ArchivDeutsches Ärzteblatt40/2014Ebola-Epidemie in Afrika: Vakzinetests in Vorbereitung

MEDIZINREPORT

Ebola-Epidemie in Afrika: Vakzinetests in Vorbereitung

Dtsch Arztebl 2014; 111(40): A-1698 / B-1462 / C-1394

Siegmund-Schultze, Nicola

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Die Ausbreitung des Ebolavirus muss mit klassischen Mitteln der Hygiene gestoppt werden. Zur Weiterentwicklung von Diagnostik, Therapie und Prävention aber können deutsche Forscher wesentlich beitragen: Sie möchten zum Beispiel eine Vakzine klinisch prüfen.

Körperkontakt vermeiden, um sich vor Infektion mit dem Ebolavirus zu schützen: Das ist die Botschaft an die von der Epidemie stark betroffene Bevölkerung Liberias. Foto: picture alliance
Körperkontakt vermeiden, um sich vor Infektion mit dem Ebolavirus zu schützen: Das ist die Botschaft an die von der Epidemie stark betroffene Bevölkerung Liberias. Foto: picture alliance

Die Ebola-Epidemie ist wahrscheinlich die größte medizinisch-humanitäre Katastrophe, mit der die Vereinten Nationen (UN) jemals konfrontiert worden sind, und sie könnte durch Hungersnöte und Migration die internationale Sicherheit bedrohen. Das schrieb die Generaldirektorin der Welt­gesund­heits­organi­sation (WHO), Dr. Margaret Chan, Mitte September an den UN-Sicherheitsrat. Chan steht allerdings auch in der Kritik. Denn die WHO hatte erst am 8. August nach Meldung von circa 1 000 Ebolatodesfällen aus drei westafrikanischen Staaten den internationalen Gesundheitsnotstand ausgerufen und die Staatengemeinschaft aufgefordert, die betroffenen Länder mit Geld, Medikamenten, medizinischen Einrichtungen und Fachkräften zu unterstützen. Seit Dezember 2013 bis Redaktionsschluss (26. September) wurden der WHO 6 242 Infektionen und 2 917 Todesfälle gemeldet. Die WHO fürchtet, die Zahl der Infizierten könnte fünfstellig werden.

Exponentielle Infektionsraten

Zu wenig Unterstützung sei zu spät auch von der Bundesregierung gekommen, kritisieren Ärztehilfsorganisationen und Seuchenexperten. Unter Medizinern ist Fassungslosigkeit spürbar. „Es war seit Monaten absehbar, dass die Infrastrukturen der betroffenen Länder es nicht zulassen, den Ausbruch unter Kontrolle und die dafür notwendigen Experten in die Regionen zu bringen“, sagt etwa PD Dr. med. Jonas Schmidt-Chanasit, Virologe am Bernhard-Nocht-Institut für Tropenmedizin (BNITM) in Hamburg. „Dennoch hat sich niemand vorstellen können, wie schlimm das Ganze wird“, so Schmidt-Chanasit zum DÄ. Die Infektionsraten stiegen im August noch exponentiell. Die Zahl der Neuinfizierten verdoppelte sich in den stark betroffenen westafrikanischen Ländern durchschnittlich in 15,7 Tagen in Guinea (95-%-Konfidenzintervall [95-%-KI]: 12,9–20,3), 23,6 Tagen in Liberia (95-%-KI: 20,2–28,2) und 30,2 Tagen in Sierra Leone (95-%-KI: 23,6–42,3; [1]).

In Liberia stehen für jeweils 10 000 Einwohner acht Betten, 0,1 Ärzte und 1,7 Schwestern und Hebammen zur Verfügung (2). Auch aus Nigeria und vereinzelt aus dem Senegal und der Demokratischen Republik Kongo, dem ehemaligen Zaire, wo das Filovirus 1976 weltweit erstmals isoliert worden war, werden Fälle gemeldet. Im Kongo gebe es ein „separates epidemiologisches Geschehen“, sagte Schmidt-Chanasit.

Hohe Sicherheit ist für die Diagnostik bei Ebolaverdacht erforderlich: In Guinea wird ein mobiles Labor als europäisches Projekt gefördert und von Stephan Günther am BNITM koordiniert. Foto: BNITM, Hamburg
Hohe Sicherheit ist für die Diagnostik bei Ebolaverdacht erforderlich: In Guinea wird ein mobiles Labor als europäisches Projekt gefördert und von Stephan Günther am BNITM koordiniert. Foto: BNITM, Hamburg

Ebola- und Marburgviren bilden taxonomisch die beiden Genera der Familie Filoviridae. Das Genom besteht aus einzelsträngiger, unsegmentierter RNA. Filoviridae sind Zoonosen mit geringer Kontagiosität, aber mit extrem hoher Pathogenität. Die Letalität variiert bei Ebola, je nach Subtyp, Stamm und Umgebungsbedingungen, zwischen 23 und 90 Prozent (zitiert nach [3]).

Pathologische Befunde von Ebolakranken mit ausgedehnten Nekrosen in parenchymatösen Organen wie Leber, Milz, Nieren und Gonaden lassen auf eine direkte Zytopathogenität der Viren schließen. Zu den von Viren befallenen Zelltypen gehören Makrophagen, Monozyten, dendritische Zellen, Endothel- und Epithelzellen und Hepatozyten. Die in schweren Fällen ausgeprägte hämorrhagische Diathese („hämorrhagisches Fieber“) kann durch ausgeprägte Thrombopenie und Absinken praktisch aller Gerinnungsparameter entstehen. Der Schockzustand ist multifaktoriell bedingt, darunter der Ausfall der Hormone der Nebennierenrinde (4).

Als Erregerreservoir für Ebolaviren werden Flughunde und Fledermäuse vermutet, die Viren wurden auch von erkrankten Primaten isoliert. Menschen infizieren sich im Kontakt mit kontaminierten Tieren, in Afrika zum Beispiel über sogenanntes „bush meat“.

Fünf Ebolasubtypen gefunden

Die Transmission von Mensch zu Mensch erfolgt über Körperflüssigkeiten wie Blut, Urin, Erbrochenem und Stuhl, nicht über Aerosole. „Das Virus kann sich stark in Schweißdrüsen vermehren, so dass vermutlich auch Schweiß von Erkrankten vermutlich ebenfalls kontagiös und für die Übertragung durch Hautkontakt wichtig ist“, erläuterte Prof. Dr. rer. nat. Stephan Becker, Direktor des Instituts für Virologie der Universität Marburg, dem DÄ. Die maximal beobachtete Inkubationszeit beträgt 21 Tage.

Vor den aktuellen Ausbrüchen in Afrika wurden 22 deutlich kleinere registriert. Bislang wurden aus Patientenmaterial fünf Subtypen identifiziert: Zaire Ebolavirus (ZEBOV), ursächlich für die erste festgestellte Epidemie 1976 im Kongo und für den aktuellen Ausbruch in Westafrika, das Sudan Ebolavirus, Tai Forest Ebolavirus, Bundibugyo Ebolavirus und das Reston Ebolavirus (5).

Als Indexpatient für die aktuelle Epidemie gilt ein zweijähriger Junge, der im Dezember 2013 in Gueckedou, Guinea, an einer Ebola-Infektion gestorben war. Aus Genomanalysen von 78 Patienten ist rekonstruiert worden, dass in Guinea zwei Stämme des Subtyps Zaire kursieren. Im Rahmen einer Beerdigung kamen Menschen aus Sierra Leone ins Nachbarland Guinea. Mindestens zwölf Teilnehmer infizierten sich den Analysen zufolge, und zwar vermutlich mit zwei Stämmen von ZEBOV (6). Nach der Rückkehr in das Heimatland breitete sich das Ebolavirus in Sierra Leone und dann in Liberia aus, das Grenzen zu beiden Ländern hat.

Entscheidend für die Kontrolle über den Ausbruch ist eine direkte Trennung von Verdachtsfällen, von bestätigten Ebolapatienten und nicht mit Ebola infizierten Personen. „Nur so kann eine weitere Ausbreitung des Virus verhindert werden“, sagt Schmidt-Chanasit. Eine sichere Diagnostik des Ebolavirus ist derzeit nur über den Nachweis der Virus-RNA mittels Reverse-Transkriptase-Polymerasekettenreaktion (RT-PCR) möglich – ein für die betroffenen Länder aufwendiges Verfahren, das die bisherigen Engpässe der Versorgung mit Isolierstationen und qualifiziertem medizinischen und pflegerischen Personal weiter verstärkt. „Wünschenswert für die Eboladiagnostik wäre, die PCR-Analyse durch einen rascher und einfacher durchführbaren kombinierten Antigen-Antikörpertest zu ersetzen, vergleichbar den HIV-Schnelltests der vierten Generation“, sagt Schmidt-Chanasit. „Entsprechende Forschungsprojekte laufen in Deutschland.“ Sie müssten nun intensiv gefördert und die in Afrika tätigen, in der Eboladiagnostik qualifizierten deutschen Forscher personell und finanziell mit Mitteln vom Bund stärker unterstützt werden.

„Es wäre sinnvoll, Bundesmittel zur Bekämpfung der Ebola-Epidemie nicht nur über EU-Programme oder die WHO zu vergeben, sondern deutsche Projekte direkt vor Ort zu unterstützen“, sagt Schmidt-Chanasit.

Therapeutisch stehen Volumen-, Elektrolytsubstitution und Bluttransfusion bei hämorrhagischer Diathese im Vordergrund. Wegen des Risikos für Sekundärinfektionen als Folge des durch Ebola geschwächten Immunsystems werden teilweise auch Antibiotika gegeben. Angesichts der Größe des Ausbruchs gehen Wissenschaftler inzwischen davon aus, dass bis zur Kontrolle der Epidemie noch Monate vergehen könnten (siehe Kasten „3 Fragen an . . .)

Anwendung neuer Strategien

Vor diesem Hintergrund plädieren internationale Forscher und auch die WHO dafür, klinisch bislang wenig erprobte Verfahren an infektionsgefährdeten oder infizierten Personen anzuwenden und unter wissenschaftlicher Kontrolle auf Sicherheit und Effektivität zu prüfen (7). Strategien sind

  • passive Immunisierung durch Gabe eines Gemischs monoklonaler Antikörper gegen das Virusoberflächen-Glykoprotein (EBOV-GP), zum Beispiel ZMapp (8, 9), oder durch Infusion von Rekonvaleszentenseren, was Plasmaphereseeinrichtungen und umfangreiche Tests auf Krankheitserreger wie HIV, Hepatitis, Malaria und Tbc erfordert,
  • neue Virustatika wie Favipiravir (siehe Kasten),
  • die Gabe von zugelassenen Substanzen, mit Hinweis auf eine Anti-EBOV-Wirkung wie die Antiarrhythmika Amiodaron, Dronaderon und den Kalziumantagonisten Verapamil (möglicher Wirkmechanismus: Viruseintritt-Inhibition),
  • die aktive Immunisierung gegen EBOV-GP, das Tierexperimenten zufolge humorale und zelluläre Immunreaktionen auslöst.

Welche Strategie sinnvoll umsetzbar ist, wird auch von der Unterstützung des Gesundheitswesens der betroffenen Länder durch die internationale Staatengemeinschaft abhängig sein. Die WHO hat bei einer Konferenz über Ebola mit internationalen Forschern, Behörden- und Industrievertretern Anfang September in Genf vier bislang präklinisch geprüfte Substanzen und Impfstoffe für frühe klinische Tests vorgeschlagen: ZMapp, Favipiravir (T-705) und zwei EBOV-GP-Vakzine.

Eine Vakzine besteht aus einem rekombinanten, adenovirusbasierten Vektor (ADV-GP), der sich bei Primaten als effektiv erwiesen hatte (10). Die zweite Vakzine basiert auf einem rekombinierten vesikulären Stomatitis-Virus (rVSV): Im Vektor wird das Gen für das VSV-Glykoprotein durch EBOV-GP-Gene derjenigen Subtypen ersetzt, gegen die geimpft werden soll. Die Vektoren vermehren sich im Wirt, bewirken eine Expression der EBOV-Glykoproteine und lösen die Bildung EBOV-spezifischer Antikörper und eine zelluläre Immunantwort aus (3). „Der Vorteil des rVSV-basierten Impfstoffs ist, dass er rasch in großen Mengen herstellbar wäre und sich im Tierversuch als sicher und effektiv nach nur einer intramuskulären Injektion erwiesen hat“, sagte Becker als Koordinator des DZIF-Forschungssschwerpunktes „Neu auftretende Infektionen“ zum DÄ. Nach einem Laborunfall mit Ebola in Hamburg war der Impfstoff postexpositionell der Mitarbeiterin unter vollstationärer Beobachtung verabreicht worden (11). Außer kurz dauerndem Fieber traten keine unerwünschten Effekte auf. Es entwickelte sich rasch eine Immunantwort mit hohen Titern von EBOV-GP-spezifischen IgG-Antikörpern.

Wettlauf gegen die Zeit

„Wir sind bereit, diesen aus meiner Sicht sehr vielversprechenden Impfstoff in Zusammenarbeit mit dem Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf an 20 gesunden Freiwilligen auf Sicherheit und Immunogenität zu untersuchen“, sagt Becker. Die erforderliche Impfstoffcharge stehe zur Verfügung, vor wenigen Tagen habe auch das Bundesministerium für Gesundheit signalisiert, die Prüfkosten zu übernehmen. Allerdings habe der amerikanische Lizenzinhaber NewLink Genetics dem Paul-Ehrlich-Institut noch nicht alle Daten geliefert, die für die Genehmigung der Prüfung erforderlich seien (12). „Es ist ein Wettlauf gegen die Zeit“, sagt Becker. Nach Beginn der Prüfung könne man binnen drei Monaten mit einem Ergebnis rechnen, welches vielleicht für die aktuelle Epidemie, sicher aber für künftige Ausbrüche relevant sei. Becker: „Vor Ort brauchen wir vor allem Ärzte, Ärzte, Ärzte.“

Das Robert-Koch-Institut schätzt nach wie vor die Wahrscheinlichkeit, dass Ebola-Infizierte einreisen, gering ein. Ein Schema soll klären helfen, ob ein begründeter Ebolaverdacht bei Einreisenden vorliegt (www.rki.de/ebola-flussschema; erhöhte Temperatur oder Fieber > 38,5 °C; Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Hämorrhagien). Dabei wird nach Kontakt zu Krankheitsverdächtigen bis 21 Tage vor Symptombeginn gefragt. „Wenn die Epidemie anhält, dürfte fast bei jedem Einreisenden aus stark betroffenen Regionen Kontakt zu krankheitsverdächtigen Personen bestehen“, sagt Schmidt-Chanasit.

Dr. rer. nat. Nicola Siegmund-Schultze

@Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit4014
oder über QR-Code

3 Fragen an . . .

Prof. Dr. med. Rolf Horstmann, Leiter des Bernhard-Nocht-Instituts für Tropenmedizin in Hamburg

Foto: BNITM
Foto: BNITM

Kann die deutsche Infektionsforschung einen Beitrag zur Bewältigung der Ebolaepidemie leisten?

Rolf Horstmann: Die Bewältigung der aktuellen Ebolaepidemie ist in erster Linie eine Herausforderung für die Versorgung, nicht für die Forschung. So wurden unsere Virologen um Stephan Günther, die in einem Projekt der europäischen Kommission die Entwicklung eines mobilen Sicherheitslabors koordinieren, unvermittelt mit dem enormen Versorgungsbedarf im Epidemiegebiet konfrontiert. Seit April organisieren sie die Routinediagnostik bei Ebolaverdacht, können also kaum noch forschen. Ein wirksamer Beitrag der Forschung benötigt beim aktuellen Stand der Entwicklung möglicher Wirkstoffe mehr Vorlauf.

Die Epidemie könnte aber laut WHO noch 18 Monate andauern.

Horstmann: Das ist richtig, und deshalb scheint akzeptiert zu sein, auch experimentelle Ansätze für die Therapie zu erwägen. Anfang des Jahres haben Virologen unseres Instituts gezeigt, dass das neue Influenzamittel T-705 (Favipiravir) im Mausmodell gegen Ebolafieber wirksam ist. Das Deutsche Zentrum für Infektionsforschung (DZIF) ist aktiv geworden, seit absehbar ist, wie sehr sich die Epidemie ausbreitet. Es ist eine klinische Studie zu Verträglichkeit und Immunogenität eines in Kanada entwickelten Impfstoffs geplant. Die Technologie auf Basis des vesikulären Stomatitis-Virus (VSV) erlaubt eine rasche Entwicklung solcher Impfstoffe.

Gibt es Schwerpunkte bei viralen Zoonosen, die mehr gefördert werden sollten?

Horstmann: Unser Institut arbeitet seit Jahrzehnte auf diesem Gebiet. Das 2012 gegründete DZIF hat das Thema mit dem Schwerpunkt „Neu auftretende Infektionen“ aufgegriffen. Dennoch stellt sich die Frage, ob diese Aktivitäten ausreichen. Das Thema der viralen Zoonosen berührt zwei Gebiete, die sich mit fortschreitender Globalisierung annähern: Erstens neu auftretende Infektionen wie SARS und MERS, die offfenbar erst vor kurzem aus dem Tierreich auf den Menschen übergesprungen sind. Da sie über Fernreisen auch Menschen in den wohlhabenden Industriestaaten bedrohen, erhalten sie relativ große Aufmerksamkeit. Zum zweiten sind es armutsbedingte Infektionserkrankungen, die wenig Aufmerksamkeit bekommen. Ebola zeigt drastisch, wie solche „vernachlässigten Tropenkrankheiten“ – dazu gehörte vor Jahrzehnten auch HIV – zu einer globalen Bedrohung werden können. In Deutschland wird Forschung auf diesem Gebiet seit einigen Jahren zwar besser gefördert, die Anstrengungen aber reichen nicht. Die Forschungsförderung muss sichtbarer gesteigert und nachhaltig werden: im weltweiten und im nationalen Interesse.

1.
WHO Ebola Response Team: Ebola virus disease in West Africa – the first 9 months of the epidemic and forward projections. NEJM online 23. 09. 2014; DOI: 10.1056/NEJMoa1411100. CrossRef MEDLINE
2.
Tomori O: Ebola in an unprepared Africa. BMJ 2014; 349: g5597. CrossRef MEDLINE
3.
Mire CE, Geisbert JB, Marzi A, et al.: Vesiculat stomatitis virus-based vaccines protect nonhuman primates against Bundibugyo ebolavirus. PLOS Negl Trop Dis 2013; 7: e2600. CrossRef MEDLINE PubMed Central
4.
Bauerfeind R, Kimmig P, Schiefer HG, Schwarz T, Slenczka W, Zahner H: Zoonosen. Zwischen Tier und Mensch übertragbare Infektionskrankheiten. 4. vollständig überarbeitete und erweiterte Auflage. Deutscher Ärzte Verlag, Köln 2014.
5.
Kuhn JH, Becker S, Ebihara H, Geisbert TW, et al.: Proposal for a revised taxonomy of the familiy Filoviridae: clasification, names of taxa and viruses, and virus
abbreviations. Arch Virol 2010; 155: 2083–103. CrossRef MEDLINE PubMed Central
6.
Gire SK, Goba A, Andersen KG, et al.: Genomic surveillance elucidates Ebola virus origin and transmission during the 2014 outbreak. Science 2014; 345: 1369–72. CrossRef MEDLINE
7.
Butler D: Ebola drug trials set to begin amid crisis. Nature 2014; 513: 13–4. CrossRef MEDLINE
8.
Qiu X, Audet J, Fernando L, et al.: Sus-
tained protection against Ebola virus infection following treatment of infected nonhuman primates with ZMab. Scientific Reports 2013; 3: 3365. CrossRef MEDLINE PubMed Central
9.
Pettitt J, Zeitlin L, Kim DH, et al.: Therapeutic intervention of Ebola virus infection in Rhesus Macaques with the MB-003 monoclonal antibody cocktail. Sci Trans Med 2013; 5: 199ra113. MEDLINE
10.
Sullivan NJ, Sanchez A, Rollin PE, et al.: Development of a preventive vaccine for Ebola virus infection in primates. Nature 2000; 408: 605–10. CrossRef MEDLINE
11.
Günther S, Feldmann H, Geisbert TW, Hensley LE, et al.: Management of accidental exposure to Ebola virus in the biosafety level 4 laboratory, Hamburg, Germany. The Journal of Infectious Diseases 2011; 204: 785–90. CrossRef MEDLINE
12.
Paul Ehrlich-Institut und Robert Koch-Institut unterstützen die klinische Entwicklung von Arzneimitteln gegen Ebola. Homepage Paul-Ehrlich-Institut http://www.pei.de; abgerufen am 17.09.2014.
1.WHO Ebola Response Team: Ebola virus disease in West Africa – the first 9 months of the epidemic and forward projections. NEJM online 23. 09. 2014; DOI: 10.1056/NEJMoa1411100. CrossRef MEDLINE
2. Tomori O: Ebola in an unprepared Africa. BMJ 2014; 349: g5597. CrossRef MEDLINE
3.Mire CE, Geisbert JB, Marzi A, et al.: Vesiculat stomatitis virus-based vaccines protect nonhuman primates against Bundibugyo ebolavirus. PLOS Negl Trop Dis 2013; 7: e2600. CrossRef MEDLINE PubMed Central
4.Bauerfeind R, Kimmig P, Schiefer HG, Schwarz T, Slenczka W, Zahner H: Zoonosen. Zwischen Tier und Mensch übertragbare Infektionskrankheiten. 4. vollständig überarbeitete und erweiterte Auflage. Deutscher Ärzte Verlag, Köln 2014.
5.Kuhn JH, Becker S, Ebihara H, Geisbert TW, et al.: Proposal for a revised taxonomy of the familiy Filoviridae: clasification, names of taxa and viruses, and virus
abbreviations. Arch Virol 2010; 155: 2083–103. CrossRef MEDLINE PubMed Central
6.Gire SK, Goba A, Andersen KG, et al.: Genomic surveillance elucidates Ebola virus origin and transmission during the 2014 outbreak. Science 2014; 345: 1369–72. CrossRef MEDLINE
7.Butler D: Ebola drug trials set to begin amid crisis. Nature 2014; 513: 13–4. CrossRef MEDLINE
8.Qiu X, Audet J, Fernando L, et al.: Sus-
tained protection against Ebola virus infection following treatment of infected nonhuman primates with ZMab. Scientific Reports 2013; 3: 3365. CrossRef MEDLINE PubMed Central
9.Pettitt J, Zeitlin L, Kim DH, et al.: Therapeutic intervention of Ebola virus infection in Rhesus Macaques with the MB-003 monoclonal antibody cocktail. Sci Trans Med 2013; 5: 199ra113. MEDLINE
10.Sullivan NJ, Sanchez A, Rollin PE, et al.: Development of a preventive vaccine for Ebola virus infection in primates. Nature 2000; 408: 605–10. CrossRef MEDLINE
11.Günther S, Feldmann H, Geisbert TW, Hensley LE, et al.: Management of accidental exposure to Ebola virus in the biosafety level 4 laboratory, Hamburg, Germany. The Journal of Infectious Diseases 2011; 204: 785–90. CrossRef MEDLINE
12.Paul Ehrlich-Institut und Robert Koch-Institut unterstützen die klinische Entwicklung von Arzneimitteln gegen Ebola. Homepage Paul-Ehrlich-Institut http://www.pei.de; abgerufen am 17.09.2014.

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