ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenSUPPLEMENT: Diabetologie 2/2014Diabetes und kardiovaskuläres Risiko: Eine „schablonenhafte“ Einschätzung ist unmöglich

SUPPLEMENT: Perspektiven der Diabetologie

Diabetes und kardiovaskuläres Risiko: Eine „schablonenhafte“ Einschätzung ist unmöglich

Dtsch Arztebl 2014; 111(43): [20]

Tschöpe, Diethelm

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Neben den klassischen biostatistischen Risikofaktoren scheinen Biomarker beziehungsweise nicht invasive Messungen des bereits eingetretenen Endorganschadens eine Bereicherung des diagnostischen Inventars zu sein.

Foto: picture alliance
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Unverändert ist die Lebenszeit von Diabetikern verkürzt, was sowohl für Männer als auch für Frauen gilt. Der Tod aufgrund vaskulär bedingter Erkrankungen ist dabei noch immer führend. Allerdings ist davon auszugehen, dass auch die Herzinsuffizienz als Resultante vaskulärer und nicht vaskulärer Ursachen ein bedeutender Faktor für die kardiovaskuläre Mortalität bei Diabetespatienten ist. Darauf weisen die Ergebnisse der Emerging Risk Factors Collaboration (ERFC) hin, wobei in der epidemiologischen Betrachtung ein deutlicher Zusammenhang zwischen Nüchternglukose beziehungsweise Glykämie und Outcome zu bestehen scheint.

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Damit ist der Diabetes mellitus eine Modellerkrankung, die ein hohes Risiko für Endorganschäden und daraus abgeleitete Mortalität birgt, das bereits im Stadium der Hyperglykämie beziehungsweise ihrer Prodromie erkennbar ist und Veranlassung für präventive Interventionen geben kann. Allerdings greift dieser eindimensionale Denkansatz zu kurz.

Das Ausmaß der Glykämie ist nicht allein entscheidend

Neben der individuellen Genetik und dem Lebensstil des Patienten entwickelt sich eine bunte klinische Phänomenologie multipler abhängiger und unabhängiger Risikofaktoren für vaskuläre Endorganschäden. Daraus folgt, dass es keine schablonenhafte Einschätzung des patientenindividuellen Risikos geben kann.

Insbesondere der in der Herz-Kreislauf-Medizin verbreitete Glaube der klinischen Symptomatik als prognosebestimmender Faktor muss bei Diabetes zurückgewiesen werden. In der MRFIT-Studie (Multiple Risk Factor Intervention Trial) wird Diabetes mellitus per Kategorie als vaskuläres Hochrisiko epidemiologisch beschrieben, was mit den Daten der Framingham-Kohorte auf Bevölkerungsebene bestätigt ist.

Erstmals wurde die Risikoäquivalenz eines durchgemachten Gefäßereignisses und des Diabetes durch Haffner und Mitarbeiter (Haffner et al., N Engl J Med 1998; 339: 229–34) herausgearbeitet. Weitere Studien bestätigten, dass der Diabetiker als Patient mit einem kardiovaskulären Risikoäquivalent zu betrachten ist. Die hohe Wahrscheinlichkeit des Auftretens vaskulärer Ereignisse scheint dabei nicht nur vom Ausmaß der Glykämie, sondern insbesondere der begleitenden Komorbidität sowie den Behandlungsmodalitäten abzuhängen.

Risikograduierung nur mit Daten zur Effektstärke möglich

Diabetes and kardiovaskuläre Erkrankungen
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Diabetes and kardiovaskuläre Erkrankungen

So konsistent die epidemiologischen Daten beim Zusammenhang der kardiovaskulären Prognose mit dem Ausmaß der Hyperglykämie sind, so schwer ist es, die entscheidende Dimension für die Risikofaktoreninvention auf der Ebene der Hyperglykämie biostatistisch zu sichern. Eine Ursache hierfür ist, dass vorliegende Studien sehr heterogene Patientenkollektive untersucht haben, die sich in ihrer prognostischen Graduierung (low, intermediate, high) deutlich unterscheiden.

Dies wird vor allem deutlich bei Betrachtung der drei großen Interventionskohorten (ACCORD, VADT, ADVANCE), deren negatives Outcome bezüglich der antidiabetischen Intervention im Wesentlichen auf dieser Heterogenität sowie der kurzen Beobachtungsdauer beruhte. Eine Studie verdient in dem Zusammenhang herausragende Würdigung: Die UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes
Study). Sie konnte zeigen, welche Effektstärke die Senkung von Blutdruck und Blutzucker hat.

Zudem konnte in UKPDS die Nachhaltigkeit des Effektes der blutzuckersenkenden, nicht aber der blutdrucksenkenden Therapiestrategie auch in der Dimension Mortalität in einer Post-Trial-Beobachtungsstudie belegt werden. Im zehnjährigen Studienverlauf wies die UKPDS in ihrem epidemiologischen Teil nach, dass LDL- und HDL-Cholesterol vorrangig mit dem kardiovaskulären Risiko verbunden sind, allerdings auch HbA1c, systolischer Blutdruck und Raucherstatus.

Erster Prognosekalkulator bei Diabetes auf Basis von UKPDS

Auf der Basis von 280 akuten kardiovaskulären Events bei 2 700 Patienten entwickelte die Auswertung der Studie sodann einen Risikokalkulator, der die Kriterien Alter, Diabetesdauer, HbA1c, systolischer Blutdruck, Gesamtcholesterin, HDL-Cholesterin, Ethnizität, Raucherstatus und vor allem die Kategorie Vorhofflimmern beinhaltete. Im Ergebnis war eine patientenindividuelle Risikograduierung möglich, die zwischen den genannten Studien einen Unterschied des Zehn-Jahres-Kohorten-Risikos für koronare Herzkrankheit zwischen „intermediate“ (zehn bis 20 Prozent) und „high“ (> 20 Prozent) nachwies.

Der UKPDS-Risk-Score war damit der erste ausschließlich bei Diabetikern entwickelte Prognose-Score, während die etablierten, populationsbasierten Scoring-Systeme (zum Beispiel Framingham-Score, PROCAM-Score) Diabetes lediglich als ein Kriterium bei der bevölkerungsbasierten Betrachtung aufweisen.

Bessere Vorhersage nach Korrektur der Risikoberechnung

Verlockend ist es, auch im Patientengespräch solche populationsbasierten Risikoalgorithmen zur individuellen Prognosefindung einzusetzen. Es hat sich aber gezeigt, dass die vorhergesagten Wahrscheinlichkeiten in der Praxis zu einer Gefährdungsüberschätzung geführt haben. Eindrucksvoll bestätigt wurde dieser Befund durch das Clinical-Practice-Research-Datalink-(CPRD-)Projekt, in dem die Überschätzung des Risikos vor allem für den UKPDS-Risk-Engine festgestellt werden konnte. Interessanterweise erwies sich die Abhängigkeit des beobachteten Risikos vor allem unabhängig vom HbA1c-Wert.

Ähnliche Befunde wurden mit der Rückklassifizierung nach dem UKPDS-Risk-Engine im ADVANCE-Trial dokumentiert. Eine Anpassung der UKPDS-Risikoberechnung erscheint nach der Korrektur um die Daten aus der Posttrial Monitoring Periode möglich, die (retrospektiv) offenkundig zu einer Harmonisierung der vorhergesagten und beobachteten Ereignishäufigkeiten geführt hat. Daher kann erwartet werden, dass der aktualisierte UKPDS-Risk-Engine eine Verbesserung der Prognosevorhersage für Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 auf dem Boden der UKPDS-Daten ermöglicht.

Risikofaktoren und direkte Messgrößen heranziehen

Trotzdem verbleibt eine generelle Unsicherheit, die neben grundsätzlichen Fehleranfälligkeiten biostatistischer Natur besonders in der großen Konfidenz um eine individuelle Voraussagewahrscheinlichkeit begründet ist. Dies wirft die Frage auf, inwieweit Risikoalgorithmen für die Therapieentscheidung und Beratung beim Patienten überhaupt über wissenschaftliche Fragestellungen hinaus nutzbar sind.

Auf der Basis derzeit verfügbarer Auswertungen empfiehlt die aktuelle Leitlinie der European Society of Cardiology (ESC) und der European Association for the Study of Diabetes (EASD) nicht den Gebrauch entsprechender Risikokalkulatoren. Statt dessen kann es sinnvoller sein, über die tatsächliche patientenindividuelle Erfassung von Risikofaktoren direkte Biomarker beziehungsweise Messgrößen des Endorganschadens für eine Risikostratifizierung heranzuziehen, wie zum Beispiel:

  • Albuminurie
  • Messgrößen der endothelialen Dysfunktion
  • NT-proBNP
  • arterielle Steifigkeit
  • Pulswellengeschwindigkeit.

Demgegenüber scheint die Vorhersagestärke der genetischen Marker gegenüber etablierten Risikofaktoren beziehungsweise solchen Messgrößen einer direkten Organschädigung eher nachgeordnete Bedeutung zu haben.

Resümee

  • Für Menschen mit Diabetes ist es entscheidend, ihre prognostische Gefährdung für Erkrankungen am Herz-Kreislauf-System als Grundlage entsprechender Interventionen zu kennen.
  • Neben den klassischen biostatistischen Risikofaktoren mit großer Konfidenzbreite scheinen Biomarker beziehungsweise nicht invasive Messungen des bereits eingetretenen Endorganschadens eine Bereicherung des diagnostischen Inventars zu sein, wenn darauf studienabgesicherte Therapieentscheidungen begründet werden können.
  • Wichtig ist zudem der Hinweis, dass hinsichtlich des Globalrisikos und seiner Modulation auch nicht diabetesbezogene Pathologika – wie zum Beispiel Vorhofflimmern und die darauf begründete Behandlung mit Antikoagulantien – gegebenenfalls sogar ein größeres Schutzpotenzial haben können.
  • Die genombasierte Risikoanalyse scheint mit den derzeit verfügbaren Daten von der Routineanwendung auch bei Patienten mit Diabetes mellitus noch von einer breiten Einführung entfernt zu sein.

Prof. Dr. med. Dr. h.c. Diethelm Tschöpe

Klinik für Diabetologie, Endokrinologie und Gastroenterologie,
Vorsitzender der Stiftung DHD (Der herzkranke Diabetiker),
Herz- und Diabeteszentrum NRW, Bad Oeynhausen,

Universitätsklinikum der Ruhr-Universität Bochum

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