ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenOnkologie 2/2014Malignes Melanom: Durchbruch in der Therapie

Supplement: Perspektiven der Onkologie

Malignes Melanom: Durchbruch in der Therapie

Dtsch Arztebl 2014; 111(45): [24]

Gutzmer, Ralf

Als E-Mail versenden...
Auf facebook teilen...
Twittern...
Drucken...
LNSLNS

Das Verständnis der molekularen Pathogenese des Tumors hat sich in kurzer Zeit stark verbessert. Auf dieser Grundlage konnten neue Medikamente entwickelt werden, die bei inoperabler Metastasierung zu einer deutlichen Verlängerung des Überlebens führen können.

Malignes Melanom im metastasierten Stadium: histologisches Präparat nach Hämatoxylin-Eosin-Färbung unter dem Lichtmikroskop
Malignes Melanom im metastasierten Stadium: histologisches Präparat nach Hämatoxylin-Eosin-Färbung unter dem Lichtmikroskop

Die Behandlung des malignen Melanoms macht zur Zeit rasante Fortschritte. Die positive Entwicklung betrifft vor allem die medikamentöse Therapie von Patienten mit Tumoren in fortgeschrittenen Stadien, also bei inoperabler Metastasierung. Innerhalb von drei Jahren wurden vier neue Substanzen zugelassen: Ipilimumab, Vemurafenib, Dabrafenib und Trametinib. Weitere Substanzen sind im Zulassungsverfahren.

Anzeige

Molekular- und Immuntherapien

In den vielen Jahren zuvor lag das mediane Überleben der Patienten bei circa neun Monaten, das Drei-Jahres-Überleben deutlich unter zehn Prozent. Durch ein besseres Verständnis der molekularen Pathogenese des Melanoms und der Funktion des Immunsystems wurden jetzt neue therapeutische Ansatzpunkte eröffnet. Dementsprechend lassen sich diese Therapieansätze in zwei Gruppen zusammenfassen: Zum einen sind es die molekular-zielgerichteten Therapien. Sie beruhen auf der Entdeckung von Treibermutationen in Schlüsselmolekülen von Signalwegen, die für das Wachstum und Überleben der Tumorzellen wichtig sind. Kleine, chemisch hergestellte Moleküle („nibs“) können in die Zelle wandern und die Aktivierung dieser Signalwege wieder blockieren. Zum anderen die immunonkologischen Therapien, welche die Aktivierung der körpereigenen Immunzellen zum Ziel haben. Dies gelingt am besten über die Blockade von inhibitorischen Signalen mit therapeutisch verabreichten Antikörpern („mabs“), welche die entsprechenden Strukturen auf den Zelloberflächen blockieren.

In Bezug auf die molekularen zielgerichteten Therapien ist der RAS-RAF-MEK-ERK Signalweg relevant. Er wird bei 40 bis 60 Prozent der Melanome durch ein mutiertes BRAF-Gen, bei 15 bis 20 Prozent durch ein mutiertes NRAS-Gen und bei zwei bis fünf Prozent durch ein mutiertes KIT-Gen aktiviert. Diese Mutationen sind in der Regel exklusiv, das heißt, in einem Tumor findet sich entweder eine BRAF-Mutation, NRAS-Mutation oder KIT-Mutation. Zwei BRAF-Inhibitoren, welche das mutierte BRAF hemmen, sind mittlerweile zur Monotherapie des metastasierten Melanoms zugelassen: Vemurafenib und Dabrafenib. Durch diese Substanzen lassen sich bei BRAF-mutierten Patienten Ansprechraten von 50 bis 60 Prozent erzielen, das mittlere Überleben wird in den bisher vorliegenden Studien auf bis zu 20 Monate verlängert. Der Therapieerfolg ist jedoch häufig nicht von Dauer.

Nach durchschnittlich sieben Monaten kommt es zu einem erneuten Wachstum der Metastasen. Unterschiedliche Resistenzmechanismen liegen dem zugrunde und sind bereits molekular charakterisiert worden. Aktuell wird versucht, die Resistenzentwicklung durch Kombinationen von Signalweg-Inhibitoren zu verhindern oder doch zumindest hinauszuzögern. Eine besonders vielversprechende Kombination ist die aus einem BRAF- und einem MEK-Inhibitor, welche den RAS-RAF-MEK-Signalweg auf zwei Stufen blockiert. Die Kombination dieser beiden Substanzen hat in mittlerweile drei Phase-III-Studien zu einer signifikanten Verbesserung der Prognose im Vergleich zur Monotherapie mit einem alleinigen BRAF-Inhibitor geführt: die COMBI-D-Studie (Dabrafenib plus Trametinib versus Dabrafenib), die COMBI-V-Studie (Dabrafenib plus Trametinib versus Vemurafenib) und die coBRIM-Studie (Vemurafenib plus Cobimetinib versus Vemurafenib). Eine weitere Phase-III-Studie mit einer solchen Kombination (Encorafenib plus Binimetinib versus Encorafenib versus Vemurafenib) ist noch zur Rekrutierung offen.

Mehrere MEK-Blocker in Prüfung

Bei malignen Melanomen ohne BRAF-Mutation ist die molekulare zielgerichtete Therapie deutlich schwieriger. Für die etwa 20 Prozent der Melanome mit NRAS-Mutationen werden MEK-Inhibitoren angewandt, die den Signalweg unterhalb von NRAS blockieren. Aktuell werden zwei Studien mit den MEK-Inhibitoren Binimetinib und Pimasertib im Vergleich zu einer Monochemotherapie mit Dacarbazin durchgeführt. Aus den bislang vorliegenden Daten zeichnet sich ab, dass die alleinige MEK-Blockade zwar eine Verbesserung gegenüber Chemotherapie, aber noch nicht den durchschlagenden Erfolg für diese Patientengruppe darstellt. Daher werden bei NRAS-mutierten Melanomen in Phase-I/II-Studien Kombinationen von MEK-Inhibitoren mit anderen Substanzen wie dem CDK4/6-Inhibitor LEE011 getestet. Erste Daten zur Verträglichkeit dieser Kombination wurden bereits vorgestellt. Im Falle von metastasierenden Melanomen mit aktivierenden KIT-Mutationen wurden verschiedene Fallserien vorgestellt, welche mit cKIT-Inhibitoren behandelt wurden. Die Ansprechrate lag bei circa 20 Prozent, die Ansprechdauer bei drei bis vier Monaten.

Aktivierung des Immunsystems

Die therapeutische Nutzung des körpereigenen Immunsystems wurde durch die Entdeckung sogenannter „Checkpoints“ vorangebracht. Diese „Checkpoints“ regulieren die Aktivität der T-Zellen. Durch therapeutische Antikörper können inhibitorische Signale auf den T-Zellen blockiert werden. Dadurch werden die T-Lymphozyten aktiviert mit der Folge einer verbesserten Tumorabwehr. Zwei Checkpoints werden aktuell beim Melanom mit Erfolg therapeutisch blockiert: das CTLA-4 und das PD-1. Der CTLA-4 blockierende Antikörper Ipilimumab ist seit dem Jahr 2011 zugelassen zur Therapie des fortgeschrittenen Melanoms. Er erreicht bei einer Untergruppe von circa 20 Prozent der Patienten ein Langzeitüberleben von mindestens drei Jahren. Die PD-1 blockierenden Antikörper Nivolumab und Pembrolizumab befinden sich aktuell im Zulassungsverfahren. Neue Daten wurden in diesem Jahr vorgestellt, welche das Potenzial dieses Therapieansatzes weiter untermauerten. Zu Nivolumab wurden Langzeitdaten einer Studie vorgestellt mit Ein-, Zwei-, und Drei-Jahres-Überlebensraten von 63 Prozent, 48 Prozent und 41 Prozent. Erste Daten einer Phase III Studie (CA209–037-Studie, Nivolumab versus Chemotherapie nach Progress unter Ipilimumab) konnten eine signifikant bessere Ansprechrate von 32 Prozent für Nivolumab gegenüber elf Prozent für Chemotherapie bei vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem Melanom zeigen. Pembrolizumab wurde in einer erweiterten Phase-I-Studie an 411 Melanompatienten getestet. Die 12- und 18-Monats-Überlebensraten waren 69 Prozent und 62 Prozent. Weitere Daten aus Phase-III-Studien zu Nivolumab und Pembrolizumab werden in Kürze erwartet.

Besondere Aufmerksamkeit erregte die Kombination aus Ipilimumab und Nivolumab mit sehr hohen Ein- und Zwei-Jahres-Überlebensraten in allerdings einem noch kleinen Patientenkollektiv. Einschränkend scheint hier die hohe Toxizität der beiden Substanzen bei gleichzeitiger Gabe zu sein. Die Daten einer Phase-III-Studie zu dieser Kombination versus Nivolumab versus Ipilimumab stehen jedoch aus.

Eine weitere Entwicklung ist die Kombination aus Immuntherapie und molekular-zielgerichteter Therapie. Es wurden bereits erste Daten zu der Kombination Vemurafenib + Ipilimumab vorgestellt. Nachdem es bei dieser Kombination zu erhöhter Hepatotoxizität gekommen war, wurde die Studie vorzeitig beendet. Bei der Dreifach-Kombination Dabrafenib +/– Trametinib + Ipilimumab kam es gehäuft zu Colitiden schweren Grades. Daher wird diese Dreifach-Kombination momentan nicht weiter untersucht, wohl aber die besser verträgliche Zweifach-Kombination Dabrafenib + Ipilimumab, die voraussichtlich weiterentwickelt wird.

Das macht deutlich, dass es bei diesen neuen Therapieansätzen zu Nebenwirkungen kommen kann, die teilweise neu und unerwartet sind, dem Behandler besondere Aufmerksamkeit und Erfahrung abverlangen sowie eine gute interdisziplinäre Betreuung erfordern. Bei den BRAF-Inhibitoren, welche das mutierte BRAF in den Tumorzellen inhibieren, ist hier insbesondere die paradoxe Aktivierung des normalen BRAF in den nichtmalignen Körperzellen zu nennen. Klinisch äußert sich das in Zweittumoren (wie Plattenepithelkarzinomen der Haut und Zweitmelanomen), Keratinozytenproliferationen im Sinne von warzenähnlichen Läsionen und hyperkeratotischen Hand-Fuß-Syndromen. Bei den MEK-Inhibitoren sind außer akneähnlichen Hautveränderungen kardiale und ophthalmologische Nebenwirkungen zu beachten. Bei den Immuntherapien sind es vor allem autoimmunologisch bedingte Entzündungen, die verschiedene Organe betreffen können und sich unter anderem als Colitis, Dermatitis, Hepatitis, Hypophysitis und Pneumonitis äußern können.

Die Erfolge in der Therapie des inoperabel metastasierten malignen Melanoms können als Durchbruch bezeichnet werden. Das fortgeschrittene Melanom ist dadurch von einem als nicht therapierbar geltenden Tumor zu einem Modelltumor für die Anwendung der neuen Substanzklassen BRAF-Inhibitoren und Checkpoint-Inhibitoren geworden, die jetzt bei einer Vielzahl anderer Tumorerkrankungen ebenfalls getestet werden. Andererseits kann eine inoperabel metastasierte Melanom-Erkrankung bislang nur in einer Untergruppe von Patienten langfristig kontrolliert oder gar geheilt werden. Daher gilt weiterhin, dass die Behandlung vorzugsweise im Rahmen klinischer Studien erfolgen sollte.

Prof. Dr. med. Ralf Gutzmer

Klinik für Dermatologie, Allergologie und Venerologie,
Medizinische Hochschule Hannover

Leserkommentare

E-Mail
Passwort

Registrieren

Um Artikel, Nachrichten oder Blogs kommentieren zu können, müssen Sie registriert sein. Sind sie bereits für den Newsletter oder den Stellenmarkt registriert, können Sie sich hier direkt anmelden.

Fachgebiet

Zum Artikel

Anzeige

Alle Leserbriefe zum Thema

Anzeige