humane Papillomviren

MEDIZIN: Übersichtsarbeit

Effektivität und Dauer des Impfschutzes gegen humane Papillomviren

Systematische Literaturübersicht und Metaanalyse

The efficacy and duration of vaccine protection against human papillomavirus—a systematic review and meta-analysis

Dtsch Arztebl Int 2014; 111(35-36): 584-91; DOI: 10.3238/arztebl.2014.0584

Deleré, Yvonne; Wichmann, Ole; Klug, Stefanie J.; Sande, Marianne van der; Terhardt, Martin; Zepp, Fred; Harder, Thomas

Als E-Mail versenden...
Auf facebook teilen...
Twittern...
Drucken...

Hintergrund: Die Ständige Impfkommission in Deutschland empfiehlt eine Impfung gegen humane Papillomviren der Hochrisikotypen 16 und 18. Die Dauer des Impfschutzes wurde in einigen Studien angegeben, bisher aber nicht systematisch ausgewertet.

Methode: Systematische Literatursuche und Metaanalyse zur Effektivität der Impfung sowie Evidenzbewertung anhand der Kriterien von GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation).

Ergebnisse: Es wurden 15 Studien (10 randomisierte kontrollierte Studien [RCT]; 5 Beobachtungsstudien) identifiziert. Die RCTs schlossen 46 436 Studienteilnehmerinnen ein. 8 RCTs berichteten zur Kurzzeitnachbeobachtungsperiode (Median: 3 Jahre) und 2 RCTs zur Langzeitnachbeobachtung (Median: 6 Jahre). In der Kurzzeitnachbeobachtungsperiode lag für den Studienendpunkt inzidente HPV-Infektionen eine gepoolte Impfeffektivität (Anteil verhinderter Erkrankungen) von 83 % (95-%-KI: 70–90 %) vor, während diese gegen persistierende HPV-Infektionen 90 % (95-%-KI: 79–95 %) betrug. In diesem Zeitraum wurden CIN 2 + Läsionen mit einer Effektivität von 84 % (95-%-KI: 50–95 %), sowie CIN 3 + Läsionen zu 94 % (95-%-KI: 83–98 %) verhindert. In der Langzeitnachbeobachtung ließen sich inzidente Infektionen mit einer Effektivität von 94 % (95-%-KI: 80–98 %) verhindern, bei einer Impfeffektivität von 95 % (95-%-KI: 84–99 %) gegen persistierende Infektionen. Die Langzeit-Impfeffektivität gegen CIN 2 + Läsionen betrug 86 % (95-%-KI: –166–99 %); für CIN 3 + Läsionen lagen für diesen Zeitraum keine Daten vor.

Schlussfolgerung: In der Langzeitnachbeobachtung liegen bisher keine Hinweise auf ein Nachlassen des Impfschutzes nach Impfung gegen HPV 16 und 18 vor, wobei die Evidenzqualität für den Langzeitschutz schlechter ist als für den Kurzzeitschutz.

LNSLNS

Jährlich erkranken in Deutschland etwa 4 600 Frauen an einem Zervixkarzinom (1). Die rohe Erkrankungsrate liegt geschätzt für 2014 bei 11,2 Fällen pro 100 000 Personen (1). Persistierende Infektionen mit einem der Hochrisikotypen des humanen Papillomvirus (HPV) gelten als notwendige Voraussetzung für die Entstehung von Dysplasien und Neoplasien an der Zervix (2), wohingegen inzidente Infektionen keinen Risikofaktor darstellen. Die HPV-Typen 16 und 18 gehören zu den am häufigsten vorkommenden Hochrisikotypen in Deutschland (3).

Dysplasien (Cervical Intraepithelial Neoplasia, CIN) werden in unterschiedliche Schweregrade eingestuft (1 bis 3). Das Risiko für die Entstehung eines Zervixkarzinoms steigt mit dem Schweregrad an (2). So liegt es bei CIN-2-Läsionen innerhalb von 5–10 Jahren bei 20–30 %, während CIN-3-Läsionen, die über 2 Jahre bestehen bleiben, mit einem Zervixkarzinomrisiko von 50 % verbunden sind (2, 4).

Seit dem Jahr 2006 steht ein Impfstoff gegen HPV der Typen 6, 11, 16 und 18 zur Verfügung, seit 2007 darüber hinaus ein Impfstoff gegen die Virus-Typen 16 und 18. Die Aufnahme der Impfung in die Impfempfehlungen der Ständigen Impfkommission (STIKO) in Deutschland im Jahr 2007 führte zu kontroversen Diskussionen über den Nutzen der Impfung (5). Seither wurden weitere Daten generiert, die als Bestätigung des in Zulassungsstudien gezeigten Nutzens der HPV-Impfung in Bezug auf die Verhinderung einer persistierenden HPV-Infektion bei HPV-naiven Mädchen und jungen Frauen angesehen werden können (6, 7). Mit Stand 2012 war in 21 von 29 Ländern der Europäischen Union eine Impfempfehlung gegen HPV für Mädchen Bestandteil des Nationalen Impfplans (8).

Von Beginn an war die Frage nach der Dauer des Impfschutzes ein zentraler Diskussionspunkt, sowohl in der nationalen als auch internationalen (Fach-)Öffentlichkeit (5). Zur Frage der Effektivität der Impfung existierten zum Zeitpunkt der Durchführung der vorliegenden Studie bereits systematische Übersichtsarbeiten (914), von denen jedoch keine die Dauer des Impfschutzes adressierte. Darüber hinaus weisen diese systematischen Übersichtsarbeiten Restriktionen hinsichtlich der eingeschlossenen Studientypen auf, analysierten teilweise in Deutschland nicht zugelassene (monovalente) Impfstoffe und/oder zeigen zum Teil methodische Limitierungen in der Studiensuche und Datenanalyse.

Vor diesem Hintergrund führten die Autoren eine systematische Literatursuche und Metaanalyse der bisher existierenden Studien zur Frage der Dauer des Schutzes nach Impfung gegen HPV durch. Ziel war es insbesondere, die Frage zu klären, ob nach Impfung im Kindesalter zum mehrere Jahre danach liegenden Zeitpunkt des Einsetzens der sexuellen Aktivität und damit des Infektionsrisikos noch ein hinreichender Schutz gegen HPV vorliegt. Ein schnelles Nachlassen des Impfschutzes würde die Frage nach der Notwendigkeit einer Auffrischimpfung aufwerfen oder Auswirkungen auf die Wahl des bevorzugten Impfalters haben.

Methoden

Es wurde eine systematische Übersichtarbeit zur Klärung der folgenden Primärfragen durchgeführt:

  • Kommt es nach HPV-Impfung in der Langzeitnachbeobachtung (≥ 5 Jahre nach Grundimmunisierung), verglichen mit der Kurzzeitnachbeobachtung (< 5 Jahre nach Grundimmunisierung), zu einer Abnahme der Effektivität der Impfung hinsichtlich der Verhinderung von Infektionen mit einem Hochrisiko-HPV oder dem Auftreten von CIN-2- oder CIN-3-Läsionen?
  • Welche Qualität hat die Evidenz (ermittelt mit Hilfe der GRADE-Methodik) für die Effektivität der Impfung in der Langzeitnachbeobachtungsperiode, verglichen mit derjenigen aus der Kurzzeitnachbeobachtungsperiode?

Diese Primärfragen sollten unabhängig vom verwendeten Impfstoff für die Gruppe der nicht bereits mit HPV-infizierten Mädchen und jungen Frauen beantwortet werden, um Aussagen für die Zielgruppe der Impfempfehlung der STIKO (15) treffen zu können.

Literatursuche

Die vorliegende systematische Übersichtsarbeit wurde den Vorgaben des PRISMA Statements (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses) gemäß durchgeführt (16). Das Studienprotokoll wurde bei Studienbeginn im Register PROSPERO (Prospective International Register of Systematic Reviews; http://www.crd.york.ac.uk/prospero) registriert (Reg. No.: CRD42013006085).

Es wurden die Datenbanken MEDLINE, EMBASE, Cochrane Central Register of Controlled Trials, Cochrane Database of Systematic Reviews sowie Database of Abstracts of Reviews of Effects durchsucht (Datum der Suche: 19.11.2013). Die komplette Suchstrategie ist in eKasten 1 dargestellt. Zusätzlich wurde die Datenbank Clinicaltrials.gov nach unveröffentlichten Studien durchsucht. Die Suche in elektronischen Datenbanken wurde durch die manuelle Suche in den Referenzlisten der erfassten Publikationen sowie eine Suche in sämtlichen identifizierten Übersichtsarbeiten komplettiert. Studien wurden unabhängig vom Publikationsstatus und der Publikationssprache erfasst. Nähere Details zur Literaturrecherche können dem Internetsupplement entnommen werden.

Suchstrategie
Suchstrategie
eKasten 1
Suchstrategie
Details zu Methodik der Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE) Working Group
Details zu Methodik der Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE) Working Group
eKasten 3
Details zu Methodik der Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE) Working Group
Details zur Datensynthese
Details zur Datensynthese
eKasten 4
Details zur Datensynthese

Studienselektion

Die Definition der Einschlusskriterien der Studien erfolgte anhand der vor Studienbeginn festgelegten und im Studienprotokoll fixierten PICO-Frage (Patientengruppe, Intervention, Kontrollintervention, Endpunkt) (Tabelle). Hinsichtlich des Studiendesigns wurden keine Einschränkungen getroffen. Bereits mit den Einschlusskriterien wurde festgelegt, dass die Datenauswertung in zwei präspezifizierten Subgruppen erfolgen sollte, um Aussagen zur Schutzdauer zu ermöglichen: Eine Nachbeobachtungslänge von kürzer als fünf Jahren wurde als Kurzzeitnachbeobachtung, jene von fünf Jahren oder länger als Langzeitnachbeobachtung definiert. Lagen aus einer Studienpopulation Publikationen mit denselben Endpunkten zu verschiedenen Zeitpunkten innerhalb der Kurz- oder Langzeitnachbeobachtungsperiode vor, gingen für die Kurzzeitnachbeobachtung diejenigen Daten in die Analyse ein, die dem Median des Beobachtungszeitraums (2,5 Jahre) am nächsten waren. Für die Langzeitnachbeobachtung wurde in solchen Fällen diejenige Publikation analysiert, die der längst möglichen Nachbeobachtungsdauer entsprach (Details siehe eKasten 2 bis 4).

Einschlusskriterien des systematischen Reviews
Einschlusskriterien des systematischen Reviews
Tabelle
Einschlusskriterien des systematischen Reviews
Details zur Datenextraktion
Details zur Datenextraktion
eKasten 2
Details zur Datenextraktion

Ergebnisse

Mit Hilfe der im eKasten 1 dargestellten Suchstrategie wurden 908 potenziell relevante Publikationen identifiziert. Nach Durchsicht von Titeln, Zusammenfassungen und Volltexten verblieben zunächst 38 Publikationen im Studienpool, von denen 23 als Interim- beziehungsweise Subgruppenanalysen identischer Studienpopulationen ausgeschlossen werden mussten. In die finale Analyse gingen damit 15 Primärstudien ein (1933). Hiervon waren 10 randomisierte kontrollierte Studien (RCT) (1928), während es sich bei den übrigen 5 um Beobachtungsstudien (2933) handelte, die ergänzend berücksichtigt wurden (für Details zum Studienselektionsprozess Grafik 1 und eTabelle) (weitere Details bei den Autoren erhältlich).

Flussdiagramm zur Vorgehensweise bei der Literatur - recherche
Flussdiagramm zur Vorgehensweise bei der Literatur - recherche
Grafik 1
Flussdiagramm zur Vorgehensweise bei der Literatur - recherche
Randomisierte kontrollierte Studien, die in die Metaanalyse aufgenommen wurden
Randomisierte kontrollierte Studien, die in die Metaanalyse aufgenommen wurden
eTabelle
Randomisierte kontrollierte Studien, die in die Metaanalyse aufgenommen wurden

Studiencharakteristika

Die RCTs schlossen insgesamt 46 436 Studienteilnehmerinnen (23 211 gegen HPV-Geimpften, 23 225 Kontrollen) ein. Acht RCTs (19, 2127) berichteten Daten aus der Kurzzeitnachbeobachtungsperiode, während 2 RCTs (20, 28) Daten zur Langzeitnachbeobachtungsperiode lieferten. Die RCTs waren in insgesamt 30 verschiedenen Ländern auf 4 Kontinenten durchgeführt worden. Das mittlere Alter der Teilnehmerinnen betrug bei Studienbeginn in der Mehrzahl der RCTs 20 Jahre. Die mittlere Nachbeobachtungsdauer betrug in der Kurzzeitnachbeobachtungsperiode 3 Jahre und in der Langzeitnachbeobachtungsperiode 6 Jahre. In 6 Studien wurde der bivalente Impfstoff verwendet, in den übrigen 4 der quadrivalente Impfstoff. Lediglich eine Studie (23) wurde nicht durch eine Impfstoffherstellerfirma initiiert oder unterstützt.

Für die Kurzzeitnachbeobachtungsperiode lieferten:

  • 2 Studien Daten zu inzidenten HPV-Infektionen (19, 24)
  • 5 Studien Daten zu persistierenden HPV-Infektionen (19, 2325, 27)
  • 4 Studien Daten zum Endpunkt CIN 2 + Läsionen (21, 22, 24, 26) sowie
  • 3 Studien Daten zum Endpunkt CIN 3 + (21, 22, 26).

Aus der Langzeitnachbeobachtungsperiode lagen Daten aus einer Studie zu inzidenten Infektionen und CIN 2 + Läsionen (20) sowie aus 2 Studien zu persistierenden Infektionen vor (20, 28). Keine Studie berichtet CIN 3 + Läsionen für diesen Zeitraum.

Verzerrungspotenzial

eTabelle zeigt neben den Rahmendaten der RCTs das ermittelte Verzerrungspotenzial der einzelnen Studien. Während dies in allen Studien, die Daten aus der Kurzzeitnachbeobachtungsperiode berichteten, als gering eingeschätzt wurde, lag in einer von zwei Studien zur Langzeitnachbeobachtung ein hohes Verzerrungspotenzial vor (Details bei den Autoren erhältlich).

Studienergebnisse

RCTs – Kurzzeitnachbeobachtung – Grafik 2 zeigt die relativen Risiken sowie gepoolten Schätzer mit 95-%-Konfidenzintervallen (95-%-KI:) aus der Metaanalyse der RCTs für die Kurzzeitnachbeobachtungsperiode. Bei einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 25,5 Monaten wurden inzidente Infektionen mit HPV 16 und HPV 18 mit einer Effektivität von 83 % (95-%-KI: 70–90 %) verhindert. Für persistierende Infektionen (≥ 6 Monate) wurde bei einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 27 Monaten eine gepoolte Effektivität von 90 % (95-%-KI: 79–95 %) geschätzt, wobei allerdings moderate, statistisch signifikante Heterogenität vorlag. Zervixläsionen der Grade CIN 2 + wurden nach im Median 36 Monaten Beobachtungszeit mit einer Effektivität von 84 % (95-%-KI: 50 %–95 %) verhindert, wobei ebenfalls statistisch signifikante, moderate Heterogenität vorlag. Eine Subgruppenanalyse ergab, dass diese Heterogenität ihre Ursache offenbar in der Endpunktdefinition hatte: In der PATRICIA-Studie (26) und in der Studie von Konno et al. (24) wurden CIN 2 + Läsionen unabhängig vom in der Läsion gefundenen HPV-Typ als Endpunkt analysiert. Hingegen berichteten die Studien FUTURE I (21) und FUTURE II (22) für die in der vorliegenden Übersichtsarbeit relevanten Teilnehmerinnen ohne vorherige Infektion (per-protocol susceptible population) CIN 2 + Läsionen als HPV-16- oder 18-positive Läsionen. Beide Studien gaben für diese Teilnehmergruppe keine Läsionen unabhängig vom HPV-Typ an. In der Subgruppenanalyse zeigte sich folgerichtig für die beiden erstgenannten Studien (24, 26) eine gepoolte Impfeffektivität von 70 % (95-%-KI: 56 %–79 %) gegen CIN 2 + unabhängig vom HPV-Typ, während die Effektivität spezifisch gegen HPV-16- oder HPV-18-positive CIN 2 + Läsionen aus den FUTURE-Studien (21, 22) 98 % (95-%-KI: 86–100 %) betrug. Läsionen der Grade CIN 3 + wurden bei einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 36 Monaten mit einer Effektivität von 94 % (95-%-KI: 83–98 %) verhindert.

Forest-plots für den Nachbeobachtungszeitraum < 5 Jahre
Forest-plots für den Nachbeobachtungszeitraum < 5 Jahre
Grafik 2
Forest-plots für den Nachbeobachtungszeitraum < 5 Jahre

RCTs – Langzeitnachbeobachtung – Grafik 3 zeigt die Daten der Metaanalyse der RCTs für die Langzeitnachbeobachtungsperiode. Die Effektivität zur Verhinderung von inzidenten Infektionen betrug 94 % (95-%-KI: 80–98 %), wobei diese Daten mit einer Nachbeobachtungsdauer von 7 Jahren nur aus einer einzigen Studie (20) stammten. Persistierende Infektionen wurden über einen Zeitraum von 6 Jahren (Median) mit einer gepoolten Effektivität von 95 % (95-%-KI: 84–99 %) verhindert (20, 28). Für CIN 2 + Läsionen stammten die Daten wiederum nur aus einer Studie (20) und zeigten nach sieben Jahren Nachbeobachtungsdauer eine Impfeffektivität von 86 % (95-%-KI: −166–99 %) für HPV-16- oder 18-positive Läsionen, was einem nicht-signifikanten Effekt bei sehr weitem Konfidenzintervall entspricht. Dieselbe Studie berichtete eine Impfeffektivität von 40,6 % (95-%-KI: −106–84,7 %) für CIN 2 + unabhängig vom HPV-Typ. Für CIN3 + Läsionen lagen keine Daten vor.

Forest-plots für den Nachbeobachtungszeitraum &#8805; 5 Jahre
Forest-plots für den Nachbeobachtungszeitraum &#8805; 5 Jahre
Grafik 3
Forest-plots für den Nachbeobachtungszeitraum ≥ 5 Jahre

Beobachtungsstudien – Die 5 identifizierten Beobachtungsstudien berichteten Ergebnisse aus der Kurzzeitnachbeobachtungsperiode. 2 Studien hatten ein Kohortendesign (30, 33), die drei übrigen waren geografische Assoziationsstudien (29, 31, 32). Die letztgenannten Studien lieferten indirekte Evidenz für eine populationsbezogene Wirksamkeit der HPV-Impfung, indem sie für definierte geografische Regionen [England/Großbritannien (31), Victoria/Australien (29) und Connecticut/USA (32)] die Datenlage nach Einführung der Impfung mit derjenigen im Zeitraum davor verglichen und dabei einen Rückgang der Inzidenz von HPV-Infektionen (31) beziehungsweise von CIN 2 + Läsionen (29, 32) beobachteten (sogenannte Vorher-Nachher-Studien auf Bevölkerungsebene). In den Kohortenstudien wurden Beziehungen zwischen dem HPV-Impfstatus und dem Auftreten von CIN 2 + Läsionen (33) beziehungsweise HPV-Infektionen (30) beschrieben. Aus keiner der Beobachtungsstudien konnten Schätzer (relative Risiken) der Impfeffektivität entnommen werden, so dass diese Studien in der Analyse und Evidenzbewertung abschließend nicht berücksichtigt werden konnten, sondern nur als unterstützende Evidenz für die Wirksamkeit der Impfung in Bezug auf einzelne Endpunkte angesehen werden können (Details bei den Autoren erhältlich).

Nach Abschluss der Literatursuche wurde eine weitere Beobachtungsstudie publiziert, welche die Daten des australischen Impfprogramms für den Bundesstaat Victoria analysierte (34). Da die Studie nicht alle Einschlusskriterien erfüllte (keine Daten zum Infektionsstatus der Teilnehmerinnen), wurde sie nicht berücksichtigt.

Bewertung der Evidenzqualität nach der GRADE-Methodik

Für die Endpunkte inzidente Infektionen, persistierende Infektionen und CIN 3 + Läsionen wurde die Qualität der Evidenz als „hoch“ eingestuft, da weder beim Verzerrungspotenzial, noch hinsichtlich der übrigen GRADE-Domänen (Inkonsistenz, Indirektheit, Impräzision, Publikations-Bias) Limitationen vorlagen. Für den Endpunkt CIN 2 + Läsionen wurde die Evidenzqualität auf „mäßig“ herabgestuft, da das weite Konfidenzintervall um den Punktschätzer Impräzision anzeigte. (Details bei den Autoren erhältlich).

Da die Studie von De Carvalho et al. (20) mit sehr hohem Verzerrungspotenzial behaftet war, erfolgte bei allen Endpunkten eine Herabstufung der Evidenzqualität. Weitere Limitationen betrafen die Definition des Endpunkts persistierende Infektionen (Indirektheit) sowie das weite Konfidenzintervall für den Endpunkt CIN 2 +. Zusammengefasst ergab sich damit für die Langzeitnachbeobachtung eine niedrige bis sehr niedrige Evidenzqualität (Details bei den Autoren erhältlich).

Schlussfolgerung

Diese systematische Übersichtsarbeit zeigt, dass in der Langzeitnachbeobachtung keine Hinweise auf ein Nachlassen des Impfschutzes nach Impfung gegen HPV der Typen 16 und 18 bestehen. Während persistierende Infektionen (≥ 6 Monate) bei einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 27 Monaten mit einer gepoolten Effektivität von 90 % verhindert wurden, wurde über einen Zeitraum von 6 Jahren (Median) eine gepoolten Effektivität von 95 % berechnet. Für den klinischen Endpunkt HPV-16- oder 18-positive CIN 2 + Läsionen wurde nach im Median 36 Monaten eine Effektivität von 84 % und nach sieben Jahren Nachbeobachtungsdauer eine Impfeffektivität von 86 % berechnet. Die Daten aus der Langzeitbeobachtung stammen nur aus einer Studie (20) mit einer erheblich geringeren Anzahl an Teilnehmerinnen, was den nicht-signifikanten Effekt bei sehr weitem Konfidenzintervall erklären kann. Da insgesamt nur wenige RCTs über einen Zeitraum von fünf Jahre hinaus fortgeführt wurden und diese mit einer erheblich geringeren Teilnehmerzahl als die Studien mit kürzerer Nachbeobachtungszeit durchgeführt wurden, ist die Qualität der Evidenz für den Langzeitschutz niedriger als für den Kurzzeitschutz. Allerdings wird die Annahme eines stabilen Langzeitschutzes durch Daten unterstützt, die die Induktion eines robusten immunologischen Gedächtnisses nach HPV-Auffrischimpfung zeigen (35).

Der Fokus der Arbeit der Autoren lag auf der Gruppe von Studienteilnehmerinnen, bei denen bei Einschluss in die Studie eine inzidente HPV-Infektion gegen im Impfstoff enthaltene HPV-Typen ausgeschlossen wurde. Die höchste Effektivität der Impfung wird erzielt, wenn Mädchen und junge Frauen vor einer ersten möglichen HPV-Infektion geimpft werden. So lag zum Beispiel in der FUTURE-II-Studie die Effektivität der Impfung gegenüber HPV-16- und -18-assoziierten mittelgradigen Dysplasien am Gebärmutterhals (CIN 2 +) in der Gruppe der HPV-negativen Frauen bei fast 100 %, während diese bei Teilnehmerinnen derselben Studie, bei denen der HPV-Status kein Einschlusskriterium war, auf etwa 50 % sank (22). Der hauptsächliche Übertragungsweg für HPV-Infektionen am Gebärmutterhals sind Sexualkontakte, und die Wahrscheinlichkeit einer HPV-Infektion steigt mit dem ersten Geschlechtsverkehr deutlich an (36). Deshalb sollte die HPV-Impfung vor dem ersten Geschlechtsverkehr abgeschlossen sein.

Die von uns identifizierten Beobachtungsstudien lieferten keine über die Daten aus den RCTs hinausgehenden Informationen. Dies lag zum einen daran, dass alle bisher existierenden Beobachtungsstudien nur Daten für die Kurzzeitnachbeobachtungsperiode erbrachten, für die schon vergleichsweise gute Evidenz aus RCTs existiert. Zum anderen waren die Designs der Beobachtungsstudien nicht dazu geeignet, Daten zur Impfeffektivität zu generieren beziehungsweise die Studien enthielten keine Daten für die hier im Fokus stehende Gruppe der nicht-HPV-infizierten Mädchen und jungen Frauen. Nichtsdestotrotz stellen diese Studien eine zusätzliche Evidenzquelle dar, die einen Effekt der HPV-Impfung nach breiter Anwendung in der Zielgruppe auf verschiedene Endpunkte belegt.

Die vorliegende systematische Übersichtsarbeit fokussiert auf Studien zur Wirksamkeit der Impfung in der Kurz- und Langzeitnachbeobachtung, während Daten zur unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) gemäß Studienprotokoll nicht Bestandteil der Auswertung waren. Zwei aktuelle systematische Übersichtsarbeiten analysierten die Datenlage zu UAWs nach Impfung gegen HPV und kamen übereinstimmend zu dem Schluss, dass die eingeschlossenen Studien keine signifikanten Unterschiede zwischen geimpften und ungeimpften Probanden hinsichtlich relevanter Endpunkte zeigten und die Impfung ein akzeptables Sicherheitsprofil aufweist (12, 13). Darüber hinaus demonstriert eine kürzlich publizierte systematische Übersichtsarbeit die Wirksamkeit und Sicherheit der HPV-Impfung bei Koadministration mit anderen Impfstoffen (37).

Limitationen der Arbeit der Autoren betreffen die Fokussierung auf die Gruppe der nicht-HPV-infizierten Mädchen und Frauen. Die Ergebnisse werden auf die eigentliche Zielgruppe der Impfung, nämlich Mädchen und junge Frauen vor dem ersten Geschlechtsverkehr, übertragen. Es muss außerdem davon ausgegangen werden, dass die Datenlage für andere Zielgruppen, zum Beispiel ältere Frauen oder junge Männer anders ist, sowohl was Effektivitätsdaten betrifft, als auch hinsichtlich der Qualität der Evidenz.

Die Stärke der vorliegenden Arbeit liegt vor allem darin, dass hier erstmals eine umfassende systematische Übersichtsarbeit vorgelegt wird, in der mittels metaanalytischer Methodik eine Aussage zur Langzeitwirkung des Impfschutzes nach HPV-Impfung für die wichtigste Zielgruppe der Impfung getroffen wird. Zusätzlich wird mit Hilfe der standardisierten und international weit verbreiteten GRADE-Methodik eine Aussage zur Qualität der Evidenz, differenziert nach der Nachbeobachtungsdauer, getroffen, welche eine kritische Bewertung der vorliegenden Daten unterstützt.

Interessenkonflikt
Prof. Zepp erhielt Erstattung von Kongressgebühren sowie Reise- und Übernachtungskosten von GSK. Für die Durchführung von klinischen Auftragsstudien erhielt er Honorare von GSK und Sanofi.

Dr. Harder, PD Wichmann, Dr. Deleré, Dr. van der Sande und Prof. Klug erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Dr. Terhardt erhielt Honorare für produktunabhängige Fortbildungsvorträge, die von impfstoffherstellenden Firmen (astra Zeneca, Sanofi) refinanziert wurden.

Manuskriptdaten
eingereicht: 15. 5. 2014, revidierte Fassung angenommen: 30. 6. 2014

Anschrift für die Verfasser
Dr. med. Thomas Harder
Robert Koch-Institut
Impfprävention
Seestraße 10, 13353 Berlin
HarderT@rki.de

Zitierweise
Deleré Y, Wichmann O, Klug SJ, van der Sande M, Terhardt M, Zepp F,
Harder T: The efficacy and duration of vaccine protection against human papillomavirus—a systematic review and meta-analysis.
Dtsch Arztebl Int 2014; 111: 584–91. DOI: 10.3238/arztebl.2014.0584

@eKästen und eTabelle:
www.aerzteblatt.de/14m0584 oder über QR-Code

The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de

1.
Krebs in Deutschland 2009/2010: Robert Koch-Institut, Gesellschaft der Epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e.V. 2013.
2.
Schiffman M, Castle PE, Jeronimo J, Rodriguez AC, Wacholder S: Human papillomavirus and cervical cancer. Lancet 2007; 370: 890–907. CrossRef MEDLINE
3.
Delere Y, Remschmidt C, Leuschner J, Schuster M, Fesenfeld M, Schneider A, et al.: Human Papillomavirus prevalence and probable first effects of vaccination in 20 to 25 year-old women in Germany: a population-based cross-sectional study via home-based self-sampling. BMC infectious diseases 2014; 14: 87. CrossRef MEDLINE PubMed Central
4.
McCredie MR, Sharples KJ, Paul C, Baranyai J, Medley G, Jones RW, et al.: Natural history of cervical neoplasia and risk of invasive cancer in women with cervical intraepithelial neoplasia 3: a retrospective cohort study. The lancet oncology 2008; 9: 425–34. CrossRef MEDLINE
5.
Gerhardus A: Wie wirksam ist die HPV-Impfung? Dtsch Arztebl 2009; 106: A 330–4. VOLLTEXT
6.
Schiller JT, Castellsague X, Garland SM: A review of clinical trials of human papillomavirus prophylactic vaccines. Vaccine 2012; 30: F123–38. CrossRef MEDLINE
7.
Bosch FX, Broker TR, Forman D, Moscicki AB, Gillison ML, Doorbar J, et al.: Comprehensive control of human papillomavirus infections and related diseases. Vaccine 2013; 31: H1–31. CrossRef MEDLINE
8.
Nohynek H, Wichmann O, D Ancona F, Gatekeepers VN: National Advisory Groups and their role in immunization policy-making processes in European countries. Clinical microbiology and infection: the official publication of the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases 2013; 19: 1096–105. CrossRef MEDLINE
9.
Rambout L, Hopkins L, Hutton B, Fergusson D: Prophylactic vaccination against human papillomavirus infection and disease in women: a systematic review of randomized controlled trials. CMAJ: Canadian Medical Association journal = journal de l’Association medicale canadienne 2007; 177: 469–79. CrossRef MEDLINE PubMed Central
10.
La Torre G, de Waure C, Chiaradia G, Mannocci A, Ricciardi W: HPV vaccine efficacy in preventing persistent cervical HPV infection: a systematic review and meta-analysis. Vaccine 2007; 25: 8352–8. CrossRef MEDLINE
11.
Medeiros LR, Rosa DD, da Rosa MI, Bozzetti MC, Zanini RR: Efficacy of human papillomavirus vaccines: a systematic quantitative review. International journal of gynecological cancer: official journal of the International Gynecological Cancer Society 2009; 19: 1166–76. CrossRef MEDLINE
12.
Lu B, Kumar A, Castellsague X, Giuliano AR: Efficacy and safety of prophylactic vaccines against cervical HPV infection and diseases among women: a systematic review & meta-analysis. BMC infectious diseases 2011; 11: 13. CrossRef MEDLINE PubMed Central
13.
Rey-Ares L, Ciapponi A, Pichon-Riviere A: Efficacy and safety of human papilloma virus vaccine in cervical cancer prevention: systematic review and meta-analysis. Archivos argentinos de pediatria 2012; 110: 483–9. CrossRef MEDLINE
14.
Malagon T, Drolet M, Boily MC, Franco EL, Jit M, Brisson J, et al.: Cross-protective efficacy of two human papillomavirus vaccines: a systematic review and meta-analysis. The Lancet infectious diseases 2012; 12: 781–9. CrossRef MEDLINE
15.
Robert Koch-Institut: Mitteilung der Ständigen Impfkommission (STIKO) am Robert Koch-Institut: Impfung gegen humane Papillomvieren (HPV) für Mädchen von 12 bis 17 Jahren – Empfehlung und Begründung 2007.
16.
Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, Group P: Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses: the PRISMA statement. BMJ 2009; 339: b2535. CrossRef MEDLINE PubMed Central
17.
Higgins JP, Altman DG, Gotzsche PC, Juni P, Moher D, Oxman AD, et al.: The Cochrane Collaboration’s tool for assessing risk of bias in randomised trials. BMJ 2011; 343: d5928. CrossRef MEDLINE PubMed Central
18.
Guyatt G, Oxman AD, Akl EA, Kunz R, Vist G, Brozek J, et al.: GRADE guidelines: 1. Introduction-GRADE evidence profiles and summary of findings tables. Journal of clinical epidemiology 2011; 64: 383–94. CrossRef MEDLINE
19.
Harper DM, Franco EL, Wheeler C, Ferris DG, Jenkins D, Schuind A, et al.: Efficacy of a bivalent L1 virus-like particle vaccine in prevention of infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: a randomised controlled trial. Lancet 2004; 364: 1757–65. CrossRef MEDLINE
20.
De Carvalho N, Teixeira J, Roteli-Martins CM, et al.: Sustained efficacy and immunogenicity of the HPV-16/18 AS04-adjuvanted vaccine up to 7.3 years in young adult women. Vaccine 2010; 28: 6247–55. CrossRef MEDLINE
21.
Garland SM, Hernandez-Avila M, Wheeler CM, et al.: Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent anogenital diseases. The New England journal of medicine 2007; 356: 1928–43. CrossRef MEDLINE
22.
Future II Study Group: Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent high-grade cervical lesions. The New England journal of medicine 2007; 356: 1915–27. CrossRef MEDLINE
23.
Herrero R, Wacholder S, Rodriguez AC, et al.: Prevention of persistent human papillomavirus infection by an HPV16/18 vaccine: a community-based randomized clinical trial in Guanacaste, Costa Rica. Cancer discovery 2011; 1: 408–19. CrossRef MEDLINE PubMed Central
24.
Konno R, Tamura S, Dobbelaere K, Yoshikawa H: Efficacy of human papillomavirus type 16/18 AS04-adjuvanted vaccine in Japanese women aged 20 to 25 years: final analysis of a phase 2 double-blind, randomized controlled trial. International journal of gynecological cancer : official journal of the International Gynecological Cancer Society 2010; 20: 847–55. CrossRef MEDLINE
25.
Paavonen J, Jenkins D, Bosch FX, et al.: Efficacy of a prophylactic adjuvanted bivalent L1 virus-like-particle vaccine against infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: an interim analysis of a phase III double-blind, randomised controlled trial. Lancet 2007; 369: 2161–70. CrossRef MEDLINE
26.
Paavonen J, Naud P, Salmeron J, et al.: Efficacy of human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine against cervical infection and precancer caused by oncogenic HPV types (PATRICIA): final analysis of a double-blind, randomised study in young women. Lancet 2009; 374: 301–14. CrossRef MEDLINE
27.
Villa LL, Costa RL, Petta CA, et al.: Prophylactic quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like particle vaccine in young women: a randomised double-blind placebo-controlled multicentre phase II efficacy trial. The lancet oncology 2005; 6: 271–8. CrossRef MEDLINE
28.
Villa LL, Costa RL, Petta CA, et al.: High sustained efficacy of a prophylactic quadrivalent human papillomavirus types 6/11/16/18 L1 virus-like particle vaccine through 5 years of follow-up. British journal of cancer. 2006; 95: 1459–66. CrossRef MEDLINE PubMed Central
29.
Brotherton JM, Fridman M, May CL: Early effect of the HPV vaccination programme on cervical abnormalities in Victoria, Australia: an ecological study. Lancet 2011; 377: 2085–92. CrossRef MEDLINE
30.
Kahn JA, Brown DR, Ding L, et al.: Vaccine-type human papillomavirus and evidence of herd protection after vaccine introduction. Pediatrics 2012; 130: e249–56. CrossRef MEDLINE PubMed Central
31.
Mesher D, Soldan K, Howell-Jones R, et al.: Reduction in HPV 16/18 prevalence in sexually active young women following the introduction of HPV immunisation in England. Vaccine 2013; 32: 26–32. CrossRef MEDLINE PubMed Central
32.
Niccolai LM, Russ C, Julian PJ, et al.: Individual and geographic disparities in human papillomavirus types 16/18 in high-grade cervical lesions: Associations with race, ethnicity, and poverty. Cancer 2013; 119: 3052–8. CrossRef MEDLINE
33.
Powell SE, Hariri S, Steinau M, et al.: Impact of human papillomavirus (HPV) vaccination on HPV 16/18-related prevalence in precancerous cervical lesions. Vaccine 2012; 31: 109–13. CrossRef MEDLINE
34.
Crowe E, Pandeya N, Brotherton JM, et al.: Effectiveness of quadrivalent human papillomavirus vaccine for the prevention of cervical abnormalities: case-control study nested within a population based screening programme in Australia. Bmj 2014; 348: g1458. CrossRef MEDLINE PubMed Central
35.
Olsson SE, Villa LL, Costa RL, et al.: Induction of immune memory following administration of a prophylactic quadrivalent human papillomavirus (HPV) types 6/11/16/18 L1 virus-like particle (VLP) vaccine. Vaccine 2007; 25: 4931–9. CrossRef MEDLINE
36.
Kjaer SK, Chackerian B, van den Brule AJ, et al.: High-risk human papillomavirus is sexually transmitted: evidence from a follow-up study of virgins starting sexual activity (intercourse). Cancer epidemiology, biomarkers & prevention: a publication of the American Association for Cancer Research, cosponsored by the American Society of Preventive Oncology 2001; 10: 101–6. MEDLINE
37.
Noronha AS, Markowitz LE, Dunne EF: Systematic review of human papillomavirus vaccine coadministration. Vaccine 2014; 32: 2670–4. CrossRef MEDLINE
38.
Duclos P, Durrheim DN, Reingold AL, Bhutta ZA, Vannice K, Rees H: Developing evidence-based immunization recommendations and GRADE. Vaccine 2012; 31: 12–9. CrossRef MEDLINE
39.
Ahmed F, Temte JL, Campos-Outcalt D, Schunemann HJ, Group AEBRW: Methods for developing evidence-based recommendations by the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) of the U.S. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Vaccine 2011; 29: 9171–6. CrossRef MEDLINE
40.
Ständige Impfkommission am Robert Koch-institut (STIKO): Standardvorgehensweise (SOP). www.stiko.de/DE/Content/Kommission/STIKO/Aufgaben_Methoden/methoden_node.html. Last accessed on 23 October 2013.
Fachgebiet Impfprävention, Robert Koch-Institut, Berlin: Dr. med. Deleré, PD Dr. med. Wichmann, Dr. med. Harder
Tumorepidemiologie, Universitäts KrebsCentrum, Technische Universität Dresden: Prof. Dr. rer. nat. Klug
Epidemiology and Surveillance Unit, RIVM – Centre Infectious Disease Control, Bilthoven and Julius Centre Utrecht University, The Netherlands: Dr. van der Sande (MD, PhD)
Kinder- und jugendmedizinische Praxis, Ratingen: Dr. med. Terhardt
Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz:
Prof. Dr. med. Zepp
Flussdiagramm zur Vorgehensweise bei der Literatur - recherche
Flussdiagramm zur Vorgehensweise bei der Literatur - recherche
Grafik 1
Flussdiagramm zur Vorgehensweise bei der Literatur - recherche
Forest-plots für den Nachbeobachtungszeitraum < 5 Jahre
Forest-plots für den Nachbeobachtungszeitraum < 5 Jahre
Grafik 2
Forest-plots für den Nachbeobachtungszeitraum < 5 Jahre
Forest-plots für den Nachbeobachtungszeitraum &#8805; 5 Jahre
Forest-plots für den Nachbeobachtungszeitraum &#8805; 5 Jahre
Grafik 3
Forest-plots für den Nachbeobachtungszeitraum ≥ 5 Jahre
Einschlusskriterien des systematischen Reviews
Einschlusskriterien des systematischen Reviews
Tabelle
Einschlusskriterien des systematischen Reviews
Suchstrategie
Suchstrategie
eKasten 1
Suchstrategie
Details zur Datenextraktion
Details zur Datenextraktion
eKasten 2
Details zur Datenextraktion
Details zu Methodik der Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE) Working Group
Details zu Methodik der Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE) Working Group
eKasten 3
Details zu Methodik der Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE) Working Group
Details zur Datensynthese
Details zur Datensynthese
eKasten 4
Details zur Datensynthese
Randomisierte kontrollierte Studien, die in die Metaanalyse aufgenommen wurden
Randomisierte kontrollierte Studien, die in die Metaanalyse aufgenommen wurden
eTabelle
Randomisierte kontrollierte Studien, die in die Metaanalyse aufgenommen wurden
1.Krebs in Deutschland 2009/2010: Robert Koch-Institut, Gesellschaft der Epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e.V. 2013.
2.Schiffman M, Castle PE, Jeronimo J, Rodriguez AC, Wacholder S: Human papillomavirus and cervical cancer. Lancet 2007; 370: 890–907. CrossRef MEDLINE
3.Delere Y, Remschmidt C, Leuschner J, Schuster M, Fesenfeld M, Schneider A, et al.: Human Papillomavirus prevalence and probable first effects of vaccination in 20 to 25 year-old women in Germany: a population-based cross-sectional study via home-based self-sampling. BMC infectious diseases 2014; 14: 87. CrossRef MEDLINE PubMed Central
4.McCredie MR, Sharples KJ, Paul C, Baranyai J, Medley G, Jones RW, et al.: Natural history of cervical neoplasia and risk of invasive cancer in women with cervical intraepithelial neoplasia 3: a retrospective cohort study. The lancet oncology 2008; 9: 425–34. CrossRef MEDLINE
5.Gerhardus A: Wie wirksam ist die HPV-Impfung? Dtsch Arztebl 2009; 106: A 330–4. VOLLTEXT
6.Schiller JT, Castellsague X, Garland SM: A review of clinical trials of human papillomavirus prophylactic vaccines. Vaccine 2012; 30: F123–38. CrossRef MEDLINE
7.Bosch FX, Broker TR, Forman D, Moscicki AB, Gillison ML, Doorbar J, et al.: Comprehensive control of human papillomavirus infections and related diseases. Vaccine 2013; 31: H1–31. CrossRef MEDLINE
8.Nohynek H, Wichmann O, D Ancona F, Gatekeepers VN: National Advisory Groups and their role in immunization policy-making processes in European countries. Clinical microbiology and infection: the official publication of the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases 2013; 19: 1096–105. CrossRef MEDLINE
9.Rambout L, Hopkins L, Hutton B, Fergusson D: Prophylactic vaccination against human papillomavirus infection and disease in women: a systematic review of randomized controlled trials. CMAJ: Canadian Medical Association journal = journal de l’Association medicale canadienne 2007; 177: 469–79. CrossRef MEDLINE PubMed Central
10.La Torre G, de Waure C, Chiaradia G, Mannocci A, Ricciardi W: HPV vaccine efficacy in preventing persistent cervical HPV infection: a systematic review and meta-analysis. Vaccine 2007; 25: 8352–8. CrossRef MEDLINE
11.Medeiros LR, Rosa DD, da Rosa MI, Bozzetti MC, Zanini RR: Efficacy of human papillomavirus vaccines: a systematic quantitative review. International journal of gynecological cancer: official journal of the International Gynecological Cancer Society 2009; 19: 1166–76. CrossRef MEDLINE
12.Lu B, Kumar A, Castellsague X, Giuliano AR: Efficacy and safety of prophylactic vaccines against cervical HPV infection and diseases among women: a systematic review & meta-analysis. BMC infectious diseases 2011; 11: 13. CrossRef MEDLINE PubMed Central
13.Rey-Ares L, Ciapponi A, Pichon-Riviere A: Efficacy and safety of human papilloma virus vaccine in cervical cancer prevention: systematic review and meta-analysis. Archivos argentinos de pediatria 2012; 110: 483–9. CrossRef MEDLINE
14.Malagon T, Drolet M, Boily MC, Franco EL, Jit M, Brisson J, et al.: Cross-protective efficacy of two human papillomavirus vaccines: a systematic review and meta-analysis. The Lancet infectious diseases 2012; 12: 781–9. CrossRef MEDLINE
15.Robert Koch-Institut: Mitteilung der Ständigen Impfkommission (STIKO) am Robert Koch-Institut: Impfung gegen humane Papillomvieren (HPV) für Mädchen von 12 bis 17 Jahren – Empfehlung und Begründung 2007.
16.Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, Group P: Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses: the PRISMA statement. BMJ 2009; 339: b2535. CrossRef MEDLINE PubMed Central
17.Higgins JP, Altman DG, Gotzsche PC, Juni P, Moher D, Oxman AD, et al.: The Cochrane Collaboration’s tool for assessing risk of bias in randomised trials. BMJ 2011; 343: d5928. CrossRef MEDLINE PubMed Central
18.Guyatt G, Oxman AD, Akl EA, Kunz R, Vist G, Brozek J, et al.: GRADE guidelines: 1. Introduction-GRADE evidence profiles and summary of findings tables. Journal of clinical epidemiology 2011; 64: 383–94. CrossRef MEDLINE
19.Harper DM, Franco EL, Wheeler C, Ferris DG, Jenkins D, Schuind A, et al.: Efficacy of a bivalent L1 virus-like particle vaccine in prevention of infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: a randomised controlled trial. Lancet 2004; 364: 1757–65. CrossRef MEDLINE
20.De Carvalho N, Teixeira J, Roteli-Martins CM, et al.: Sustained efficacy and immunogenicity of the HPV-16/18 AS04-adjuvanted vaccine up to 7.3 years in young adult women. Vaccine 2010; 28: 6247–55. CrossRef MEDLINE
21.Garland SM, Hernandez-Avila M, Wheeler CM, et al.: Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent anogenital diseases. The New England journal of medicine 2007; 356: 1928–43. CrossRef MEDLINE
22.Future II Study Group: Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent high-grade cervical lesions. The New England journal of medicine 2007; 356: 1915–27. CrossRef MEDLINE
23.Herrero R, Wacholder S, Rodriguez AC, et al.: Prevention of persistent human papillomavirus infection by an HPV16/18 vaccine: a community-based randomized clinical trial in Guanacaste, Costa Rica. Cancer discovery 2011; 1: 408–19. CrossRef MEDLINE PubMed Central
24.Konno R, Tamura S, Dobbelaere K, Yoshikawa H: Efficacy of human papillomavirus type 16/18 AS04-adjuvanted vaccine in Japanese women aged 20 to 25 years: final analysis of a phase 2 double-blind, randomized controlled trial. International journal of gynecological cancer : official journal of the International Gynecological Cancer Society 2010; 20: 847–55. CrossRef MEDLINE
25.Paavonen J, Jenkins D, Bosch FX, et al.: Efficacy of a prophylactic adjuvanted bivalent L1 virus-like-particle vaccine against infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: an interim analysis of a phase III double-blind, randomised controlled trial. Lancet 2007; 369: 2161–70. CrossRef MEDLINE
26.Paavonen J, Naud P, Salmeron J, et al.: Efficacy of human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine against cervical infection and precancer caused by oncogenic HPV types (PATRICIA): final analysis of a double-blind, randomised study in young women. Lancet 2009; 374: 301–14. CrossRef MEDLINE
27.Villa LL, Costa RL, Petta CA, et al.: Prophylactic quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like particle vaccine in young women: a randomised double-blind placebo-controlled multicentre phase II efficacy trial. The lancet oncology 2005; 6: 271–8. CrossRef MEDLINE
28.Villa LL, Costa RL, Petta CA, et al.: High sustained efficacy of a prophylactic quadrivalent human papillomavirus types 6/11/16/18 L1 virus-like particle vaccine through 5 years of follow-up. British journal of cancer. 2006; 95: 1459–66. CrossRef MEDLINE PubMed Central
29.Brotherton JM, Fridman M, May CL: Early effect of the HPV vaccination programme on cervical abnormalities in Victoria, Australia: an ecological study. Lancet 2011; 377: 2085–92. CrossRef MEDLINE
30.Kahn JA, Brown DR, Ding L, et al.: Vaccine-type human papillomavirus and evidence of herd protection after vaccine introduction. Pediatrics 2012; 130: e249–56. CrossRef MEDLINE PubMed Central
31.Mesher D, Soldan K, Howell-Jones R, et al.: Reduction in HPV 16/18 prevalence in sexually active young women following the introduction of HPV immunisation in England. Vaccine 2013; 32: 26–32. CrossRef MEDLINE PubMed Central
32.Niccolai LM, Russ C, Julian PJ, et al.: Individual and geographic disparities in human papillomavirus types 16/18 in high-grade cervical lesions: Associations with race, ethnicity, and poverty. Cancer 2013; 119: 3052–8. CrossRef MEDLINE
33.Powell SE, Hariri S, Steinau M, et al.: Impact of human papillomavirus (HPV) vaccination on HPV 16/18-related prevalence in precancerous cervical lesions. Vaccine 2012; 31: 109–13. CrossRef MEDLINE
34.Crowe E, Pandeya N, Brotherton JM, et al.: Effectiveness of quadrivalent human papillomavirus vaccine for the prevention of cervical abnormalities: case-control study nested within a population based screening programme in Australia. Bmj 2014; 348: g1458. CrossRef MEDLINE PubMed Central
35.Olsson SE, Villa LL, Costa RL, et al.: Induction of immune memory following administration of a prophylactic quadrivalent human papillomavirus (HPV) types 6/11/16/18 L1 virus-like particle (VLP) vaccine. Vaccine 2007; 25: 4931–9. CrossRef MEDLINE
36.Kjaer SK, Chackerian B, van den Brule AJ, et al.: High-risk human papillomavirus is sexually transmitted: evidence from a follow-up study of virgins starting sexual activity (intercourse). Cancer epidemiology, biomarkers & prevention: a publication of the American Association for Cancer Research, cosponsored by the American Society of Preventive Oncology 2001; 10: 101–6. MEDLINE
37.Noronha AS, Markowitz LE, Dunne EF: Systematic review of human papillomavirus vaccine coadministration. Vaccine 2014; 32: 2670–4. CrossRef MEDLINE
38.Duclos P, Durrheim DN, Reingold AL, Bhutta ZA, Vannice K, Rees H: Developing evidence-based immunization recommendations and GRADE. Vaccine 2012; 31: 12–9. CrossRef MEDLINE
39.Ahmed F, Temte JL, Campos-Outcalt D, Schunemann HJ, Group AEBRW: Methods for developing evidence-based recommendations by the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) of the U.S. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Vaccine 2011; 29: 9171–6. CrossRef MEDLINE
40.Ständige Impfkommission am Robert Koch-institut (STIKO): Standardvorgehensweise (SOP). www.stiko.de/DE/Content/Kommission/STIKO/Aufgaben_Methoden/methoden_node.html. Last accessed on 23 October 2013.
  • Unethische Vorgehensweise
    Dtsch Arztebl Int 2015; 112(12): 209; DOI: 10.3238/arztebl.2015.0209a
    Fridrich, Jürgen
  • Fragwürdiges Poolen von Daten
    Dtsch Arztebl Int 2015; 112(12): 209-10; DOI: 10.3238/arztebl.2015.0209b
    Schenk, Stefanie
  • Schlusswort
    Dtsch Arztebl Int 2015; 112(12): 210; DOI: 10.3238/arztebl.2015.0210
    Harder, Thomas; Deleré, Yvonne

Leserkommentare

E-Mail
Passwort

Registrieren

Um Artikel, Nachrichten oder Blogs kommentieren zu können, müssen Sie registriert sein. Sind sie bereits für den Newsletter oder den Stellenmarkt registriert, können Sie sich hier direkt anmelden.