ArchivDeutsches Ärzteblatt39/2014Kardiologie: Studien mit Überraschungseffekt

MEDIZINREPORT

Kardiologie: Studien mit Überraschungseffekt

Dtsch Arztebl 2014; 111(39): A-1648 / B-1422 / C-1354

Zylka-Menhorn, Vera

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Auf dem Kongress der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (ESC) in Barcelona nahmen die Themen Myokardrevaskularisation und chronische Herzinsuffizienz einen breiten Raum ein.

Die Myokardrevaskularisation – durch perkutane Koronar-intervention (PCI) plus Stentimplantation oder durch koronare Bypassoperation (CABG) – ist eine der wichtigsten Therapieprinzipien in der Kardiologie. Als neuere Stent-Generationen mit dünneren Stentstreben, einer Beschichtung mit biokompatiblen Polymeren und effektiveren antiproliferativen Medikamenten die prozeduralen Ergebnisse kontinuierlich verbesserten, schien der operative Eingriff allmählich in den Schatten zu rücken. So wurden in Deutschland im vergangenen Jahr rund 300 000 Stents implantiert und 54 266 CABG durchgeführt (Quelle: Krankenhausreport 2014 der Barmer-GEK). Selbst bei Mehrgefäßerkrankungen ziehen einige Kardiologen die PCI mittlerweile der aortokoronaren Bypassoperation vor. Die aktualisierte europäische Leitlinie zur Revaskularisation bei Koronarer Herzkrankheit (KHK), die von den Europäischen Gesellschaften für Kardiologie (ESC) und Herzchirurgie (EACTS) auf dem ESC-Kongress in Barcelona vorgestellt wurde, tritt diesem Trend nun deutlich entgegen.

Der Kongress der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (ESC), der dieses Jahr in Barcelona stattfand, hat mit mehr als 30 000 Besuchern inzwischen die bisher dominierenden US-Fachkongresse übertrumpft.
Der Kongress der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (ESC), der dieses Jahr in Barcelona stattfand, hat mit mehr als 30 000 Besuchern inzwischen die bisher dominierenden US-Fachkongresse übertrumpft.

Die PCI bleibt für Herzinfarktpatienten mit weniger komplexen Verengungen von ein oder zwei Koronargefäßen zwar immer noch die erste Therapieoption. Liegen jedoch mehrere und/oder komplexe Stenosen vor, wird nunmehr die koronare Bypass-Operation favorisiert. Dieses Umdenken basiert auf diversen Studien, die gezeigt haben, dass das chirurgische Vorgehen die bestgeeignete Behandlungsoption ist, wenn alle drei Koronararterien oder der Hauptstamm des linken Herzkranzgefäßes verengt sind. Letztlich ausschlaggebend für die Veränderung der Leitlinie war die 2012 veröffentlichte SYNTAX-Studie (Synergy between PCI with taxus and Cardiac Surgery, [N Engl J Med DOI: 10.1056/NEJMoa1110717]).

Bei Mehrgefäßerkrankung zeigt Bypass bessere Ergebnisse

Diese weltweit größte vergleichende Studie zwischen beiden Behandlungsmöglichkeiten hatte ergeben, dass bei Mehrgefäßerkrankung nach fünf Jahren fast 89 Prozent der Bypass-Operierten, aber nur 80,8 Prozent Stent-Patienten noch lebten. Deutliche Unterschiede zeigten sich auch im Hinblick auf die Zahl der späteren Herzinfarkte (Bypass: 3,9 Prozent; Stent: 10,1 Prozent) und der Revisionseingriffe (Bypass: 12,1 Prozent; Stent: 30,9 Prozent).

Andererseits wurde in der neuen Leitlinie die Wertigkeit der PCI gesteigert bei Indikationen, die vormals nur der Operation vorbehalten waren. Das interventionelle Vorgehen wird nunmehr als gleichwertig erachtet bei Patienten mit stabiler KHK und Ein- oder Zweigefäßerkrankung mit proximaler LAD-Beteiligung; ebenso bei Patienten mit Stenose des Hauptstammes der linken Koronararterie oder Dreigefäßerkrankung, sofern die ana-tomische Bewertung mittels SYNTAX-Score ≤ 22 beträgt. Sowohl CABG und PCI haben in diesen Situationen jetzt eine Klasse-I-Empfehlung.

Besonderen Wert legen die ESC-Leitlinien auf die Dokumentation der Ischämie mittels Messung der fraktionellen Flussreserve (FFR) als Zusatzuntersuchung während der Angiographie. Die aktualisierte Version gibt zudem deutlicher als bisher vor, dass – nach dem Vorbild der Tumorkonferenzen – grundsätzlich jeder Patient mit fortgeschrittener KHK von einem Team aus Herzchirurgen und Kardiologen beraten werden sollte.

Bei 30 bis 40 Prozent der Patienten, die wegen eines ST-Hebungsinfarktes (STEMI) eine primäre PCI erhalten, werden angiographisch mehrere Stenosen nachgewiesen. Die brennende Frage, ob es für die Betroffenen von Vorteil ist, während der Intervention nicht nur das Infarkt auslösende Gefäß, sondern alle höhergradigen Koronarstenosen zu weiten und mit Stent zu versehen, wird unterschiedlich beurteilt. Die gültigen ESC-Leitlinien raten aus verschiedenen Gründen davon ab. So wird beispielsweise befürchtet, dass die verbesserte Durchblutung in den dilatierten nicht-infarktrelevanten Koronarien die Blutversorgung im infarzierten Herzmuskel verschlechtern könnte (steal-Effekt).

Die Vorgabe der Leitlinien wurde erstmals durch die Ergebnisse der PRAMI-Studie (Preventive Angioplasty in Myocardial Infarction) infrage gestellt. Sie hatte ergeben, dass die sofortige Mitbehandlung anderer Stenosen das Risiko für Komplikationen um etwa zwei Drittel reduziert (N Engl J Med 2013; 369: 1115–23). Auch die Ergebnisse einer Meta-Analyse (Am Heart J 2014; 167: 1–14e2) belegen einen Überlebensvorteil, wenn bei Infarkt-Patienten mit Mehrgefäßerkrankung alle Läsionen einzeitig behandelt werden.

Die in Barcelona vorgestellte CvLPRIT-Studie (Complete versus Lesion only PRimary-PCI Trial) mit 296 STEMI-Patienten liefert nun weitere Argumente, dass diese Empfehlung überdacht werden sollte. Nach Angeben von Prof. Dr. Anthony H. Gershlick von den University Hospitals of Leicester, Großbritannien, hatten die Patienten, bei denen eine komplette Revaskularisierung vorgenommen worden war, nach einem Jahr signifikant weniger klinische Komplikationen erlitten. Das Risiko für schwere kardiovaskuläre Komplikationen (MACE*) sank von 21,2 auf 10 Prozent (HR 0,45), wobei die Differenz bereits in den ersten 30 Tagen deutlich wurde. Einen Vorteil für den umfassenden Eingriff ergab auch das 1-Jahres-Risiko für Tod, Infarkt oder Herzinsuffizienz (fünf versus 13 Prozent). Die umfassendere Behandlung (im Schnitt 55 versus 41 Minuten) hatte eine höhere Kontrastmittelmenge (250 versus 190 ml) zurfolge, ohne aber die Rate an Schlaganfällen, Blutungskomplikationen oder kontrastmittelbedingten Nierenschäden zu erhöhen, berichtete Gershlick.

Die Ergebnisse blieben jedoch nicht unwidersprochen: „Die Studie ist so schwach dimensioniert, dass Unterschiede bei Gesamtsterblichkeit und Myokardinfarktrate nicht nachgewiesen werden können“, kommentierte Prof. Dr. Shamir R. Mehta von der McMaster University in Hamilton, Kanada. Benötigt würden Daten aus Studien mit deutlich mehr Teilnehmern, die zurzeit noch laufen.

Hoffnungsträger ist ein orales Kombinationspräparat

Die höchste Aufmerksamkeit aller in Barcelona vorgestellten Studien erzielte jedoch ein neues Prinzip für die Therapie der chronischen Herzinsuffizienz. Hier sind pharmakologische Innovationen seit langer Zeit überfällig, denn die chronische Herzinsuffizienz hat eine schlechtere 5-Jahres-Überlebensrate als viele Tumorerkrankungen: Etwa 40 Prozent der Patienten sterben innerhalb eines Jahres nach ihrer ersten Krankenhauseinweisung.

Der untersuchte Wirkstoff LCZ696 befindet sich zwar noch in der klinischen Entwicklung, ihm (und dem Hersteller Novartis) wurde in Barcelona jedoch eine glänzende Zukunft prophezeit. Bei dem Hoffnungsträger handelt es sich um ein orales Kombinationspräparat aus dem Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker Valsartan plus dem Neprilysin-Hemmer Sacubitril (kurz: ARNI). Das körpereigene Enzym Neprilysin beeinflusst das Bradykininsystem und führt in Kombination mit Valsartan zu einer Vasodilatation, Hemmung der Renin-Angiotensin-Aldosteron- sowie der Sympathikusaktivität.

Im Rahmen der PARADIGM-HF-Studie wurde LCZ696 mit der derzeitigen Standardtherapie verglichen, zu der ein ACE-Hemmer gehört. An der Studie nahmen 8 442 Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Stadien II bis IV teil (Durchschnittsalter 64 Jahre, Frauenanteil 20 Prozent). Zentrales Einschlusskriterium war ein Abfall der linksventrikulären Auswurffraktion auf unter 40 Prozent. Die Patienten erhielten entweder LCZ696 (2 × 200 mg/Tag) oder Enalapril (2 × 10 mg/Tag) zusätzlich zur derzeit besten Standardtherapie. Wie Studienleiter Prof. John McMurray von der Universität Glasgow berichtete, war die zeitgleich zum ESC-Kongress veröffentlichte Studie (N Engl J Med 2014; 371: 993–1004) bereits im Frühjahr wegen einer signifikanten Risiko-Reduktion unter LCZ696 beim primären Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod und Herzinsuffizienz-Hospitalisierung beendet worden (21,8 Prozent versus 26,5 Prozent im Enalapril-Arm; HR: 0,80; KI: 0,73 bis 0,87).

Auch in den sekundären Endpunkten Gesamtmortalität (17,0 versus 19,8 Prozent, HR: 0,84; KI: 0,76–0,93) und kardiovaskuläre Sterblichkeit (13,3 versus 16,5 Prozent) war LCZ696 im Vorteil. „Mit dem Kombi-Präparat wurden somit alle wichtigen Endpunkte erreicht – und das bei guter Verträglichkeit, denn die Rate der Therapieabbrüche war niedriger als unter Enalapril“, so McMurray. Auf Basis dieser überzeugenden Daten wird der Hersteller noch in diesem Jahr in den USA und Anfang 2015 in Europa die Zulassung beantragen.

Co-Autor Prof. Milton Packer, Dallas, ist überzeugt, dass mit dieser Therapie eine neue Ära der Herzinsuffizienz-Therapie eingeleitet werden könnte, denn der Unterschied von LCZ696 zur derzeitigen Standardtherapie sei so groß wie der Unterschied zwischen der Gabe eines ACE-Hemmers oder Placebo.

Doch obgleich die Daten zur Wirksamkeit und Verträglichkeit der Prüfsubstanz vorwiegend als überzeugend angesehen werden, gab es kritische Bemerkungen zum Studiendesign. Sie betreffen die Wahl des Vergleichspräparates (Enalapril statt Valsartan) und der Dosierung (50 Prozent der Maximaldosis von Enalapril versus Maximaldosis von Valsartan plus Neprilysin).

Bedenken zur langfristigen Sicherheit ergeben sich – theoretisch – aus der Tatsache, dass Neprilysin im Gehirn am Abbau von Beta-Amyloiden beteiligt ist. Knockout-Mäuse ohne Neprilysin hatten in einer Studie vermehrte Ablagerungen des Eiweißes und zeigten ein alzheimerartiges Verhalten.

Dr. med. Vera Zylka-Menhorn

*Als MACE waren die klinischen Ereignisse
Gesamtmortalität, erneuter Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz und erneute Revaskularisation aufgrund einer Ischämie zusammengefasst worden.

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