ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenOnkologie 2/2014Neue Strategien in der Onkologie: Stammzellen im Visier

Supplement: Perspektiven der Onkologie

Neue Strategien in der Onkologie: Stammzellen im Visier

Dtsch Arztebl 2014; 111(45): [29]

Bitzer, Michael; Malek, Nisar P.

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Haben Stammzellen für die Entstehung und Rezidivierung von Malignomen Bedeutung? Auf diese Frage gibt es keine für alle Tumorentitäten einheitliche Antwort – aber gute Aussichten für differenzierte biologische Nachweise. Auf dieser Basis werden neue Medikamente geprüft.

Hirntumorstammzellen unter dem Floureszenzmikroskop. Foto: Steven Pollard, Wellcome Images
Hirntumorstammzellen unter dem Floureszenzmikroskop. Foto: Steven Pollard, Wellcome Images

Es gibt Tumorentitäten oder Subtypen von Tumorentitäten, die zu einer frühen Metastasierung neigen und wenig oder nur kurzzeitig auf systemische Behandlungen ansprechen. Triplenegative Mammakarzinome sind ein Beispiel, Tumoren also, bei denen weder eine Estrogen- noch eine Progesteron- noch eine HER2-Rezeptor-Überexpression nachgewiesen werden kann. Lassen sich bei allen oder bei bestimmten Tumoren besondere Ursprungszellen finden, die immer wieder Nachschub an malignen Zellen liefern, auch wenn das Tumorwachstum vorübergehend therapeutisch unterdrückt wurde? Und wenn es solche Tumorstammzellen gibt: Haben sie spezifische biologische Merkmale, die sich identifizieren und therapeutisch anzielen lassen?

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Wissenschaftliche Beobachtungen der letzten Jahre liefern viele Hinweise auf solche Krebsstammzellen. Ihr Nachweis wäre grundlegend für das Verständnis eines häufig geringen Therapieansprechens und der fast immer auftretenden Therapieresistenz.

Gesichert ist inzwischen: Tumoren sind keine reinen Ansammlungen von Tumorzellen, sondern komplex organisierte Gewebe, die aus genetisch unterschiedlich veränderten Zelltypen bestehen, die sich entlang evolutionärer Linien in verschiedene Richtungen weiterentwickeln (1). Diese Veränderungen sind häufig durch Mutationen in bestimmten, für Wachstum, Zelltod oder Differenzierung relevanten Genen verursacht worden und führen in der richtigen Kombination zur Entstehung maligner, metastasierender Tumoren. Dieses durch viele experimentelle Befunde gestützte Modell geht somit von einer „demokratischen“ Verteilung der Fähigkeiten von Tumorzellen aus, wobei alle oder zumindest die Mehrzahl der Zellen zu neuen Tumoren und den Folgen der Tumorentstehung beitragen können. Diesem häufig als Modell der klonalen Entwicklung von Tumoren bezeichneten Mechanismus wird heute ein zweites Modell entgegengesetzt, das von der Existenz von sogenannten Tumorstammzellen ausgeht. Experimentelle Grundlage der Tumorstammzellhypothese sind Beobachtungen an Lymphomen, Leukämien und Brustkrebsen, die darauf hinwiesen, dass nur ein kleiner Teil der Zellen eines Tumors in der Lage ist, nach Transplantation in eine immunsupprimierte Maus erneut einen Tumor zu erzeugen (2, 3). Die Tumorstammzellhypothese nimmt somit eine kleine Zahl von Zellen als Ausgangspunkt der Tumorentstehung an, die auch für viele andere Aspekte der Tumorerkrankung (Rezidiv, Metastasierung, Therapieversagen) anzuschuldigen sind. Hier besteht also keine demokratische, sondern eine stark hierarchische Organisation des Tumors, mit den Tumorstammzellen an der Spitze der Pyramide (4).

In der Tat konnten derartige Zellen in experimentellen Untersuchungen, zum Beispiel bei Patienten mit Akuten Myeloischen Leukämien (AML), aufgrund der Expression bestimmter Oberflächenmoleküle (zum Beispiel CD34) identifiziert werden (5). Für bestimmte Tumorarten (AML, Brustkrebs, Glioblastom) besteht somit gute experimentelle Evidenz, die darauf hindeutet, dass es in der Tat eine hierarchische Ordnung von Tumorzellen gibt (6).

„Flache Hierarchie“ beim Melanom

Allerdings ist die Tumorstammzellhypothese nicht unumstritten. Untersuchungen an Melanomen wiesen beispielsweise auf eine viel flachere Hierarchie hin. Bei diesen Tumoren verfügen somit sehr viele, wenn nicht sogar alle Tumorzellen über die Fähigkeit zur Erzeugung eines neuen Tumors. Eine weitere Kritik am Stammzellkonzept betrifft die große Heterogenität der zum Nachweis von Tumorstammzellen benutzten Oberflächenmarker (7). Während bei manchen Leukämien Stammzellpopulationen relativ konstant bestimmte Oberflächenmarker aufweisen, gibt es trotzdem Stammzellen, die diese Marker nicht aufweisen, oder Zellen, die zwar Stammzellmarker exprimieren, aber keine Stammzelleigenschaften besitzen (8). Gleichzeitig lassen sich Stammzellmarker nicht verallgemeinern und weisen sowohl zwischen verschiedenen Patienten als auch zwischen verschiedenen Tumoren große Unterschiede auf. Diese Uneinheitlichkeit erschwert die prospektive Isolation dieser Zellen, was aber für die Therapiesteuerung beziehungsweise das Monitoring einer Anti-Stammzelltherapie unerlässlich wäre.

Die in einem Tumor vorhandenen unterschiedlichen Subklone scheinen für den Erfolg einer Chemotherapie von großer Bedeutung zu sein. Die wechselnde Zusammensetzung unter Therapie zeigt eine Untersuchung zur Repopulationsdynamik von 150 Klonen aus zehn menschlichen Kolonkarzinomen: Einige Klone persistierten in allen seriellen Transplantationen (persistente Klone), andere gingen rasch verloren (transiente Klone), wieder andere waren inital kaum detektierbar und wurden im Verlauf dominant (schlafende Klone) oder verschwanden und tauchten wieder auf (fluktuierende Klone). Interessanterweise zeigten alle diese Klone unterschiedliche Sensitivität gegenüber Chemotherapie (9). Als Schlussfolgerung sollte idealerweise für ein individualisiertes Therapiekonzept zu unterschiedlichen Zeitpunkten einer Tumorerkrankung die Information zur Verfügung stehen, welche Tumorsubklone für das Fortschreiten der Erkrankung verantwortlich sind und wie diese am besten therapeutisch getroffen werden könnten.

Ein weiterer klinisch sehr wichtiger Aspekt in der Beurteilung des Tumorstammzellkonzeptes ist die Fähigkeit von Tumorzellen, zwischen verschiedenen Differenzierungsformen zu wechseln. Zum Beispiel können Tumorzellen sowohl mesenchymale als auch epitheliale Differenzierungen aufweisen, was zu unterschiedlicher Tumorgenität beitragen kann. Diese Plastizität von Tumorzellen wird unter anderem durch Veränderungen in der Chromatinstruktur, die zu einem veränderten Genexpressionsmuster führt, reguliert. Diese Plastizität in der Ausbildung bestimmter Charakteristika ist somit abzugrenzen von der irreversiblen Differenzierung einer Stammzelle in eine stärker differenzierte Zelle (10, 11). Diese zunächst theoretisch anmutende Unterscheidung hat sehr weitreichende klinische Konsequenzen. Hat ein Tumor eine hohe Plastizität, muss eine Tumortherapie alle Tumorzellen, auch die differenzierten, abtöten, um das Potenzial für die Rekonstitution des Tumors zu zerstören. Haben nur Stammzellen dieses Potenzial, dann sollten Therapien, die diese Stammzellen zerstören, für die effektive Behandlung des Tumors ausreichen. Wie können diese unterschiedlichen Konzepte nun für die konkrete Behandlung von Tumorpatienten genutzt werden?

Mögliche Therapiestrategien in Abhängigkeit der Rolle von Tumorstammzellen
Mögliche Therapiestrategien in Abhängigkeit der Rolle von Tumorstammzellen
Grafik
Mögliche Therapiestrategien in Abhängigkeit der Rolle von Tumorstammzellen

Embryonale Signalwege als targets

Der Notch-Signaltransduktionsweg wurde zunächst als wichtiger Regulator der Embryonalentwicklung der Taufliege (Drosophila) entdeckt. Zentraler Bestandteil ist die Interaktion von Zellen, die entweder einen Notch-Liganden (Delta, Jagged) oder einen der vier verschiedenen Notch-Rezeptoren exprimieren. Aktivierende Mutationen des Notch-Rezeptors 1 sind bei verschiedenen soliden Tumoren und Leukämien beschrieben (12). Allerdings wirkt Notch in manchen Geweben auch der Entwicklung von Tumoren entgegen, zum Beispiel bei der akuten myeloischen Leukämie, der B-Zell-akuten lymphatischen Leukämie und dem kleinzelligen Lungenkarzinom. Diese Unterschiede in der tumorinduzierenden oder -unterdrückenden Wirkung sind durch den zellulären Kontext und die zum Teil sehr unterschiedlichen Genexpressionsprogramme, die durch Notch gesteuert werden, zu erklären.

Unsere Arbeitsgruppe hat vor kurzem belegt, dass die Überaktivierung von Notch in Leberprogenitorzellen zur Entstehung von intrahepatischen cholangiozellulären Karzinomen (CCC) führt (13). Gleichzeitig waren bei der Mehrzahl der von uns untersuchten CCC-Patienten die Notch-1- und -3-Rezeptoren im Tumor stark überexprimiert. Die Inhibition von Notch führte zu einer effizienten Zerstörung von menschlichen Tumoren im Mausmodell. Diese präklinischen Ergebnisse werden jetzt in Phase-1-Studien aufgegriffen: γ-Sekretase-Inhibitoren werden bei Patienten mit CCC geprüft.

Aufgrund der Bedeutung von Notch für die Aufrechterhaltung und Differenzierung von Stammzellpopulationen ist es jedoch nicht überraschend, dass Notch-Inhibitoren auch unerwünschte Wirkungen haben. Im Tierversuch induzierten γ-Sekretase-Inhibitoren eine verstärkten Ansammlung von Becherzellen in der Darmschleimhaut, weil die Inhibition des Notch-Signalweges zu einer Beeinflussung der Stammzelldifferenzierung im Darm führte (12).

Eine Alternative zu γ-Sekretase-Inhibitoren sind möglicherweise Antikörper gegen Notch-Rezeptoren. Tarextumab, ein Antikörper der den Notch-2 und -3-Rezeptor inaktiviert, hat bereits das Stadium der klinischen Prüfung erreicht und wird in Kombination mit Standardchemotherapien bei Patienten mit Pankreas- und Lungenkarzinomen angewandt (14). Ein weiterer wichtiger Ansatzpunkt ist der Hedgehog-Signalweg. Mutationen in Genen von Proteinen im Hedgehog-Signalweg sind zum Beispiel für die Entstehung von Basalzellkarzinomen, Medulloblastomen und manchen Meningeomen verantwortlich (15). Für das kolorektale Karzinom ist belegt, dass die Proliferation und tumorigene Kapazität von CD133+-Tumorstammzellen, die aus primärem Patientenmaterial isoliert wurden, von der Aktivität des Hedgehog-Signalweges abhängen (16, 17). Leider brachte der Hedgehog-Inhibitor Vismodegib, der für die Therapie von Basalzellkarzinomen zugelassen ist, keinen zusätzlichen Nutzen in der Kombination mit Standardchemotherapien bei der Behandlung von CRC (17). Auch bei Magentumoren und solchen des gastroösophagealen Übergangs verbesserte sich das Überleben durch eine Vismodegib-Therapie nicht. Dennoch werden Hedgehog-Inhibitoren, auch wegen ihrer im Wesentlichen guten Verträglichkeit, derzeit in einer Reihe von klinischen Studien untersucht.

Außer Notch und Hedgehog spielt auch der WNT-Signalweg eine wichtige Rolle in der Regulation von Stammzellproliferation und Differenzierung. Die Aktivierung von β-Catenin durch den Verlust des negativen Regulators APC führt nur in Darmprogenitorzellen zur Entstehung von Adenokarzinomen, nicht aber in differenzierten Zellen der Darmschleimhaut (18). Medikamente, die β-Cateninabhängige Signalwege inhibieren, dürften zu den aussichtsreichsten neuen Strategien in der Onkologie gehören. Manche dieser Substanzen wie die Cox-2-Inhibitoren werden bereits klinisch angewandt, zum Beispiel bei der Behandlung von Patienten mit Familiärer Adenomatöser Polyposis (FAP), wo sie die Entstehung von Polypen unterdrücken. Allerdings haben sie nur eine geringe Selektivität für β-Catenin. Andere Substanzen wie LGK974, das die Palmotylierung aller WNT-Bestandteile inhibiert, oder PRI-724, das die Aktivität von β-Catenin unterdrückt, sind in klinischen Prüfungen (18).

Die Klassifizierung von Tumoren in Bezug auf ihre Stammzellabhängigkeit, der verlässliche Nachweis von Tumorstammzellen im Patienten und die Erfassung dynamischer Änderungen der Zusammensetzung von Tumoren im zeitlichen Verlauf wären wichtige Voraussetzungen, um Tumorstammzellen zum Ziel für neue Therapiestrategien zu machen und entsprechende klinische Studien zu initiieren. Auch die Frage, ob stammzellspezifische Therapien mit anderen Modalitäten, die das Gros der Tumorzellen zerstören, kombiniert werden sollten, ist ungelöst. Grundlagenwissenschaft und klinisch-translationale Forschung liegen hier ganz nah beieinander.

Prof. Dr. med. Michael Bitzer

Prof. Dr. med. Nisar P. Malek

Medizinische Klinik 1

Gastroenterologie, Hepatologie, Infektiologie

Universitätsklinikum Tübingen

@Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit4514

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