Supplement: Perspektiven der Kardiologie

Akutes Koronarsyndrom: Herzinfarkt schnell und sicher ausschließen

Dtsch Arztebl 2014; 111(39): [10]

Möckel, Martin; Searle, Julia

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Mit dem Biomarker Copeptin lässt sich der Verdacht auf einen Nicht-ST-Streckenhebungs-Myokardinfarkt in der Notaufnahme schnell klären. Eine routinemäßige Anwendung ist derzeit aber an zahlreiche logistische Anforderungen geknüpft.

Foto: mauritius images
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Das diagnostische Standardverfahren für Patienten mit Verdacht auf einen akuten Nicht-ST-Streckenhebungs-Myokardinfarkt (NSTEMI), wie es in den aktuellen Leitlinien festgelegt ist (13), gilt als sehr zuverlässig und sicher. Die Krankenhausmortalität von Patienten mit „Brustschmerzen“ ist extrem niedrig (4). Über das Schicksal von Patienten, bei denen nach anfänglichem Verdacht ein akuter Myokardinfarkt ausgeschlossen werden konnte, gibt es allerdings kaum Daten. Trotz der hohen Sicherheit ist der derzeitige Standardprozess nicht ideal.

Kardiales Troponin wird, je nach analytischer Sensitivität des Assays, erst drei bis sechs Stunden nach Beginn der Infarkt-Symptomatik messbar. Die „Universal Definition of Acute Myocardial Infarction“ (5) verlangt zur Diagnosestellung einen „Anstieg und/oder Abfall kardialer Biomarker, bevorzugt Troponin, mit mindestens einem der Werte oberhalb der 99. Perzentile einer gesunden Referenzpopulation“. Dies bedeutet, dass Patienten bei der Verwendung konventioneller Troponinassays mindestens sechs Stunden auf einer Überwachungseinheit („Chest Pain Unit“, CPU) verbringen, bis der Verdacht ausgeschlossen beziehungsweise bestätigt werden kann.

Bei der Verwendung hochsensitiver Troponinassays mag dieser Prozess auf Stunden verkürzt sein, hier kommt es jedoch vermehrt zu Interpretationsschwierigkeiten bei grenzwertig erhöhten Werten sowie zu Unklarheiten bei leichten Troponinanstiegen, da ein klar definiertes Troponin-Delta fehlt.

Auch wenn eine Überwachung über wenige Stunden durchaus tragbar erscheinen mag, ist die Wartezeit sowohl für den Patienten als auch für das Krankenhaus mit erheblichen Nachteilen verbunden. Hinzu kommt, dass die kardialen Leitsymptome – Brustschmerz und Luftnot – zwar zu den häufigsten spezifischen Symptomen internistischer Notfallpatienten gehören, die Diagnose eines akuten Myokardinfarktes sich jedoch nur bei einem kleinen Teil der Patienten (circa zehn Prozent) bestätigen lässt (4). Somit müssen zahlreiche Patienten überwacht und möglicherweise auch anbehandelt werden, um einen kleineren Teil von Infarktpatienten nicht zu übersehen.

Daher ist die Evaluierung anderer Biomarker zur erweiterten Risikostratifizierung von großem klinischen, logistischen und wirtschaftlichen Interesse. Ein möglicher Biomarker, der die Lücke schließen könnte, die durch den verzögerten Troponinanstieg verursacht wird, ist Copeptin. Copeptin ist ein Teil des Prä-pro-Hormons von Vasopressin, das (im Gegensatz zu Vasopressin) in vitro stabil gemessen werden kann (6). Das Peptid ist bei einer Reihe von akuten Erkrankungen frühzeitig erhöht messbar, so auch beim akuten Myokardinfarkt. Der zugrundeliegende Pathomechanismus ist bisher eher spekulativ und geht von einer zentralen Sekretion von Vasopressin bei einer schweren, hämodynamisch relevanten „Stressreaktion“ des Körpers aus.

Ausschlussmarker mit hohem negativen prädikativen Wert

In einer Reihe von Beobachtungsstudien konnte aufgezeigt werden, dass Copeptin in der Kombination mit Troponin eine hohe Sensitivität und einen hohen negativen prädiktiven Wert für die Diagnose eines akuten Myokardinfarktes aufweist (811). Studien konnten außerdem zeigen, dass durch eine Risikostratifizierung von Patienten zum Beispiel mittels GRACE-Score, aber auch mittels visueller Analogskala zur klinischen Risikobeurteilung, der negative prädiktive Wert von Copeptin/Troponin weiter gesteigert werden kann (13, 14).

Aufgrund der überwiegend positiven Ergebnisse aus den Beobachtungsstudien wurde von 2011 bis 2013 die BIC-8-Studie (Biomarkers in Cardiology) durchgeführt (15). BIC-8 ist eine multizentrische, internationale, randomisierte Interventionsstudie, bei der die Sicherheit eines frühen Infarktausschlusses durch eine kombinierte Bestimmung von Troponin und Copeptin mit dem derzeitigen Standardverfahren verglichen wurde. Dabei war die Patientenversorgung im Copeptinarm abhängig vom Ergebnis der Copeptinmessung.

Bei einem Spiegel von oder über 10 pmoL/L wurden die Patienten gemäß dem Standardverfahren weiter versorgt. Lag der Wert unter 10 pmoL/L durften die Patienten entlassen werden. Bei Bedenken des behandelnden Arztes war eine stationäre Aufnahme trotz negativer Biomarker-Ergebnisse erlaubt und ausdrücklich erwünscht. Um eine ausreichende Sicherheit zu gewährleisten, erhielten die entlassenen Patienten innerhalb von drei Werktagen einen ambulanten Nachsorgetermin – in der Regel bei einem niedergelassenen Kardiologen.

Da eine logistische Überlegenheit des Copeptin-gestützten Verfahrens wahrscheinlich war (die frühzeitige Entlassung von Patienten im Copeptinarm war durch das Studiendesign vorbestimmt), wurde für die Studie ein Nicht-Unterlegenheits-Design („non-inferiority“) gewählt, mit dem aufgezeigt werden sollte, dass der Copeptin-gestützte Prozess nicht weniger sicher ist als der Standardprozess. Primärer Endpunkt war das Auftreten eines schwerwiegenden kardialen Ereignisses (MACE) innerhalb von 30 Tagen. In die Studie wurden insgesamt 902 Patienten eingeschlossen.

In der Intention-to-treat-Analyse war der Anteil an MACE in den beiden Studiengruppen praktisch gleich (5,17 Prozent Standardgruppe, 5,19 Prozent Copeptingruppe). In der per-Protokoll-Analyse, bei der zusätzlich Patienten ausgeschlossen wurden, die nicht gemäß des Studienprotokolls behandelt wurden, lag der Anteil an MACE in der Standardgruppe mit 5,34 Prozent sogar höher als in der Copeptingruppe mit 3,01 Prozent. Auch in den Sensitivitätsanalysen war der Copeptinprozess dem Standardprozess nie unterlegen.

Die Studie bestätigte außerdem die logistische Überlegenheit des Copeptinprozesses. Im Copeptinarm wurden deutlich mehr Patienten direkt aus der Rettungsstelle entlassen als in der Standardgruppe (67,6 Prozent versus zwölf Prozent, p < 0,001), außerdem war die Dauer des Kranken­haus­auf­enthaltes in der Copeptingruppe signifikant kürzer als in der Standardgruppe (vier [IQR 3–8] versus sieben [IQR 5–13] Stunden; 85,1 Prozent aller Patienten waren weniger als 24 Stunden im Krankenhaus).

Trotz dieser sehr positiven Ergebnisse weist die Studie Limitationen auf, die bei der Interpretation der Ergebnisse mit berücksichtigt werden müssen.

  • Ein wichtiger Diskussionspunkt ist dabei die Rolle der klinischen Einschätzung des behandelnden Arztes. In der BIC-8-Studie wurden 71 Patienten trotz negativer Biomarker-Ergebnisse nicht entlassen und der überwiegende Teil der MACE trat bei diesen Patienten auf. Dies führte zu der Kritik, dass der neue Prozess nur von erfahrenen Ärzten anwendbar sei. Es ist jedoch wichtig zu betonen, dass jedes diagnostische Verfahren und auch der Standardprozess beim Akuten Koronarsyndrom gemäß der Leitlinien nur im Zusammenhang mit einer klinischen Einschätzung verwertbar ist. Kein bisher entwickeltes Testverfahren hat eine 100-prozentige diagnostische Treffsicherheit und stellt somit immer nur eine Ergänzung des diagnostischen Prozesses dar.
  • Ein weiterer Aspekt ist die relativ geringe MACE-Rate um fünf Prozent. Für die Studienplanung war anhand früherer Publikationen noch von zehn Prozent ausgegangen worden.

Ein europäisches Copeptinregister wird in Kürze initiiert

Die Rettungsstellen der Charité Berlin setzen den frühen Infarkteinschluss bei Patienten mit niedrigem bis mittleren Risiko für ein akutes Koronarsyndrom bereits ein. Das Vorgehen ist in der Grafik zusammengefasst. In Kürze wird ein europäisches Copeptinregister initiiert, um die Studienergebnisse in der Versorgungsrealität zu überprüfen.

Copeptin im diagnostischen Work-up von Patienten mit Verdacht auf ein akutes Koronarsyndrom
Grafik
Copeptin im diagnostischen Work-up von Patienten mit Verdacht auf ein akutes Koronarsyndrom

Ob ein früher Infarktausschluss mit Copeptin und Troponin sich in der Praxis durchsetzen wird, hängt von mehreren Faktoren ab. Zum einen ist Copeptin derzeit nur auf einem Spezialgerät messbar und steht außerdem nicht als Point-of-Care-Test (POCT) zur Verfügung. Beides schränkt eine Verbreitung des Verfahrens ein. Generell gehören aus unserer Sicht Patienten mit Infarktverdacht in entsprechend spezialisierte Einheiten, um immer die optimale diagnostische Strategie anwenden zu können.

Allerdings könnten spezialisierte ambulante Bereiche wie zum Beispiel Brustschmerzambulanzen zukünftig davon profitieren, Troponin und Copeptin primär gemeinsam zu bestimmen und so zum Beispiel die Entscheidung zur primären Ischämiediagnostik versus einer Einweisung und Monitorüberwachung schneller und präziser zu treffen. Im Bereich der Notfallversorgung geht es hier auch nicht nur um die Frage ambulant/stationär, sondern auch darum, Patienten frühzeitiger auf kostengünstige Normalstationen ohne Überwachung verlegen zu können.

Entscheidend wird sein, ob weitere Interventionsstudien oder auch Registerstudien die positiven Ergebnisse der BIC-8-Studie reproduzieren können.

Eine wichtige Voraussetzung für den Erfolg und die Sicherheit eines frühen Infarktausschlusses ist eine gute Vernetzung der Rettungsstellen und CPUs mit niedergelassenen Ärzten. Das in der BIC-8-Studie bewährte Verfahren, entlassenen Patienten eine rasche Wiedervorstellung bei einem niedergelassenen Kardiologen zu ermöglichen, sollte beibehalten werden.

Fazit

Es ist wichtig zu verstehen, dass Copeptin ein Marker für einen akuten Myokardinfarkt, jedoch kein Marker für eine koronare Herzerkrankung oder ein akutes Koronarsyndrom allgemein ist.

Im Rahmen der BIC-8-Studie traten keine Todesfälle bei Copeptin-negativen (entlassenen) Patienten innerhalb der ersten 30 Tage nach ihrer Vorstellung in der Rettungsstelle auf. Somit ist es legitim, die weitere Diagnostik in den ambulanten Bereich zu verlegen, wo eine differenzialdiagnostische Abklärung oder Stufendiagnostik bis hin zur späteren elektiven Koronarangiographie erfolgen sollte.

Univ.-Prof. Dr. med. Martin Möckel

Dr. med. Julia Searle, MPH

Arbeitsbereich Notfallmedizin/Rettungsstellen
Campi Nord, Charité Universitätsmedizin Berlin

@Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit3914

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