ArchivDeutsches Ärzteblatt38/2014Stellenwert der Multiplex-PCR bei Atemwegsinfektionen im Kindesalter
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Hintergrund: Klein- und Grundschulkinder ohne besonderes Risiko erleiden drei bis zehn fieberhafte Atemwegsinfektionen pro Jahr. Die meisten dieser Infektionen sind viraler Genese und verlaufen selbstlimitierend. Die Abgrenzung zu bakteriellen Infektionen ist jedoch oft schwierig. Der Nachweis von Viren in respiratorischen Sekreten per Multiplex-PCR (PCR, Polymerasekettenreaktion) ist daher potenziell von großem Nutzen, insbesondere um eine unnötige Antibiotikatherapie zu vermeiden.

Methode: Die Arbeit basiert auf einer selektiven Literaturrecherche und den Ergebnissen eigener Untersuchungen.

Ergebnisse: Mit der Multiplex-PCR steht ein hochempfindliches und -spezifisches Nachweisverfahren für virale Nukleinsäuren in respiratorischen Sekreten zur Verfügung. Der PCR-Nachweis von respiratorischer Synzytialvirus-, humaner Metapneumovirus-, Parainfluenzavirus- oder Influenzavirus-RNA belegt meist eine akute Infektion durch diese Erreger und ist damit klinisch wegweisend. Nukleinsäuren von Adeno-, Boca-, Rhino- oder Coronaviren können hingegen auch bei asymptomatischen Menschen nachgewiesen werden, vermutlich infolge zurückliegender oder subklinischer Infektionen sowie bei banalen Infektionen der oberen Luftwege. Insbesondere bei Kindern können wegen der Infekthäufigkeit in den Wintermonaten akute von zurückliegenden Infektionen nicht sicher unterschieden werden. Bislang konnte nicht gezeigt werden, dass durch Anwendung von Multiplex-PCR die Hospitalisierungsdauer von Kindern, die Antibiotikanutzung oder die Kosten reduziert werden.

Schlussfolgerung: Der Nachweis viraler Nukleinsäuren bildet bei Kindern mit schwer verlaufenden Atemwegsinfektionen einen wichtigen diagnostischen Baustein. Um das Potenzial dieser hochempfindlichen Diagnostik zur gezielten Therapiesteuerung auszuschöpfen, ist es notwendig, primäre Virusinfektionen von bakteriellen Superinfektionen unterscheiden zu können.

LNSLNS

Atemwegsinfektionen sind ein häufiges Problem in der ersten Lebensdekade. Die Jahresprävalenz von Atemwegsinfektionen beträgt bei einem ansonsten gesunden dreijährigen Kind etwa drei bis zehn Infektionen (13). Obwohl unter Pädiatern und Allgemeinmedizinern generell akzeptiert ist, dass die meisten dieser Atemwegsinfektionen viraler Genese und selbstlimitierend sind, ist der Antibiotikaverbrauch bei dieser Indikation in Deutschland hoch. In einem Zeitraum von 12 Monaten nimmt mehr als ein Drittel aller Kinder und Jugendlichen unter 15 Jahren Antibiotika ein (4). Die häufigsten Erreger bakterieller Pneumonien im Kindesalter – Pneumokokken und Haemophilus influenzae – gehören zur nasopharyngealen Schleimhautflora gesunder Kinder (5). Gleichzeitig ist der Nachweis einer Virusinfektion mit traditionellen Methoden, nämlich Viruskulturen, direkten Immunfluoreszenztests und Antigen-Schnelltests, in vielen Fällen zu aufwendig beziehungsweise zu unsicher: Direkte Immunfluoreszenztests und Antigen-Schnelltests liefern Ergebnisse innerhalb von wenigen Stunden, sie sind aber zum Teil wenig sensitiv und spezifisch und nur für wenige Viren verfügbar (6). Serologische Untersuchungen sind zur Diagnostik akuter Atemwegsinfektionen nicht geeignet.

Respiratorische Infektionen werden durch eine Vielzahl von Erregern klinisch verursacht. Erregerspezifische klinische Hinweise ergeben sich oft nicht. Untersuchungen mit spezifischer Polymerasekettenreaktion (PCR) für einzelne Viren („Monoplex-PCR“) erweisen sich angesichts von 20 oder mehr möglichen Erregern schnell als zu zeit- und arbeitsaufwendig für das Labor. Multiplex-PCR-Verfahren, bei denen mit einer Analyse parallel auf viele Erreger untersucht werden kann, gewinnen daher zunehmend an Bedeutung, da sich notwendiges Probenvolumen, Arbeits- und Kostenaufwand kaum von einer Monoplex-PCR unterscheiden, obwohl auf 20 und mehr unterschiedliche Erreger gleichzeitig untersucht wird. Dieser Artikel beschränkt sich daher auf die Multiplex-PCR. Ziel dieser Übersichtsarbeit ist es, den Stand der Forschung zur Multiplex-PCR für Kliniker zusammenzufassen, die ambulante und stationäre pädiatrische Patienten behandeln.

Die Ergebnisse von zurzeit erhältlichen kommerziellen Multiplex-Verfahren stehen je nach untersuchten Erregern in ein bis sechs Stunden zur Verfügung. Der Nachweis viraler oder bakterieller Nukleinsäuren erlaubt jedoch keine Aussage über die Vermehrungsfähigkeit oder Infektiosität der Erreger (7).

Generell sind die analytische Sensitivität und Spezifität der Multiplex-PCR inzwischen ähnlich der von Monoplex-PCR-Verfahren. Eine geringere Sensitivität für einzelne Erreger, zum Beispiel dem respiratorischen Synzytialvirus (RSV), dem humanen Metapneumovirus (hMPV) und den Enteroviren, konnte allerdings in Studien gezeigt werden (8, 9). Technologisch können verschiedene Testformate unterschieden werden. Quantitative Aussagen sind bisher weder mit Monoplex-, noch mit Multiplex-Verfahren zuverlässig etabliert. Manche der Tests erlauben neben dem Nachweis von Viren auch den von Bakterien, beispielsweise Mycoplasma pneumoniae oder Bordetella pertussis.

Bei der Multiplex-PCR sind die Probengewinnung und der Transport ebenfalls von großer Wichtigkeit. Geeignet zum Nachweis respiratorischer Erreger sind Proben aus den oberen oder unteren Atemwegen, also nasopharyngeales Aspirat, Rachenabstriche, Nasen-Rachen-Abstriche oder bronchoalveoläre Lavageflüssigkeit. Die Nachweishäufigkeit von Erregern bei Kindern mit akuter respiratorischer Symptomatik kann > 80 % betragen. Bei Erwachsenen ist sie mit teilweise nur 20 % deutlich geringer (10, 11). Dies mag unter anderem daran liegen, dass bei Kindern deutlich höhere Virustiter anzutreffen sind. Weiterhin kommt es bei der dichten Sequenz von Atemwegsinfektionen bei Kindern in der Winterzeit vermutlich zu ineinandergreifenden Infektionen. So ist auch zu erklären, dass mehrere virale Nukleinsäuren in einer einzelnen Probe praktisch nur bei Kindern gefunden werden, beispielsweise bei 8 % aller von den Autoren der vorliegenden Arbeit untersuchten Proben (12).

Taxonomische Merkmale, typische Erkrankungsmuster und spezifische Therapie bei ausgewählten respiratorischen Viren
Tabelle 1
Taxonomische Merkmale, typische Erkrankungsmuster und spezifische Therapie bei ausgewählten respiratorischen Viren

Taxonomische Merkmale, typische Erkrankungsmuster und spezifische Therapie bei ausgewählten respiratorischen Viren sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Da sich das klinische Bild der Atemwegsinfektionen bei Kindern sehr ähneln kann, sind die folgenden Abschnitte nicht nach Symptomatik, sondern nach Erregern strukturiert.

Neben dem individuellen Nutzen für den einzelnen Patienten kann der Einsatz der Multiplex-PCR auch krankenhaushygienische Vorteile bieten. Wenn nicht genügend Einzelzimmer vorhanden sind, so werden die Patienten entsprechend der klinischen Symptome räumlich untergebracht. Ein zusätzlicher Vorteil der Kohortierung nach respiratorischen Erregern ist plausibel und für RSV (e1) und Influenzaviren (e2) durch das Robert Koch-Institut (RKI) empfohlen, wenngleich durch Studien nicht umfassend belegt.

Spezifische Erreger

Respiratorisches Synzytialvirus

RSV, ein Paramyxovirus, ist die häufigste Ursache von Bronchiolitis und Pneumonie im ersten Lebensjahr. 17 von 1 000 Kindern unter sechs Monaten wurden in einer US-Studie gegen RSV stationär behandelt (e3). Außerdem verursacht RSV bei Neugeborenen und jungen Säuglingen Apnoen, auch wenn die betreffenden Patienten mit Palivizumab behandelt wurden (e4). Im ersten Lebensjahr ist RSV mit mehr Todesfällen assoziiert als Influenza (3,1 versus 0,3 Verstorbene auf 100 000 Personenjahre [e5]). Bronchiolitis ist eine klinische Diagnose mit respiratorischer Insuffizienz und Obstruktion der kleinen Atemwege. Zahlreiche Studienautoren empfehlen, von routinemäßiger Diagnostik (zum Beispiel mikrobiologischer Diagnostik, Röntgenaufnahmen des Thorax und Blutgasanalysen) bei Kindern mit Bronchiolitis abzusehen, da sie belastend ist und zu unnötigen stationären Aufnahmen und Therapien führt (1318). Diese Empfehlungen werden im deutschsprachigen Raum nur teilweise umgesetzt. Bei sehr kleinen Säuglingen kann eine virologische Diagnostik dazu beitragen, weitere Untersuchungen zu vermeiden (13, 16).

Bei RSV-Verdacht kann zunächst ein Antigen-Schnelltest durchgeführt werden. Aufgrund der guten Spezifität der Schnelltests gilt die RSV-Diagnose bei einem positiven Ergebnis als gesichert (19). Die Sensitivität wird mit 43 bis 91 % angegeben und ist bei einer nasopharyngealen Spülung höher als bei einem entsprechenden Abstrich (e6, e7). Serum und Plasma sind dafür nicht geeignet. Bei Säuglingen und jungen Kleinkindern, die während der RSV-Saison erkrankt sind, ist die diagnostische Aussagekraft deutlich höher als bei älteren Kindern und außerhalb der Saison (e1, e7). Besteht hochgradiger Verdacht auf eine RSV-Infektion und ist der RSV-Schnelltest negativ, so kann anschließend eine RSV-PCR durchgeführt werden. Da eine Bronchiolitis auch von einer Reihe anderer Erreger (zum Beispiel hMPV) ausgelöst werden kann, sollte auch in diesen Fällen eine Multiplex-PCR durchgeführt werden. Koinfektionen von RSV mit anderen respiratorischen Viren sind nicht selten und können die Schwere der RSV-Erkrankung verstärken (20). Auch wurden Koinfektionen von RSV mit Bordetella pertussis beobachtet (21). Lobärpneumonien mit Staphylococcus aureus (22) und Streptococcus pneumoniae (23) sind bekannte Komplikationen von RSV-Infektionen.

Influenza

Etwa 6 bis 12 % aller Kinder nehmen jedes Jahr das Gesundheitssystem aufgrund einer Influenza in Anspruch (24). Viele Influenzavirus-Infektionen werden zudem nicht als solche diagnostiziert. In einer großen US-amerikanischen Studie wurden nur 58 % der stationären und 7 % der ambulanten Patienten mit Influenza auf diesen Erreger hin getestet (24). In den USA sterben in jeder Influenza-Saison zwischen 0,5 und 3,8 Menschen pro eine Million Kinder und Jugendliche (25). Etwa die Hälfte der Kinder, die an Influenza versterben, weisen keine der bekannten Risikofaktoren auf (25, 26), wie zum Beispiel

  • chronische Herzerkrankungen
  • chronische Lungenerkrankungen (zum Beispiel Asthma, zystische Fibrose)
  • Stoffwechselerkrankungen (zum Beispiel Diabetes mellitus)
  • Immundefekte
  • neurologische beziehungsweise neuromuskuläre Erkrankungen
  • Adipositas oder
  • Schwangerschaft (25, 26).

Bei Verdacht auf eine Influenza kann zunächst ein Antigentest durchgeführt werden. Ist dieser negativ, so ist eine PCR-Diagnostik sinnvoll. Der frühzeitige Nachweis von Influenzaviren kann hilfreich sein, da dann eine Behandlung mit Neuraminidase-Inhibitoren möglich ist. Die Effektivität von Oseltamivir, des am häufigsten verwendeten Neuraminidase-Inhibitors, ist jedoch nur moderat (27).

Auch Patienten mit Immunsuppression (zum Beispiel bei angeborenen Immundefekten oder onkologischen Grunderkrankungen) und Patienten mit akuter pulmonaler Verschlechterung bei zystischer Fibrose können von einer konsequenten Influenzadiagnostik profitieren. Bei diesen Patienten scheint auch eine großzügigere Indikationsstellung für Neuraminidase-Inhibitoren gerechtfertigt zu sein. Selbstverständlich kann ein Nachweis von Influenza-RNA keine bakterielle Superinfektion mit Pneumokokken, Staphylokokken oder Haemophilus influenzae ausschließen. 5 bis 6 % aller Pneumokokkenpneumonien sind mit Influenza assoziiert, während gesteigerter Influenza-Aktivität auch mehr (e8).

Coronaviren

Bislang sind sechs verschiedene humanpathogene Coronavirusspezies (HCoV) bekannt. HCoV-229E und HCoV-OC43 wurden bereits in den 1960er Jahren entdeckt. Sie verursachen in der Regel benigne Erkrankungen der oberen Atemwege (28). Nach der SARS-Epidemie (SARS, schweres akutes respiratorisches Syndrom) 2003 mit dem SARS-CoV wurden 2004 das HCoV-NL63 und 2005 das HCoV-HKU1 beschrieben (28). Das seit 2012 bekannte Middle Eastern Respiratory Syndrome (MERS) wird durch das MERS-CoV verursacht (29). Die meisten gängigen Multiplex-PCR-Verfahren können zwischen HCoV-229E, HCoV-OC43, HCoV-NL63 und HCoV-HKU1 differenzieren. HCoV-NL63 ist vermutlich eine wichtige Ursache von Pseudokrupp. Darüber hinaus können Fieberkrämpfe durch Coronaviren verursacht werden (28). Bei anamnestischem Verdacht auf MERS-CoV muss eine spezifische Diagnostik am Robert Koch-Institut oder im Konsiliarlabor der Universität Bonn durchgeführt werden (e9).

Persistenz der Nukleinsäuren von respiratorischen Viren

Es wurde lange Zeit angenommen, dass eine symptomatische Infektion durch Respirationstraktviren regelhaft durch den Nachweis von viraler Nukleinsäure in respiratorischen Sekreten angezeigt wird. In den letzten Jahren häufen sich jedoch Hinweise, dass das nicht zwangsläufig so sein muss. Als Beispiel seien Bocaviren genannt. Die klinische Bedeutung dieser im Jahr 2005 entdeckten humanen Parvoviren bleibt umstritten. Auch bei asymptomatischen Kindern kann Bocavirus-DNA unter anderem im Respirationstrakt nachgewiesen werden; eine hohe Viruskonzentration in respiratorischen Materialien scheint mit Symptomen assoziiert zu sein (30). Nur die in der Regel nicht zur Verfügung stehende quantitative Monoplex- oder Multiplex-PCR liefert jedoch Informationen über die Viruskonzentration.

Auch DNA von Adenoviren ist oft bei asymptomatischen Kindern in respiratorischen Sekreten nachweisbar. Daher kann zum Beispiel der Nachweis von Adenovirus-DNA eine Kawasaki-Erkrankung nicht ausschließen (31). Kinder, die an einer Kawasaki-Erkrankung leiden und bei denen Adenoviren nachgewiesen werden, haben allerdings eine geringere Viruskonzentration als Kinder, die ausschließlich aufgrund einer Adenovirus-Infektion symptomatisch sind (31). Weiterhin persistieren Nukleinsäuren von Rhinovirus (32) und Coronavirus (33) zum Teil über Wochen und Monate. Dies wird insbesondere bei Hypogammaglobulinämie beobachtet (34). Rhinoviren finden sich häufig bei Tumorpatienten und Patienten mit Stammzelltransplantation und scheinen bei diesen Patienten nicht mit einer erhöhten Morbidität assoziiert zu sein (35).

Der molekulare Nachweis dieser vier Erreger muss daher auch immer an länger zurückliegende Infektionen denken lassen, die mit den aktuellen Symptomen des Patienten unter Umständen nicht in direkter Beziehung stehen. Diese Tatsache ist besonders bei kleinen Kindern bedeutsam, da diese in einer Wintersaison multiple Infektionen durchmachen, zum Teil mit nur kurzer Latenz zwischen den Krankheitsepisoden. Rhedin et al. konnten zeigen, dass Nukleinsäuren von RSV, hMPV und Parainfluenzavirus fast ausschließlich bei symptomatischen Kindern und nur selten bei asymptomatischen Kindern nachgewiesen werden können (33). Demnach ist ein kausaler Zusammenhang zwischen Atemwegssymptomen und dem Nachweis von RSV, hMPV und Parainfluenzavirus wahrscheinlich. Hingegen wurde in der gleichen Arbeit Rhinovirus-RNA in 47,9 % der symptomatischen Kinder, aber auch bei 21,5 % der Kontrollgruppe nachgewiesen (33).

Effektivität von Virusdiagnostik

Ob die auf Antigennachweisen (nicht PCR) basierte routinemäßige virologische Diagnostik in der pädiatrischen Notfallambulanz den Antibiotika-Verbrauch reduzieren kann, blieb in einer Cochrane-Metaanalyse fraglich, da Studien mit genügend großen Fallzahlen fehlen (36). Oosterheert et al. haben gezeigt, dass die Nachweisrate bei Infektionen der unteren Atemwege bei Erwachsenen durch den Einsatz einer quantitativen PCR für respiratorische Erreger gegenüber konventionellen diagnostischen Tests von 21 % auf 43 % gesteigert werden kann. Allerdings ergab sich in dieser Studie weder eine Antibiotika-, noch eine Kostenreduktion (37). Einschränkend bleibt anzumerken, dass diese Studie aus 2005 stammt. Die damals veranschlagten Kosten für die PCR-Diagnostik von 330,78 Euro pro Probe konnten seither deutlich verringert werden (37).

Wishaupt et al. setzten im Rahmen einer kontrollierten Studie (6) bei Patienten < 12 Lebensjahren mit Atemwegssymptomen eine PCR-Diagnostik für 17 verschiedene Erreger ein. In der Interventionsgruppe wurden den Klinikern die Resultate innerhalb von 12 bis 36 Stunden nach Probeentnahme mitgeteilt, in der Kontrollgruppe nach vier Wochen. RSV war mit 55 % der häufigste Erreger. Die durchschnittliche Dauer des Krankenhausaufenthaltes und die Dauer der Antibiotikatherapie unterschieden sich nicht zwischen den beiden Gruppen. Die Interventionsgruppe zeigte jedoch einen signifikant höheren Verbrauch an Antibiotika. Die Ursache für diesen Effekt bleibt gegenwärtig unklar, denn die Entscheidung für oder gegen intravenöse Antibiotika wurde aufgrund der klinischen Einschätzung und vor Kenntnis der PCR-Ergebnisse getroffen. Da in dieser und ähnlichen Studien Kinder mit Grunderkrankungen von der Teilnahme ausgeschlossen wurden, sind die Ergebnisse nur auf vorher gesunde Kinder zu übertragen.

Atypische bakterielle Erreger

Eine wichtige Beobachtungsstudie an Kindern mit Infektionen der oberen Luftwege aus Rotterdam erschien 2013 in Public Library of Science (PLoS) Medicine (38). Spuesens et al. fanden Mycoplasma pneumoniae bei 21,2 % der asymptomatischen und 16,2 % der symptomatischen Kinder. Interessanterweise persistierte Mycoplasma für bis zu vier Monate. Die Mykoplasmen-Prävalenz betrug im Sommer 2010 in dieser Studie bis zu 58 %. Nur 13,5 % der untersuchten Patienten waren in stationärer Therapie.

Nach eigener Erfahrung ist der Nachweis von Mykoplasmen-Nukleinsäure und DNA von anderen atypischen bakteriellen Erregern in respiratorischen Sekreten per Multiplex-PCR die Ausnahme. Inwieweit die Behandlung von Mykoplasmen-Pneumonien durch Antibiotika nützlich ist, ist umstritten (39). Ein weiterer atypischer Erreger von Atemwegsinfektionen, Chlamydophila pneumoniae, wird nur selten bei circa 1 bis 2 % aller Pneumonien im Kindesalter gefunden (e10). Das Robert Koch-Institut sieht die PCR als Goldstandard zur Diagnose von Chlamydophila pneumoniae an (e11). Weniger als 2 % aller Infektionen mit Legionellen manifestieren sich im Kindes- und Jugendalter, vorwiegend im ersten Lebensjahr und bei Teenagern (e12). Das Robert Koch-Institut attestiert PCR-Techniken zum Nachweis von Legionellen aus respiratorischen Sekreten und Geweben eine außerordentlich hohe Sensitivität, auch wenn die Kultur weiterhin als Goldstandard gilt (e13). Die Sensitivität des weit verbreiteten Urinantigen-Schnelltests hängt vom Schweregrad der Erkrankung und vom Serotyp ab (e14, e15). Gerade bei durch Pertussis verursachten Apnoen akut gefährdeter Säuglinge ermöglicht die Multiplex-PCR einen erheblichen Informationsvorsprung gegenüber der weniger sensitiven Kultur. Weiterhin werden mit dieser Methode andere Erreger, die paroxysmalen Husten auslösen, miterfasst (40).

Fazit

Es existieren nur wenige Studien, die die Kosten oder den Antibiotikaverbrauch unter Einsatz einer Multiplex-PCR für respiratorische Erreger untersucht haben. Bisher konnte ein Nutzen für diese Diagnostik bei Kindern ohne Risikomerkmale nicht nachgewiesen werden. Problematisch ist die dabei möglicherweise bedeutsame Rate an Ausscheidern von viralen Nukleinsäuren spezifischer Erreger, die nicht in einem direkten Zusammenhang mit der akuten Erkrankung stehen. Generell gilt, dass eine Multiplex-PCR dann eingesetzt werden sollte, wenn sich daraus Konsequenzen für die Behandlung ergeben, zum Beispiel das Beenden einer begonnen Antibiotikatherapie. In der Praxis validierte Algorithmen für ein solches Vorgehen existieren bisher allerdings nicht. Die Autoren der vorliegenden Arbeit empfehlen den Einsatz der respiratorischen Multiplex-PCR vor allem in den ersten Lebensmonaten, bei Kindern mit Influenza-Risikofaktoren und immunsupprimierten Patienten (zum Beispiel Patienten nach allogener Stammzelltransplantation), weil bei diesen Patienten am ehesten klinische Konsequenzen aus dem Ergebnis gezogen werden können (Tabelle 2). Gerade bei letztgenannten Patienten verlaufen Infektionen mit Adeno-, Parainfluenza- oder RS-Viren häufig schwer.

Nutzen des Nachweises spezifischer Erreger in bestimmten Patientenpopulationen
Tabelle 2
Nutzen des Nachweises spezifischer Erreger in bestimmten Patientenpopulationen

Weitere Studien zur Rolle der molekularen Erregerdiagnostik in der Vermeidung und Aufdeckung nosokomialer Infektionsketten („hygienische Indikation“) und bei der Behandlung spezifischer Patientengruppen (zum Beispiel onkologische Patienten) sind dringend notwendig. So lassen Nachweise von hMPV-, Influenzavirus-, Parainfluenzavirus- oder RSV-RNA bei einer qualitativen RT (reverse Transkriptase)-PCR Rückschlüsse auf den Erreger als Krankheitsursache zu. Hingegen sind für die Bewertung eines Nachweises anderer Erreger, wie zum Beispiel Boca-, Rhino-, Adeno- oder Coronavirus, eine klinische Gesamtschau und quantitative PCR-Verfahren erforderlich, um akute Infektionen von subklinischen Ereignissen mit Nukleinsäure-Persistenz zu unterscheiden.

Interessenkonflikt
PD Dr. Panning bekam Reisekosten erstattet und Vortragshonorare von der Firma Mikrogen.

Die weiteren Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 25. 3. 2014, revidierte Fassung angenommen: 17. 7. 2014

Anschrift für die Verfasser
Dr. med. Jens Christian Krause
Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin
Mathildenstraße 1, 79106 Freiburg
jens.krause@uniklinik-freiburg.de

Zitierweise
Krause JC, Panning M, Hengel H, Henneke P: The role of multiplex PCR in respiratory tract infections in children. Dtsch Arztebl Int 2014; 111: 639–45. DOI: 10.3238/arztebl.2014.0639

The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de

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Taxonomische Merkmale, typische Erkrankungsmuster und spezifische Therapie bei ausgewählten respiratorischen Viren
Tabelle 1
Taxonomische Merkmale, typische Erkrankungsmuster und spezifische Therapie bei ausgewählten respiratorischen Viren
Nutzen des Nachweises spezifischer Erreger in bestimmten Patientenpopulationen
Tabelle 2
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