ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenOnkologie 2/2014Genexpressionstests bei Brustkrebs: Pro

Supplement: Perspektiven der Onkologie

Genexpressionstests bei Brustkrebs: Pro

Dtsch Arztebl 2014; 111(45): [12]

Nitz, Ulrike; Gluz, Oleg; Hofmann, Daniel; Harbeck, Nadia

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Prof. Dr. med. Ulrike Nitz, Evangelisches Krankenhaus Bethesda, Mönchengladbach, Brustzentrum: Foto: dapd
Prof. Dr. med. Ulrike Nitz, Evangelisches Krankenhaus Bethesda, Mönchengladbach, Brustzentrum: Foto: dapd

Die Entscheidung zur adjuvanten Chemotherapie beim Mammakarzinom ist prognoseorientiert. Sie richtet sich nach Alter, TNM-Status, Grading und Immunhistochemie mit Hormon- und HER2-Rezeptorbestimmung und gegebenenfalls Ki-67 als Proliferationsmarker. Die zum Teil geringe Präzision, mit der diese Parameter bestimmt werden können, ist angesichts der Schwere der therapeutischen Konsequenzen problematisch. So zeigen große Studien, dass zum Beispiel der pN0-Status sehr von der Aufarbeitung des Lymphknotens abhängig ist und Hormon- und – mehr noch – HER2-Rezeptoren in 15–20 Prozent der Fälle zentralpathologisch anders bestimmt werden als lokal (1). Das Grading, als einer der stärksten prognostischen Faktoren, wird nach den Ergebnissen der deutschen Studiengruppen in maximal 70 Prozent lokal und zentral übereinstimmend dokumentiert (25). Die Ki-67-Bestimmung ist weit entfernt von einer Standardisierung (6). In den aktuellen St.-Gallen-Empfehlungen werden Ki-67 und Grading als Surrogatparamter für die Identifikation des Hochrisiko-luminal-B-Subtyps empfohlen und zur weiteren Risikoklassifikation die Anwendung von Gensignaturen wie Oncotype DX® (7).

Der klassischen Immunhistochemie (IHC) stehen – mit verschiedenen auf DNA micro-arrays und qRT-PCR beruhenden Methoden – neue Technologien mit deutlich höherer Präzision und einer Reproduzierbarkeit von mehr als 90 Prozent gegenüber. Es sind

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  • Onoctype DX®: Zentrale Bestimmung zeigt akkurat reproduzierbare Ergebnisse und hohe Korrelation in der RT-PCR-Messung an mehreren Schnitten eines einzelnen Tumors (2, 8). Verschiedene Decision-Impact-Studien in mehreren Ländern ergaben eine durchgängig homogene Verteilung der Risikogruppen und eine Kosteneffektivität des Tests.
  • Endopredict®: Wird dezentral durchgeführt und hat eine hohe Korrelation der Ergebnisse im Rahmen eines Ringversuchs zur dezentralen RT-PCR-Testung (9). Der Test ist CE-zertifiziert.
  • Prosigna®: Wurde am Frischgewebe entwickelt und später in ein paraffinbasiertes Testsystem überführt. Die Bestimmung wird dezentral als direkte mRNA-Hybdridisierung mittels N-counter-System bestimmt. Eine hohe analytische Reproduzierbarkeit zwischen unterschiedlichen Bereichen des Tumors und in verschiedenen Laboren ist dokumentiert (10). Auch hier gibt es eine CE-Zertifizierung.
  • MammaPrint®: Der Test erfolgt zentral an eingefrorenem oder formalinfixiertem Tumormaterial. Testergebnisse sind zwischen beiden Methoden in 91,5 Prozent konkordant. Es zeigt sich eine hohe Konkordanz zwischen Proben eines Tumors, zu unterschiedlichen Zeitpunkten und in verschiedenen Labors (11). Die FDA hat den Test zugelassen.

Prognose und praktischer Einsatz

Für die genannten Tests liegen Ergebnisse aus multivariaten Analysen vor, die übereinstimmend eine zusätzliche prognostische Aussagekraft zu den klassischen Faktoren bescheinigen. Für Oncotype DX®, Prosigna® und Endopredict® gibt es retrospektive Daten aus mehreren homogen behandelten prospektiven Studienkollektiven zur signifikanten unabhängigen prognostischen Bedeutung, für MammaPrint® liegen auch die ersten prospektiven prognostischen Daten aus einer Beobachtungsstudie vor (12).

Nutzt man diese Zusatzinformation im Sinne der AGO-Leitlinie, wäre laut Analysen prospektiv randomisierter Chemotherapie-Studien eine Überbehandlung mit Chemotherapie vor allem bei N0–1- und/oder HR+-Patientinnen gegeben: mit MammaPrint® bei 22 Prozent (13), mit Oncotype DX® bei 18–48 Prozent (je nach cut-off) (5) oder mit Endopredict® bei 13–25 Prozent (14). Dies hat zur breiten Anwendung in den USA, Kanada, Großbritannien, Israel und zunehmend auch in Deutschland geführt.

Außer der Frage, „Wer braucht eine Therapie?“, rückt die Frage, „Wem hilft welche Therapie?“ im Rahmen personalisierter Konzepte immer mehr in den Vordergrund. Die zuvor genannten klassischen prognostischen Faktoren sind nicht prädiktiv für einen Chemotherapienutzen (15, 16). Oncotype DX® stufte in den retrospektiven Analysen der prospektiven Studien anhand des Recurrence Scores (RS) Patientinnen in drei Risikogruppen (RS 0–18: niedrig, RS 19–30: intermediär und RS ≥ 31: hoch) ein. In der NSABP-B-20-Studie liegt der Nutzen einer Chemotherapie für diese Gruppen respektive bei null Prozent, zwei bis vier Prozent und 28 Prozent (signifikante Interaktion) (17) in der N0-Situation. Ähnliche Ergebnisse hatte die SWOG-8814-Studie für N+ (18). Aus der TAILOR-X- Studie wird in Kürze prospektive Evidenz über den Chemotherapienutzen für das intermediäre Risiko bei N0-Patientinnen vorliegen. Die Daten der MINDACT- Studie, die eine Therapieentscheidung auf Basis der klassischen Pathologie versus Mammaprint prospektiv vergleicht, sind voraussichtlich 2015 publikationsreif, ebenso TAILOR X. Danach wird es eine Neubewertung des Nutzens der klassischen Pathologie und des zusätzlichen Nutzens genomischer Signaturen geben. Umfangreiche Daten liefert die planB-Studie zur Bewertung von zentraler/lokaler IHC und Oncotype DX® .

Die klinischen Informationen zum Risiko für Lokal- (19)- und Spätrezidive mit weiterer Individualisierung der endokrinen Therapie (2022) bleiben damit bislang ungenutzt. Studien, die wie ADAPT den Fokus auf die Evaluation der Prädiktion haben, werden wichtige Schritte bei der weiteren Individualisierung adjuvanter Konzepte beim frühen Mammakarzinom sein.

Prof. Dr. med. Ulrike Nitz

Dr. med. Oleg Gluz

Evangelisches Krankenhaus Bethesda,
Mönchengladbach, Brustzentrum

Daniel Hofmann M. Sc.

Westdeutsche Studiengruppe GmbH

Univ.-Prof. Dr. med. Nadia Harbeck

LMU, Brustzentrum und Onkologische Tagesklinik,

Frauenklinik der Universität München

@Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit4514

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