ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenOnkologie 2/2014Früherkennung des Prostatakarzinoms: PSA-basiertes Screening steht auf dem Prüfstand

Supplement: Perspektiven der Onkologie

Früherkennung des Prostatakarzinoms: PSA-basiertes Screening steht auf dem Prüfstand

Dtsch Arztebl 2014; 111(45): [16]

Arsov, Christian; Albers, Peter

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Das Risiko von Überdiagnosen und Übertherapie steht bei der Frage, welche Methoden sich zur Früherkennung eignen, im Mittelpunkt. Ein Konzept sind risikoadaptierte Screeningintervalle. Die mögliche Realisierung wird geprüft.

Prostatakarzinomzellen in der Fluoreszenzmikroskopie: Foto: Nancy Kederscha SPL Agentur Focus
Prostatakarzinomzellen in der Fluoreszenzmikroskopie: Foto: Nancy Kederscha SPL Agentur Focus

Das Prostatakarzinom (PCA) ist in Europa das am häufigsten diagnostizierte Malignom des Mannes. Bei den krebsbedingten Todesursachen steht es nach Bronchial- und kolorektalem Karzinom an dritter Stelle (1). Für Deutschland wurden vom Robert Koch-Institut (RKI) 65 830 Neuerkrankungen und 12 676 Todesfälle (2010) berichtet und eine weitere Zunahme der Inzidenz wird erwartet. Das PCA hat damit medizinisch und sozioökonomisch eine herausragende Rolle.

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Das gesetzliche Früherkennungsprogramm in Deutschland sieht für Männer ab dem 45. Lebensjahr einmal jährlich eine digital-rektale Untersuchung (DRU) der Prostata vor. Die DRU kann jedoch bei weitem nicht die Effektivität der akzeptierten Früherkennungsmethoden anderer Tumorentitäten erzielen. So kann beispielsweise alleine der Test auf okkultes Blut im Stuhl die Mortalität des kolorektalen Karzinoms bereits um 15–33 Prozent reduzieren (26) und mittels Koloskopie wird diese gar um bis zu 67 Prozent reduziert (7, 8). Im Gegensatz hierzu konnte für die DRU der Prostata nie eine Mortalitätsreduktion gezeigt werden. Die DRU weist eine deutliche Untersucherabhängigkeit auf und erreicht Sensitivitäten von lediglich 59–64 Prozent (9). Da mittels DRU Tumoren überhaupt erst ab einem Volumen von > 0,2 mL erfasst werden können und 70 Prozent aller palpablen PCA bereits ein organüberschreitendes Wachstum aufweisen (10), kann die DRU der Prostata, obwohl fester Bestandteil der gesetzlichen Früherkennungsmaßnahmen, die Definition einer Früherkennungsmethode somit per se nicht erfüllen. Daher ist für das PCA eine Früherkennungsmethode zu fordern, die im Gegensatz zur DRU nachweisbar zu einer Mortalitätsreduktion führt und neben einer höheren Sensitivität möglichst auch untersucherunabhängig ist. Von den derzeit zur Verfügung stehenden Methoden kann nur die Bestimmung des Prostata-spezifischen Antigens (PSA) aus dem Serum diese Anforderungen erfüllen. Anders als die DRU stellt der PSA-Test jedoch keine Leistung des Früherkennungsprogramms dar.

Die Stärke des PSA-Tests liegt vor allem darin, ein PCA mehrere Jahre vor dem Auftreten eines palpablen Tumors detektieren zu können (lead time; 11). Das PCA hat jedoch biologische Besonderheiten: Es sind überwiegend latente Tumoren, die zeitlebens klinisch nicht in Erscheinung treten würden (= klinisch insignifikante PCA). Die breite Anwendung des PSA-Tests in den letzten Jahrzehnten hat in der Folge nicht nur einen rasanten Anstieg der Inzidenz mit sich gebracht, gleichzeitig war aufgrund der lead time auch ein Stadien-“shift“ hin zu früheren beziehungsweise lokal begrenzten Tumorstadien zu beobachten (12). Aktuell geht man davon aus, dass in Abhängigkeit vom Patientenalter bis zu 88 Prozent der mittels PSA diagnostizierten PCA überdiagnostiziert werden (1315). Parallel wurde im gleichen Zeitraum jedoch nur ein relativ geringer Abfall der PCA-spezifischen Mortalität beobachtet. So zeigt eine Datenbankabfrage beim RKI einen Abfall der altersstandardisierten Mortalitätsrate (pro 100 000 Einwohner) von 24,3 im Jahr 2002 auf 19,1 im Jahr 2012. Obwohl circa 50 Prozent der derzeit diagnostizierten PCA theoretisch die Kriterien für eine aktive Überwachungsstrategie erfüllen würden, werden weiterhin bis zu 90 Prozent aller mittels PSA entdeckten PCA einer kurativen Therapieform (radikale Prostatektomie, Strahlentherapie) zugeführt (16). Damit führt ein generelles PSA-Screening neben der hohen Rate an Überdiagnose zusätzlich auch zu einer hohen Rate an Übertherapie. Die therapieassoziierte Morbidität des PCA (Inkontinenz, erektile Dysfunktion) beziehungsweise die damit verbundene Beeinträchtigung der Lebensqualität übertrifft hierbei die therapieassoziierte Morbidität anderer mittels Früherkennung diagnostizierter Tumorentitäten (zum Beispiel Konisation beim Zervixkarzinom).

Das Dilemma des PSA-Tests – Mortalitätsreduktion auf Kosten einer hohen Rate an Überdiagnose und Übertherapie – verdeutlichen die jüngst publizierten Daten mehrerer prospektiv randomisierter Studien, die den Effekt des PSA-Screenings auf die PCA-spezifische Mortalität zum Gegenstand haben.

In der größten randomisierten Studie zum PSA-Screening, der European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC) mit über 200 000 Teilnehmern wurde nach einer medianen Beobachtungszeit von neun Jahren eine relative Mortalitätsreduktion von 20 Prozent im Screeningarm gezeigt (rate ratio: 0,80; 95-%-CI: 0,65–0,89; p = 0,04) (17). Nach insgesamt elf Jahren Nachbeobachtungszeit erhöhte sich die relative Risikoreduktion auf 21 Prozent (rate ratio: 0,79; 95-%-CI: 0,68–0,91; p = 0,001) beziehungsweise auf 29 Prozent nach Bereinigung der Kohorte um die Studienteilnehmer, die nicht „compliant“ waren (18). Erst kürzlich wurden nochmals aktualisierte Ergebnisse nach einem Beobachtungszeitraum von mittlerweile 13 Jahren veröffentlicht (19). Überraschenderweise zeigte sich lediglich eine Konsolidierung und keine weitere Zunahme der relativen Mortalitätsreduktion durch das PSA-Screening, die mit weiter zunehmender Beobachtungsdauer erwartet worden war (rate ratio: 0,79; 95-%-CI: 0,69–0,91; p = 0,001). Trotz Konsolidierung der relativen Risikoreduktion durch das PSA-Screening darf aus den aktuell publizierten Daten nicht voreilig der Schluss gezogen werden, dass der „endgültige“ Screeningeffekt bereits erreicht worden ist. Denn derzeit leben immer noch mehr als 70 Prozent der Gesamtpopulation und bei den mit einem PCA diagnostizierten Studienteilnehmern beträgt der Nachbeobachtungszeitraum lediglich 6,4 Jahre (Screeningarm) beziehungsweise 4,3 Jahre (Kontrollarm). Aufgrund der ausgeprägten lead time durch das PSA-Screening und des natürlichen Krankheitsverlaufes des PCA mit Verläufen von bis zu 15–25 Jahren, wird sich der Effekt eines generellen PSA-Screening erst in den nächsten Jahren abschließend klären lassen. Entscheidender für die Beurteilung der Effektivität einer Screening-Maßnahme ist jedoch nicht die erzielte relative sondern die absolute Risikoreduktion. Hier zeigt sich in der ERSPC-Studie mit zunehmender Beobachtungsdauer eine konstante Zunahme der absoluten Mortalitätsreduktion. Diese zeigt für den Screening-Arm nach 13 Jahren insgesamt 1,28 verhinderte Todesfälle pro 1 000 getesteten Männern. Damit ist die Anzahl zu testender Männer, um einen Todesfall an einem PCA zu verhindern, von vormals 1 410 (neun Jahre Nachbeobachtung) auf aktuell 781 gesunken. Die Anzahl zu detektierender PCA zur Verhinderung eines Todesfalls ist im gleichen Zeitraum von 48 auf 27 gesunken. Trotz des konstant zunehmenden absoluten Mortalitätsvorteils und mittlerweile weiterer nachgewiesener sekundärer Vorteile des Screenings wie beispielsweise die signifikante Reduktion des Metastasierungsrisikos um 42 Prozent (20), verdeutlichen diese Zahlen die weiterhin sehr hohe Rate an Überdiagnostik und Übertherapie in der ERSPC-Studie.

Die einzige weitere randomisierte Studie zum PSA-Screening, die eine nennenswerte Teilnehmerzahl (~ 80 000) und mit 13 Jahren eine vergleichbare Beobachtungszeit wie die ERSPC-Studie aufweist, ist die US-amerikanische PLCO-Studie (Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Cancer Screening). Die PLCO-Studie kann, anders als die ERSPC-Studie, keinen Mortalitätsvorteil für das PSA-Screening belegen (21, 22), hat aber methodische Schwächen. Weitere randomisierte PSA-Screeningstudien (Quebec [23], Stockholm [24], Norrköping [25]) kommen zu ähnlichen Ergebnissen wie die PLCO-Studie. Sie sind jedoch bereits durch ihre niedrigen Fallzahlen sowie weiterer Verzerrungen vergleichbar der PLCO-Studie nicht aussagekräftig.

Risikoadaptierte Intervalle

Das Überwiegen der Screeningnachteile in Form von Überdiagnose und Übertherapie gegenüber der nachgewiesenen Mortalitätsreduktion lässt derzeit ein generelles PSA-Screening nicht sinnvoll erscheinen. Dies spiegelt sich auch in der Empfehlung der US Preventive Services Task Force gegen eine generelle Anwendung des Tests wider. Aus sozioökonomischer Sicht erscheint diese Empfehlung grundsätzlich sinnvoll, denn die Überdiagnose und Übertherapie induzieren immens hohe Kosten, die mit circa fünf Millionen US-Dollar pro verhindertem Todesfall beziffert werden. Dies entspricht circa 260 000 US-Dollar pro gewonnenem Lebensjahr. Eine Kostenneutralität würde erst erreicht, wenn die Kosten eines PSA-Screenings pro Lebensjahr unter 1 868 US-Dollar liegen oder die Anzahl zu detektierender PCA pro verhindertem Todesfall unter einem Wert von 21 liegt (26). Zusätzlich würde der Verzicht auf den PSA-Test auch die therapieassoziierte Morbidität der insignifikanten Karzinome verhindern. Dieser Sicht steht jedoch das individuelle Bedürfnis vieler Patienten nach maximaler Sicherheit entgegen. Daher wäre auch der Verzicht auf den PSA-Test aufgrund der in Kauf zu nehmenden Mortalitätssteigerung um circa 20–30 Prozent ethisch nur schwer vertretbar. Da auf absehbare Zeit keine bessere Alternativen zum PSA-Test zur Verfügung stehen werden, bleibt als einziger Ausweg aus diesem Dilemma die intelligentere Anwendung des PSA-Tests. Aufgrund der Überdiagnostik muss eine intelligente PSA-Anwendung die Erhöhung der Spezifität zum Ziel haben – also die Fähigkeit, risikofreie Männer auch als solche zu erkennen – bei möglichst gleichbleibender Sensitivität.

Konzept des Baseline-PSA

Eine intelligente PSA-Anwendung verfolgt das Konzept des sogenannten Baseline-PSA-Wertes sowie risikoadaptierter Screeningintervalle. Retrospektive Daten zeigen, dass die Höhe des PSA-Wertes in der 5. Lebensdekade (= „Baseline“ PSA) bereits sehr stark mit der Wahrscheinlichkeit für das Auftreten eines signifikanten und damit potenziell tödlich verlaufenden PCA assoziiert ist. Bei einem Mann im Alter von 44 bis 50 Jahren gehen PSA-Werte im Bereich von 2–3 ng/mL, die in der bisherigen Screeningpopulation der 60- bis 70-Jährigen als vollkommen unauffällig erachtet werden, mit einem bis zu 19fach erhöhten Risiko eines PCA bis zum 75. Lebensjahr einher. Umgekehrt sinkt das lebenslange Risiko, ein PCA zu entwickeln, bei „Baseline“-Werten von 0,0–0,50 auf gerade einmal vier Prozent (27). Eine einzige PSA-Bestimmung in der 5. Lebensdekade kann das Risiko an einem PCA zu versterben zwar nicht komplett ausschließen, der Basis-PSA-Wert ermöglicht jedoch eine individuelle Risikostratifizierung mit entsprechend unterschiedlichen Screeningintervallen. Somit kann bereits in der 5. Dekade eine sehr kleine Hochrisikopopulation identifiziert werden, die in den nächsten Jahren engmaschig kontrolliert werden sollte, während für den weitaus überwiegenden Anteil der Männer lediglich zwei weitere PSA-Testungen bis zum 60. Lebensjahr ausreichen würden, um ein tödlich verlaufendes PCA nahezu sicher auszuschließen. Bei diesen Männern könnte dann ab dem 60. Lebensjahr das Screening komplett beendet werden (28). Die S3-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Urologie hat dieses noch junge Konzept bereits in ihre Empfehlungen aufgenommen. So wird die erstmalige Bestimmung des „Baseline“ PSA-Wertes mit 45 Jahren empfohlen und in Abhängigkeit vom individuellen Wert entweder vierjährliche (PSA < 1,0 ng/mL), zweijährliche (PSA 1,0–2,0 ng/mL) oder jährliche (PSA > 2,0 ng/mL) Kontrollintervalle (29).

Das risikoadaptierte PSA-Screening auf der Grundlage eines „Baseline“ PSA-Wertes ist bisher noch nicht prospektiv evaluiert worden, auch nicht der optimale Beginn des Screenings. Daher wurde im Frühjahr diesen Jahres die „Risk-adapted prostate cancer early detection study based on a ’baseline’ PSA value in young men“ (PROBASE) initiiert. Die von der Deutschen Krebshilfe geförderte Studie wird binnen fünf Jahren circa 50 000 Probanden im Alter von 45 Jahren an vier Studienstandorten rekrutieren. Die Probanden werden im 1 : 1 Verhältnis in zwei Studienarme randomisiert, wobei im Arm A das PSA-Screening unverzüglich mit 45 Jahren beginnt und im Arm B um fünf Jahre verzögert. Die Screeningintervalle richten sich nach dem individuellen PSA-Wert und sind in beiden Studienarmen gleich. Probanden mit einem „Baseline“ PSA-Wert < 1,5 ng/mL (niedriges Risiko, circa 90 Prozent aller Probanden) werden in fünf jährlichen Intervallen gescreent solange der PSA-Wert unter einem Wert von 1,5 ng/mL verbleibt. Probanden mit einem „Baseline“ PSA-Wert zwischen 1,5 und 2,99 ng/mL (intermediäre Risikogruppe, circa acht Prozent aller Probanden) werden dagegen nach zwei Jahren kontrolliert. Wenn ein Proband zu Beginn (Hochrisikogruppe, circa zwei Prozent aller Probanden) oder bei einer der weiteren Screeningrunden einen PSA-Wert von ≥ 3,0 ng/mL aufweist, erfolgt zunächst ein multiparametrisches MRT der Prostata und im Anschluss eine MR-basierte Prostatabiopsie (stereotaktische Fusionsbiopsie).

Das Screening endet mit dem 60. Lebensjahr beziehungsweise der Detektion eines PCA. Primärer Endpunkt ist das Auftreten von Fernmetastasen durch ein PCA (Knochen- und viszerale Metastasen sowie nichtregionäre Lymphknotenmetastasen). In einem Nicht-Unterlegenheits-Design wird geprüft, ob das „verzögerte“ Screening mit 50 Jahren dem Screeningbeginn mit 45 Jahren nicht unterlegen ist. Zum anderen soll der Nachweis einer Überlegenheit des „verzögerten“ Screenings im Arm B hinsichtlich der Spezifität (Reduktion unnötiger diagnostischer Maßnahmen) geführt werden. Die Hypothese: Ein um fünf Jahre verzögerter Screening-Beginn verschlechtert die Rate an metastasierten PCA im weiteren Verlauf über 15 Jahre nicht, verbessert aber die Rate an Überdiagnose und Übertherapie bei einem Screening-Beginn mit 50 Jahren signifikant. Im Idealfall könnte die Studie zeigen, dass ein risikoadaptiertes PSA-Screening erst mit 50 Jahren begonnen werden sollte, und dass für den überwiegenden Anteil
aller Männer lediglich zwei weitere PSA-Tests im Abstand von fünf Jahren ausreichen, um ein tödlich verlaufendes PCA im weiteren Leben nahezu sicher auszuschließen. Eine solche Strategie würde den Konflikt zwischen sozioökonomischer Betrachtungsweise des derzeitigen PSA-Screenings und individuellem Sicherheitsbedürfnis der Patienten lösen.

Dr. med. Christian Arsov,

Prof. Dr. med. Peter Albers

Klinik für Urologie, Universitätsklinikum Düsseldorf

@Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit4514
eGrafik im Internet:
www.aerzteblatt.de/O14216

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