MEDIZINREPORT

Onkologische Forschung: Auf der Suche nach der Achillesferse der Tumoren

Dtsch Arztebl 2014; 111(37): A-1512 / B-1304 / C-1239

Siegmund-Schultze, Nicola

Maligne Tumoren entwickeln sich dynamisch im Zusammenwirken mit ihrer Umgebung. Dadurch entsteht eine große biologische inter- und intraindividuelle Heterogenität, die sich in zahlreichen molekularen Subtypen widerspiegelt.

Zervixkarzinomzellen: Die kolorierte elektronenmikroskopische Aufnahme zeigt die Endphase der Teilung. Foto: Steve Gschmeissner/SPL/ Agentur Focus
Zervixkarzinomzellen: Die kolorierte elektronenmikroskopische Aufnahme zeigt die Endphase der Teilung. Foto: Steve Gschmeissner/SPL/ Agentur Focus

Viele früher tödliche Krebserkrankungen lassen sich mittlerweile heilen oder in chronische Verläufe überführen. Die Fünfjahresüberlebensraten nach Diagnose haben sich bis 2009 in den letzten 30 Jahren in Industrieländern von unter 50 auf 68 Prozent erhöht. Für 2014 wird ein weiterer Abfall der Krebsmortalität erwartet (1).

Clifford A. Hudis, Leiter des Brustkrebszentrums am Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York, hätte also bei der 50. Tagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) eine Erfolgsgeschichte erzählen können. Aber der Kongresspräsident hat sich anders entschieden. „Wir stehen vor enormen Herausforderungen“, sagte Hudis Ende Mai in Chicago. „Die Ausgaben für Krebspatienten steigen in vielen Ländern ähnlich wie in den USA überproportional im Vergleich zu den übrigen Kosten in den Gesundheitssystemen.“ Bis 2030 werde sich der Anteil der Überlebenden mit Krebs vermutlich um weitere 45 Prozent (relativ) erhöhen und im selben Zeitraum eine Zunahme der Inzidenz um 42 Prozent erwartet. „Die brennenden Fragen sind nicht nur, was ist uns die Versorgung von Krebskranken wert, sondern auch, wie können wir Malignome besser vermeiden?“

Viele Malignome unauffällig

Im Verlauf eines längeren Lebens treten vermutlich bei fast jedem Menschen maligne entartete Zellen auf: als Folge von Fehlern bei der DNA-Replikation, bei den Reparaturmechanismen, einer verminderten Induktion von Apoptose oder nicht effektiven Immunreaktionen. Dennoch betrifft die Diagnose Krebs nur circa jeden Dritten bis zum 90. Lebensjahr (2). Viele Tumoren werden nicht auffällig, sie ruhen, bleiben klein und beginnen möglicherweise erst dann zu wachsen, wenn die Mikroumgebung (microenvironment) dafür günstig ist. Dasselbe gilt für sekundäre Tumoren, also Metastasen, die sich bezüglich ihrer genetischen und anderen biologischen Eigenschaften oft von den Primärtumoren unterscheiden. Bei im Mittel neun von zehn Menschen sind Metastasen Ursache für den krebsbedingten Tod, nicht der Primärtumor. „Klinisch relevante Tumore und Metastasen entwickeln sich nicht im Vakuum, sondern in einer tumorfördernden Umgebung“, sagte Hudis. Auf dieses „Ökosystem Tumor“, die Nachbarschaft von prämalignen oder malignen Zellen mit nicht krankhaft veränderten Stroma- und Immunzellen, konzentrieren sich onkologische Wissenschaft, Klinik und pharmazeutische Forschung.

Es geht um die Frage, in welcher Mikroumgebung die genetische und epigenetische Entstehung eines Tumors, sein Wachstum und die Metastasierung nicht unterdrückt oder sogar gefördert wird, wie sich der Zellmetabolismus beim gesunden und beim krebskranken Menschen in der Umgebung des Tumors unterscheiden, welchen Einfluss intrinsische und extrinsische Faktoren wie Virusinfektionen oder UV-Strahlung haben und ob sich ein für Prävention und Therapie günstiges Mikromilieu erzeugen lässt (35). „Immunzellen und ihre Botenstoffe sind dabei besonders interessant“, sagte Hudis: Sie könnten das Tumorwachstum fördern oder hemmen, hätten also – paradoxerweise – mal eine Pro-, mal eine Antitumorwirkung.

Direkt belegen lässt sich dies nicht, es gibt nur Hinweise. So haben chronisch immunsupprimierte Menschen ein deutlich höheres Tumorrisiko als die Allgemeinbevölkerung. Dies gilt aber auch für Patienten mit chronischen Entzündungszuständen. Eine Auswertung der Daten von 19 486 Patienten mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) ergab, dass das Risiko für Kolorektalkarzinome um den Faktor 2,2 bis 7,0 erhöht war: je länger die CED bestand, desto höher das Risiko (6).

Das Immunsystem spielt also eine wichtige Rolle, es könnte sogar entscheidend sein, um Tumoren in fortgeschrittenen Stadien zu kontrollieren. Bei einigen Entitäten wie dem malignen Melanom lassen sich in fortgeschrittenen Stadien bei Patienten mit mehreren Vorbehandlungen durch neue immunologische Therapien so gute Ergebnisse erzielen, wie man es in der Vergangenheit nicht zu hoffen gewagt hatte.

Tumorfördernde Umgebung

Andererseits bereitet den Onkologen die Überernährung zunehmend Sorge. „Bei Übergewicht und Adipositas entsteht eine tumorfördernde Mikroumgebung“, sagte Hudis. Das Problem werde in seiner sozioökonomischen und epidemiologischen Bedeutung für Krebserkrankungen völlig unterschätzt: „Adipositas verdrängt den Tabakkonsum als wichtigsten vermeidbaren Risikofaktor für Malignome“.

Assoziationen zwischen Adipositas und einem erhöhten Risiko für Tumoren oder für die Verschlechterung der Prognose sind zum Beispiel für Karzinome der Mamma, des Gastrointestinalbereichs, der Nieren und des Endometriums gefunden worden, allerdings unterschiedlich stark ausgeprägt (7). Die quantitative und qualitative Bandbreite der Assoziationen wird interpretiert als Hinweis darauf, dass für den Zusammenhang von Körpergewicht und Malignomen verschiedene Mechanismen bei verschiedenen Organmanifestationen und unterschiedlichen Patientensubgruppen relevant sind. Zur prognostischen Bedeutung bei Brustkrebs wurden bei der ASCO-Tagung die Daten der für diese Fragestellung größten Metaanalyse aus 70 europäischen Studien vorgestellt mit 80 000 Patientinnen, davon waren 20 000 vor der Menopause (8). Bei prä- oder perimenopausalen Frauen mit Estrogenrezeptorpositiven (ER+)-Tumoren war das Risiko für tumorbedingte Mortalität bei Übergewicht statistisch signifikant um 34 Prozent erhöht. Für die tumorbedingte Zehnjahressterblichkeit bedeutet dies eine Erhöhung von 16,6 Prozent (Body Mass Index (BMI) maximal 25 kg/m2) auf 21,5 Prozent (BMI mindestens 30). Adipositas erwies sich als unabhängiger Risikofaktor für erhöhte Brustkrebsmortalität (relatives Risiko für krebsbedingten Tod bei einem BMI ≥ 30 kg/m2 versus ≤ 25 kg/m2 1,34; 95-%-Konfidenzintervall: 1,22–1,47; 2 p < 0,00001).

Unter Chemotherapie allein war das Sterblichkeitsrisiko bei Adipositas um 28 Prozent im Vergleich zu Normalgewichtigen erhöht, bei endokriner Therapie allein um 41 und bei der Kombination um 38 Prozent. In der Postmenopause war das Risiko für ER+-Mammakarzinome ab einem BMI von ≥ 40 kg/m2 erhöht, ebenso das für ER--Erkrankungen. Kleinere Kohortenstudien (18 967 Patientinnen aus Dänemark) hatten ähnliche Ergebnisse (9). Hier war außerdem das Risiko für Fernmetastasierung ab einem BMI ≥ 30 versus ≤ 25 kg/m2 um 46 Prozent erhöht (p < 0,001).

Weltweit nimmt der Anteil der Übergewichtigen an der Bevölkerung seit 1980 stetig zu (10). Danach waren Schätzungen bis 2013 zufolge 36,9 Prozent der Männer und 38,0 Prozent der Frauen übergewichtig (BMI ≥ 25 kg/m2). In Deutschland sind 67,1 Prozent der Männer und 53,0 Prozent der Frauen übergewichtig (11). Insgesamt gebe es für jeden fünften tumorbedingten Tod vermutlich einen Zusammenhang mit erhöhtem Körpergewicht, hieß es beim ASCO.

Bei Brustkrebs könnten diesen Zusammenhang drei wesentliche Mechanismen erklären:

  • Bei Adipositas sind häufig die Plasmaspiegel des Hormons Insulin erhöht. Dieses hat antiapoptotische, wachstums- und angiogenesefördernde Wirkung und stimuliert die Synthese von Insulin-like growth Faktor 1, der mit Tumorwachstum und Mestastasierung assoziiert ist,
  • Adipozyten haben direkte und indirekte Effekte auf andere wachstumsregulierende Faktoren wie den mTOR-Signalweg und die AMP-aktivierte Proteinkinase,
  • bei Adipösen bestehen häufig subakute chronische Entzündungen. In diesem Zusammenhang könnten Gene oder Signalwege aktiviert oder supprimiert werden, die tumorwachstumsfördernd wirken.
Fernmetastasierung eines Karzinoms: Vom Tumor produzierte Angiogenesefaktoren fördern die Bildung kleiner Gefäße und damit die Nähr- und Sauerstoffversorgung des Tumors und seine Verbreitung über den Blutkreislauf. Foto: picture alliance
Fernmetastasierung eines Karzinoms: Vom Tumor produzierte Angiogenesefaktoren fördern die Bildung kleiner Gefäße und damit die Nähr- und Sauerstoffversorgung des Tumors und seine Verbreitung über den Blutkreislauf. Foto: picture alliance

Die vermehrte Produktion proinflammatorischer Zytokine erhöhe zum Beispiel die Transkriptionsrate des CYP19-Gens, erläuterte Prof. PhD Andrew Dannenberg vom Weill Cornell Medical College in New York (12, 13). Das Gen kodiert für das Enzym Aromatase, das für die Syntheserate des wachstumsanregenden Estradiol aus Cholesterolmetaboliten maßgeblich ist.

Adipositas und Aromatase

„Die Verbindung ,Adipositas-Entzündung-Aromataseʻ ist eine plausible Erklärung für das erhöhte Risiko adipöser Frauen nach der Menopause, an ER+-Mammakarzinomen zu erkranken“, so Dannenberg.

„Das Problem ‚Adipositas und Krebsʻ wird auch von deutschen Onkologen als „äußerst praxisrelevant“ eingeschätzt. Lifestylekomponenten müssten stärker in die Betreuung von Krebspatienten einbezogen werden als Teil einer individualisierten Medizin, sagte Prof. Dr. med. Jürgen Wolf, Ärztlicher Leiter des Centrums für Integrierte Onkologie der Universitätsklinik Köln, bei einer Pressekonferenz. Lebensstiländerungen wie verstärkte körperliche Aktivität und Reduktion des Körpergewichts könnten für die Prognose von Krebspatienten so bedeutsam sein wie Medikamente.

Bei der Entwicklung neuer zielgerichteter Substanzen, aber auch bei Diagnostik und Verlaufsbeobachtung von Krebserkrankungen rückt die biologische Heterogenität der Tumoren – zwischen verschiedenen Individuen und innerhalb eines Patienten – zunehmend in den Fokus. Bei Brustkrebs zum Beispiel könnte schon der Primärherd aus einer Mischung von Zellen unterschiedlicher Subtypen bestehen. Tierexperimente ergaben, dass Klone vom Basal- und vom Luminaltyp des Mammakarzinoms in enger Nachbarschaft liegen müssen, um sich vermehren zu können (klonale Kooperation durch parakrine Stimulation; [14]).

Wie repräsentativ sind also Gewebe, die für Entwicklungen neuer Medikamente verwendet werden, oder Biopsate bei der individuellen Diagnostik? Wie lässt sich die biologische Dynamik berücksichtigen, auch bei der Verlaufsbeobachtung? Denn Tumoren bleiben nicht, was sie zu einem bestimmten Zeitpunkt sind. Gene, Genexpressionen und Aktivierungsmuster von Signalwegen ändern sich unter dem Selektionsdruck und der Wirkung von Faktoren der Mikroumgebung. Dazu gehören auch Medikamente.

Erst die Kombination klassischer pathologischer, immunhisto- und zytochemischer Verfahren mit neuen molekularbiologischen Techniken macht die Erweiterung der Perspektive vom Malignom selbst auf dessen Umgebung möglich. Hocheffektive Untersuchungen großer DNA-Abschnitte oder Genexpressionsmuster ermöglichen neue oder die bisherigen phänotypischen Charakterisierungen ergänzende Klassifikationen (interindividuell). Und sie sollen intraindividuell Änderungen des Tumors hin zu aggressiverem Wachstum oder Disseminierung binnen klinisch relevanter Zeiträume erfassen, um Therapien anzupassen.

Außer Brustkrebs gehören zum Beispiel Bronchial-, Pankreas-, Magen-, Nieren- oder Kolorektalkarzinome zu den Tumoren mit großer klonaler und subklonaler Diversität: Je höher, desto größer das Risiko für ein Nichtansprechen auf Therapien und für Rezidive. Die Dynamik der klonalen Evolution verdeutlicht – beispielhaft – eine klinische Studie auf Basis von DNA-Sequenzierungen einzelner Brustkrebszellen von Frauen mit ER+- und mit triplenegativen Tumoren (ER-, Progesteronrezeptor- und HER2-): In der frühen Phase der genetischen Evolution der Tumore gab es zeitliche Häufungen von strukturellen Änderungen der Erbsubstanz mit Amplifikationen (Aneuploidie) und Deletionen größerer DNA-Abschnitte. Dagegen akkumulierten Punktmutationen allmählich (15, 16). Triplenegative Tumorzellen hatten eine höhere Mutationsrate als ER+, im Vergleich zu normalen Zellen war sie sogar um den Faktor 13,3 erhöht. Insgesamt ergab sich nicht nur eine große klonale Diversität; die hohe Rate an de-novo-Punktmutationen führte auch dazu, dass es von einer Patientin nicht zwei genetisch identische Tumorzellen gab.

Neue Subtypen beschrieben

Inzwischen werden bei immer mehr soliden Tumoren molekulare Subtypen beschrieben – mit häufig noch unklarer oder kontrovers diskutierter klinischer Relevanz. Erst kürzlich hat das Total-Cancer-Genome-Atlas-(TCGA-)Netzwerk für das gastrale Adenokarzinom vier molekulare Subtypen identifiziert, die sich von den histologischen unterscheiden und teilweise neue Zielstrukturen für Immuntherapien beschreiben (17). Ein Charakteristikum von Subtyp 1 zum Beispiel ist die Überexpression der Gene PD-L1 und PD-L2, Zielstrukturen für neue Medikamente. Die entsprechenden Proteine sind Liganden für PD-1, das auf aktivierten T-Lymphozyten exprimiert wird. Interaktionen von PD-L1 und PD-L2 mit PD1 vermindern Aktivität und Beweglichkeit der T-Zellen. Anti-PD1-Antikörper wie Nivolumab und Pembrolizumab oder Anti-PD-L1-Antikörper wie RG-7446 wirken der tumorinduzierten Immunsuppression entgegen. Sie lösen Bremsen des Immunsystems und werden klinisch geprüft. Immuntherapien etablieren sich als weitere neue Behandlungssäule zusätzlich zu den „zielgerichteten“ Substanzen.

Für das Mammakarzinom hatte das TCGA-Netzwerk 2012 eine umfassende Analyse genetischer Veränderungen in Brusttumoren veröffentlicht (18). Danach werden sechs molekulargenetische intrinsische Subtypen unterschieden, die teilweise von der immunhistochemischen Charakterisierung abweichen: Luminal (Lum) A, Lum B, HER2-enriched (HER2-E, entspricht HER2+), basal-like, Claudin-low und normal-like. Luminale Subtypen machen den Großteil der hormonrezeptorpositiven (HR+) Mammakarzinome aus. Bei beiden luminalen Subtypen – je circa 30 Prozent – gibt es zahlreiche Amplifikationen, Deletionen und Punktmutationen, die auch Zielstrukturen für Medikamente betreffen wie die EGF-Rezeptorfamilie und den PIK3-Signalweg.

Das Ansprechen auf Chemo- und Anti-HER2-Therapien variiert bei den Subtypen des Mammakarzinoms. Beim ASCO hat Prof. PhD Lisa Carey vom Breast Cancer Center UNC-Chapel Hill, North Dakota, eine viel beachtete Studie vorgestellt: zur Frage der prädiktiven Bedeutung von Genexpressionssignaturen für das Ansprechen auf neoadjuvante Therapien (19). In der CALGB-40601-Studie haben 305 Frauen mit HER2+-Tumoren in der Immunhistochemie (Stadium II/III) präoperativ das Taxan (T) Paclitaxel plus Trastuzumab (H), Paclitaxel plus Lapatinib (T + L) oder die Dreierkombination (THL) erhalten. Die Frage war, was die neoadjuvanten Therapien bei welchen Subtypen bringen, ob die systemischen Behandlungen einen Wechsel der Subtypen hervorrufen und welcher Subtyp bei der residualen Resterkrankung dominiert. HER2-E und LumA und B machten vor Behandlung 91 Prozent der Subtypen aus (31, 30, 30 Prozent). Beim HER2-E-Subtyp war das komplette pathologische Ansprechen in der Brust (pCR) auf die präoperative Behandlung mit insgesamt 70 Prozent am besten: 80 Prozent betrug die pCR-Rate bei Dreierkombination, 71 Prozent mit TH und 52 Prozent mit TL. Für LumA- und Lum-B-Tumoren lagen die pCR-Raten bei THL und TH zwischen 37 und 41 Prozent, bei TL-Kombination bei neun Prozent. Der LumA-Typ hatte sich bei Residualtumoren angereichert: Ein Anteilwechsel von LumB zu LumA und von HER2-E zu LumA war am häufigsten.

Prädiktive Relevanz

Für die Behandlung von Frauen mit Tumoren vom HER2-E-Subtyp in den Stadien II/III sei präoperativ vermutlich ein Taxan plus Trastuzumab ausreichend, also keine duale HER2-Blockade und auch keine intensivere Chemotherapie erforderlich, kommentiert Prof. Dr. med. Wolfgang Janni von der Universitätsklinik Ulm. „Ein weiteres Ergebnis: Der molekularbiologische Subtyp ist prädiktiv für ein Ansprechen auf eine Anti-HER2-Therapie, und zwar besser als die HER2-Immunhistochemie.“ Für Janni setzt sich die Ära der molekularen Subklassifikation fort. „Bei Brustkrebs können wir sagen, dass uns das Wissen um molekularbiologische Signaturen bei der Therapieentscheidung hilft, beim Ovarialkarzinom zum Beispiel sind wir ebenfalls auf einem guten Weg dorthin.“

Ein weiterer möglicher Fortschritt wird in der Erfassung von Immunparametern beim einzelnen Krebskranken gesehen. Dabei wird nach Zeichen möglichst tumorspezifischer Immunreaktionen gefahndet (20, 21). Prof. Jérôme Galon, INSERM Paris, untersucht zum Beispiel, ob eine lokale Immunantwort mit Anreicherung von T-Zellen (CD3+/CD8+) im Tumor eine bessere Prognose erwarten lässt. Für Kolonkarzinome hätten sich Daten positiver Assoziationen (22) bestätigt: Eine höhere Zahl zytotoxischer T-Zellen im Tumor korreliere mit besserem Therapieergebnis, sagte Galon. In der CALGB-40601-Studie korrelierten vor allem B-Zell-assoziierte Immunsignaturen signifikant mit pCR-Raten: 59 Prozent pCR bei starker Immunsignatur, 32 Prozent bei niedriger (19).

Prof. Dr. med. Carsten Denkert, Charité Berlin, präsentierte beim ASCO Daten zur prädiktiven Bedeutung von tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TIL) und immunologischen Markern (mRNA) aus der neoadjuvanten GeparSixto-Studie (23). 595 therapienaive Frauen mit nicht metastasiertem, triplenegativem oder HER2+-Brustkrebs wurden eingeschlossen mit der Frage, ob das Hinzufügen von Carboplatin zu einer neoadjuvanten Chemotherapie (Taxan, Anthrazyklin) und zielgerichteten Medikamenten (Bevacizumab oder Anti-HER2) die Rate der Frauen mit pCR erhöht. pCR war hier definiert als kein Tumor in Brust und Lymphknoten und kein duktales Karzinom in situ.

Bei Patientinnen mit triplenegativen Karzinomen war dies der Fall, nicht aber bei HER2+-Karzinomen: Bei Frauen mit triplenegativen Tumoren und vermehrten TIL im Tumorstroma lag die pCR unter Carboplatin mit 74 Prozent signifikant höher als bei Tumoren ohne vermehrte TIL im Stroma (43 Prozent). „Lymphozytenreiche Tumoren sprechen also in dieser Studie besonders gut auf eine Carboplatintherapie an“, resümierte Denkert. „Die Anreicherung von TIL im Tumor und die Expression von Immungenen korrelieren mit einem besseren Ansprechen und könnten nach weiterer Validierung prädiktiv relevant sein.“

Bei soliden Tumoren aber sind keine regelmäßigen Biopsien möglich, außerdem können sie Tumorzellen mit therapierelevanten Änderungen verfehlen. Zunehmend Bedeutung erlangen deshalb serielle Untersuchungen auf zirkulierende Tumorzellen oder auf zirkulierende Tumor-DNA oder RNA (ctDNA/RNA) in Plasma oder Urin („liquid biopsy“). Bei Brust-, Ovarial-, Bronchial- oder kolorektalen Karzinomen zum Beispiel haben sich malignomspezifische genetische Aberrationen in ctDNA nachweisen lassen (24, 25). Beim ASCO wurden unter anderem Daten zum Bronchial- und Kolonkarzinom präsentiert, nach denen Resistenzentwicklung und Rezidivrisiken frühzeitig auf Basis von ctDNA erkennbar waren (26, 27). „Technisch scheinen die Möglichkeiten immens“, erläuterte Prof. Daniel F. Hayes vom Comprehensive Cancer Center der University of Michigan. „Entscheidend für die Übernahme in die klinische Routine aber sind Korrektheit, Reproduzierbarkeit und Zuverlässigkeit der Tests unter Alltagsbedingungen und ein hoher Evidenzgrad für den Nutzen: Wie bei Medikamenten sollte möglichst in prospektiven Studien nachgewiesen werden, dass klinisch bedeutsame Ergebnisse mit Test signifikant häufiger erreicht werden können als ohne.“ Je krebsspezifischer das molekularbiologische Verfahren, desto größer die Chance, dass sich das Ergebnis im therapierelevanten Zeitfenster kosteneffektiv nutzen lasse.

„Zirkulierende Tumorzellen haben beim Mammakarzinom Bedeutung für die Prognose, aber wir wissen noch nicht präzise genug, welche“, erläutert Janni. Sein Team beteiligt sich am deutschen, prospektiven DETECT-Programm (28).

Dynamische HER2-Expression

Dabei geht es auch um die biologische Dynamik der Tumoren. Untersucht wird, ob Frauen mit Primärtumor ohne HER2-Überexpression (metastasiertes Stadium), aber mit HER2+ zirkulierenden Tumorzellen (serielle Blutproben) einen Vorteil von einer Anti-HER2-Therapie mit Lapatinib haben und wie das Outcome bei ER+/HER2--Primärtumoren und zirkulierenden HER2--Tumorzellen unter Kombination einer endokrinen Therapie mit dem mTOR-Inhibitor Everolimus ist. Janni: „Wir möchten die Relevanz zirkulierender Tumorzellen bei metastasiertem Brustkrebs anhand biologischer Phänotypen spezifizieren und verwenden ein standardisiertes Nachweisverfahren. Wir erwarten prognoserelevante Hinweise für die Therapie.“

Jedes Malignom, so die Hoffnung, hat eine „Achillesferse“: Veränderungen von Genen oder Genaktivierungen, ohne die der Tumor nicht wachstums- oder überlebensfähig ist und die zugleich Angriffspunkte für Medikamente sind. Dabei lassen umfassende DNA- und mRNA-Analysen an Patienten erkennen, dass die intraindividuelle Heterogentität vieler Tumoren eine in der Häufigkeit vermutlich unterschätzte Ursache für unzureichendes Ansprechen auf zielgerichtete Substanzen oder Rezidive ist (29). Die Perspektive bei fortgeschrittenen Malignomen ist, die Rezidivwahrscheinlichkeit zu senken und die Progression soweit zu verzögern, dass sie der Patient nicht erlebt.

Dr. rer. nat. Nicola Siegmund-Schultze

@Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit3714
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Zielstrukturen im Immunsystem

Immuntherapien etablieren sich als weitere neue Behandlungssäule zusätzlich zu den „zielgerichteten“ Substanzen. Beim ASCO 2014 wurde über „Quantensprünge“ in den Ansprechraten beim fortgeschrittenen malignen Melanom berichtet, teilweise aber aus frühen klinischen Studien. Überlebte bei Fernmetastasierung bislang statistisch nur circa jeder vierte Patient ein Jahr, betrug das Einjahresüberleben unter Monotherapie mit dem Anti-PD1-Antikörper Pembrolizumab 69 Prozent, bei guter Verträglichkeit (30). Eine Kombination von Nivolumab mit dem Anti-CTL4-Antikörper Ipilimumab erzielte beim metastasierten malignen Melanom Ein- und Zweijahresüberlebensraten von 85 und 79 Prozent, erhöhte aber auch die Rate unerwünschter Wirkungen wie Autoimmuneffekte (31). Für fortgeschrittene Tumoren werden zunehmend Kombinationen von Immun- und zielgerichteten Therapien erprobt. Auch adoptive T-Zelltherapien erleben eine Renaissance (32).

Fazit

  • Onkologische Wissenschaft und pharmazeutische Forschung konzentrieren sich auf die Tumorbiologie als Basis für Verbesserungen der Therapie.
  • Der Fokus erweitert sich vom Malignom auf die Mikroumgebungen des Patienten, welche das Entstehen und das Wachstum von Tumoren begünstigen, zum Beispiel Adipositas.
  • Tumor und Umgebung bilden ein Ökosystem, in dem intrinsische und extrinsische Faktoren an der Diversifizierung des Tumors mitwirken.
  • Selektionsfaktoren, die die Evolution antreiben, sind zum Beispiel Komponenten des Immunsystems oder Medikamente.
  • Heterogenität und Evolution von Tumoren werden zunehmend molekularbiologisch über Gen-, Genexpressionsprofile als Biomarker beschrieben.
  • Die Relevanz von Gensignaturen (Biomarker) für klinische Alltagsentscheidungen ist oft noch unklar.
  • Zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) oder mRNA in Blut, Plasma und Urin oder zirkulierende Tumorzellen werden als Verlaufsparameter und Frühindikatoren für Therapieresistenzen und Rezidive erforscht („liquid biopsy“).
  • Offene Fragen sind, ob zirkulierende Tumorzellen oder ctDNA ein klinisch relevantes Malignom oder seine Ausbreitung repräsentativ abbilden. Primärherde und Metastasen können zum Beispiel Zellen oder DNA unterschiedlich stark abgeben.
  • Das Immunsystem kann Pro- und Antitumoreffekte haben. Es werden intensiv Therapien entwickelt, die die lokale Antitumorwirkung fördern und verstärken sollen.

3 Fragen an . . .

Prof. Dr. med. Wolf-Dieter Ludwig, Onkologe und Chefarzt am Helios Klinikum Berlin-Buch, Vorsitzender der AkdÄ

Foto: Georg J. Lopata
Foto: Georg J. Lopata

Es gibt mehrere Projekte, neue molekularbiologische Verfahren für die Therapieoptimierung in die Regelversorgung zu überführen. Wie bewerten Sie dies?

Ludwig: Ich halte es für sehr wichtig, die molekularbiologische Diagnostik für die klinische Anwendung weiterzuentwickeln. Wir haben die biologische Heterogenität von Tumoren bislang unterschätzt und vermutlich deshalb häufig keine optimale Therapieentscheidung getroffen. Aber die molekularbiologische Diagnostik hat ohne adäquate Validierung eben auch Risiken. Ein Risiko ist, dass Subgruppen von Patienten Therapien nicht erhalten, die für sie einen Nutzen hätten.

Welche Voraussetzungen müssten erfüllt sein?

Ludwig: Für die Validierung der Biomarker und den Nachweis einer qualitativen Wechselwirkung zwischen molekularem Befund und der Wirksamkeit einer Therapie sind randomisierte Studien optimal.

Werden sich mit Hilfe molekularbiologischer Analysen die Behandlungsergebnisse künftig verbessern lassen?

Ludwig: Ich bin sicher, dass sich die Ergebnisse verbessern, wenn auch nur in kleinen Schritten. Zum einen, weil mit höherer Treffsicherheit Subgruppen von Patienten identifiziert werden, die einen Nutzen von bestimmten Behandlungen haben, und zum anderen – mindestens ebenso wichtig – auch jene, denen die Nebenwirkungen einer wenig effektiven Therapie erspart bleiben.

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