ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenOnkologie 2/2014Ovarialkarzinom: Entscheidend ist die Qualität der primären Operation

Supplement: Perspektiven der Onkologie

Ovarialkarzinom: Entscheidend ist die Qualität der primären Operation

Dtsch Arztebl 2014; 111(45): [22]

Greogorio, Nikolaus de; Ebner, Florian; Janni, Wolfgang

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Das Ovarialkarzinom bleibt die gynäkologische Tumorentität mit der schlechtesten Prognose. Und doch gibt es in jüngster Zeit einige neue vielversprechende Konzepte.

Ovarialkarzinom im Operationssitus: Selbst im frühen Stadium wie hier kann es zum makroskopisch sichtbaren Lymphknotenbefall (LK) kommen (AO: Aorta; CAV: Vena cava; REN: Vena renalis sinistra; U: Urether). Foto: N. de Gregorio, W. Janni, Uniklinik Ulm
Ovarialkarzinom im Operationssitus: Selbst im frühen Stadium wie hier kann es zum makroskopisch sichtbaren Lymphknotenbefall (LK) kommen (AO: Aorta; CAV: Vena cava; REN: Vena renalis sinistra; U: Urether). Foto: N. de Gregorio, W. Janni, Uniklinik Ulm

Etwa 8 000 Frauen erkranken in Deutschland pro Jahr an einem Ovarialkarzinom. Es ist die sechsthäufigste maligne Erkrankung der Frau – und zugleich die Entität mit der schlechtesten Prognose. In frühen Stadien gibt es keine Symptome, so dass der Tumor meist im fortgeschrittenen Stadium entdeckt wird. Noch fehlen Screeningmethoden. Sowohl Transvaginalultraschall als auch die Bestimmung von CA-125 im Serum eignen sich nicht (1). In der präoperativen Diagnostik haben sich bildgebende Verfahren als wenig sensitiv erwiesen, vor allem auch auch in der Beurteilung der Peritonealkarzinose, so dass hier nach wie vor die chirurgische Exploration der Goldstandard zum Staging bleibt.

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Anders als beispielsweise beim Mammakarzinom, wo viele Therapiealgorithmen weltweit harmonisiert und standardisiert sind, gibt es beim Ovarialkarzinom international große Unterschiede in der Herangehensweise. Die deutschen Fachgesellschaften geben hierzu Empfehlungen.

Der einzige ärztlich beeinflussbare Prognosefaktor ist der postoperative Tumorrest, so dass das operative Ziel eine R0-Resektion sein muss. Die makroskopische Tumorfreiheit geht mit einer deutlichen Verbesserung der Prognose einher und wird in spezialisierten Zentren in bis zu 70 Prozent der Fälle erreicht (2). Limitierender Faktor kann zum Beispiel ein ausgeprägter Dünndarmbefall sein (Foto).

Beim operativen Zugang wird in Deutschland der Längsschnitt gegenüber dem laparoskopischen Vorgehen präferiert. Denn die für die R0-Resektion entscheidenden Prädilektionsstellen, an denen sich häufig Peritonealkarzinose findet, sind nur sehr schwer, wenn überhaupt, laparoskopisch erkennbar. Dazu gehören beispielsweise die Mesenterialwurzel, das komplette Dünndarmmesenterium, die rechte Kolonrinne am Leberunterrand und die Zwerchfelle. Obligate operative Schritte sollten nach der Exploration die Hysterektomie mit beiden Adnexen die infragastrische Omentektomie, peritoneal PEs und Spülzytologie sowie die pelvine und para-aortale Lymphonodektomie sein und bei muzinösen Tumoren zusätzlich eine Appendektomie, da sich hier häufig Metastasen befinden.

Zum prognostischen Nutzen der Lymphonodektomie ist die Datenlage ambivalent, da bisher kein Überlebensvorteil durch die Prozedur bei gleichzeitig erhöhter Morbidität nachgewiesen werden konnte. Aus retrospektiven Daten scheint allerdings hervorzugehen, dass tumorfrei operierte Patientinnen den größten Benefit von der Lymphknotenentfernung haben. (3) In der Praxis führen die Autoren die systematische LNE bei ansonsten makroskopisch erreichter Tumorfreiheit durch. Mit Spannung werden in Kürze hierzu die Daten der prospektiv randomisiert durchgeführten AGO-Lion-Studie erwartet, die zur Klärung eines Benefits durch LNE beitragen sollte.

Ebenso kontrovers diskutiert wird eine neoadjuvante Therapie, beispielsweise mit drei Zyklen Carboplatin/Paclitaxel. Zwar wird damit eine deutlich höhere Rate an Komplettresektionen erreicht und die Autoren einer hochrangig publizierten Studie folgern, ein neoadjuvantes Vorgehen sei prinzipiell einer primären OP nicht unterlegen (4). Allerdings hat diese Studie eklatante Schwächen: So betrug die R0-Resektionsrate in der Gruppe mit primärer OP nur 19 Prozent und die durchschnittliche OP-Dauer war mit 165 Minuten deutlich geringer als in vergleichbaren deutschen Studien, so dass von einer inferioren operativen Qualität ausgegangen werden muss. In Kürze wird eine internationale Studie zum Vergleich Neoadjuvans versus primäre OP aufgelegt werden, in der besonders in der Zentrenauswahl auf ausreichende operative Standards geachtet wird. Wir (die Autoren, Anm. d. Red.) befürworten ein neoadjuvantes Vorgehen nur in speziellen Situationen: zum Beispiel im Stadium FIGO IV mit gesicherter Pleurakarzinose oder bei Patientinnen, deren Allgemeinzustand einen multiviszeralen Eingriff nicht zulässt.

Ebenfalls national und international intensiv diskutiert wird über die HIPEC, die hypotherme intraperitoneale Chemotherapie. Dabei wird ein konventionelles Chemotherapie-Agens intraoperativ höher als Körpertemperatur erhitzt, intraperitoneal appliziert und für eine Zeit belassen. So soll vor allem bei ausgeprägter Peritonealkarzinose eine hohe Wirkstoffkonzentration im Bereich der Tumorausbreitung erzielt werden. Während die HIPEC zunehmend Bedeutung bei der Therapie des Pseudomyxoma peritonei und auch beim peritoneal metastasierten Magen- und Kolonkarzinom gewinnt, gibt es zum prognostisch günstigeren peritoneal metastasierten Ovarialkarzinom nur Daten aus Phase-I- und -II-Studien (5). Es fehlen also Vergleiche zur aktuellen Standardtherapie in großen Phase-III-Studien. Außerdem werden spezielle Applikatoren für die HIPEC benötigt, ähnlich einer Herzlungenmaschine. Schließlich ist die Komplikationsrate mit Infektionen und Anastomoseninsuffizienzen hoch. Die Arbeitsgemeinschaft gynäkologische Onkologie empfiehlt deshalb, HIPEC nicht außerhalb von klinischen Studien anzuwenden. Möglicherweise handelt es sich aber um ein gangbares Konzept in der Rezidivsituation. (6)

Schon 2003 wurde für die adjuvante Therapie der Standard „sechs Zyklen Carboplatin/Paclitaxel“ etabliert. Trotz vieler Studien ließ er sich jahrelang nicht weiter verbessern (7): Weder die Substitution einer Substanz durch eine andere, noch die Addition einer dritten Substanz konnten das Rezidivrisiko verringern. Erst mit den zielgerichteten Therapien konnte erstmalig wieder eine Verbesserung des Rezidiv-freien Intervalls erreicht werden. Seither wurden verschiedene Antikörper und „small molecules“ in großen klinischen Studien erprobt. Zugelassen wurde bisher lediglich Bevacizumab als Erhaltungstherapie für ein Jahr, ein Antikörper, der über eine Hemmung der Angioneogenese seine Antitumorwirkung entfaltet (8). Allerdings beträgt die in Studien gefundene Differenz im progressionsfreien Überleben nur circa ein bis drei Monate. Der Anstieg der Toxizität, beispielsweise arterielle Hypertonie und renaler Eiweißverlust, ist zwar nur moderat; kritisiert aber werden – zu Recht – die eklatant ansteigenden zusätzlichen Jahrestherapiekosten von bis zu 100 000 Euro. Wir wenden Bevacizumab nur bei Patientinnen an, die entweder nur R2 reseziert werden konnten oder primär bereits FIGO Stadium IV waren. Diese Gruppen hatten in der Zulassungsstudie am meisten profitiert.

Trotz aller Verbesserungen in der Primärtherapie: Bis zu 70 Prozent der Patientinnen erleiden ein Rezidiv. Zur Rezidivdiagnostik haben sich klinische Untersuchung und Computertomographie bewährt. Der routinemäßige Einsatz des Tumormarkers CA125 wird nicht von der AGO empfohlen, da ein früherer Beginn der Rezidivtherapie das Überleben nicht verlängert, sondern nur das therapiefreie Intervall verkürzt, in dem Lebensqualität oft sehr gut ist (9).

Mehrere Optionen beim Rezidiv

Beim Rezidiv wird – je nach Abstand zur Primärtherapie – von einem platinsensiblen (> 6 Monate) oder platinrefraktären (< 6 Monate) Rezidiv gesprochen. Vor allem die platinrefraktäre Situation ist mit einer sehr schlechten Prognose verbunden. Aus retrospektiven Studien ist bekannt, dass eine Patientin dann von einer Rezidivoperation profitiert, wenn erneut tumorfrei operiert werden kann. Positive Prädiktoren sind außer gutem Allgemeinzustand das Fehlen von Aszites und eine R0-Resektion bei der Primäroperation (10). Zur Systemtherapie besteht Konsens, dass beim platinsensiblen Rezidiv eine Reexpostion mit Platin erfolgen sollte, es wird häufig mit einer anderen Substanz wie Gemcitabin oder liposomales Doxorubicin kombiniert. In der Platinresistenz erfolgt oft eine Monotherapie zum Beispiel mit Topotecan. Auch beim Rezidiv kann durch zielgerichtete Substanzen sowohl das progressionsfreie Intervall, als auch die Lebensqualität verbessert werden (11).

Wie kaum eine andere Erkrankung steht und fällt die Prognose des Ovarialkarzinoms mit der Expertise des Operateurs und der Radikalität der Operation. Es gibt zwar viele innovative Therapieansätze, um die nach wie vor hohe Rezidivrate zu senken. Momentan aber sind sie noch experimentell und sollten nur in klinischen Studien angewandt werden.

Dr. med. Nikolaus de Greogorio, Dr. med. Florian Ebner

Prof. Dr. med Wolfgang Janni

Universitätsfrauenklinik Ulm

@Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit4514

1.
Menon U, et al.: Sensitivity and specificity of multimodal and ultrasound screening for ovarian cancer, and stage distribution of detected cancers: results of the prevalence screen of the UK Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening (UKCTOCS).
Lancet Oncol 2009; 10: 327–40. CrossRef MEDLINE
2.
du Bois A, Reuss A, Pujade-Lauraine E, Harter P, Ray-Coquard I, Pfisterer J: Role of surgical outcome as prognostic factor in advanced epithelial ovarian cancer: a combined exploratory analysis of 3 prospectively randomized phase 3 multicenter trials: by the Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie Studiengruppe Ovarialkarzinom (AGO-OVAR) and the Groupe d’Investigateurs Nationaux Pour les Etudes des Cancers de l’Ovaire (GINECO). Cancer 2009; 115: 1234–44. CrossRef MEDLINE
3.
du Bois A, et al.: Potential role of lymphadenectomy in advanced ovarian cancer: a combined exploratory analysis of three prospectively randomized phase III multicenter trials. J Clin Oncol 2010; 28: 1733–9. CrossRef MEDLINE
4.
Vergote I, Tropé CG, Amant F, Kristensen GB, Ehlen T, Johnson N, Verheijen RH, van der Burg ME, Lacave AJ, Panici PB, Kenter GG, Casado A, Mendiola C, Coens C, Verleye L, Stuart GC, Pecorelli S, Reed NS; European Organization for Research and Treatment of Cancer-Gynaecological Cancer Group; NCIC Clinical Trials Group: Neoadjuvant chemotherapy or primary surgery in stage IIIC or IV ovarian cancer. N Engl J Med 2010; 363: 943–53. CrossRef MEDLINE
5.
Bakrin N, Bereder JM, Decullier E, Classe JM, Msika S, Lorimier G, Abboud K, Meeus P, Ferron G, Quenet F, Marchal F, Gouy S, Morice P, Pomel C, Pocard M, Guyon F, Porcheron J, Glehen O; FROGHI (FRench Oncologic and Gynecologic HIPEC) Group. Peritoneal carcinomatosis treated with cytoreductive surgery and Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy (HIPEC) for advanced ovarian carcinoma: a French multicentre retrospective cohort study of 566 patients. Eur J Surg Oncol 2013; 39: 1435–43. CrossRef MEDLINE
6.
Zivanovic O, Abramian A, Kullmann M, Fuhrmann C, Coch C, Hoeller T, Ruehs H, Keyver-Paik MD, Rudlowski C, Weber S, Kiefer N, Poelcher ML, Thiesler T, Rostamzadeh B, Mallmann M, Schaefer N, Permantier M, Latten S, Kalff J, Thomale J, Jaehde U, Kuhn WC. HIPEC ROC I: A phase i study of cisplatin administered as hyperthermic intraoperative intraperitoneal chemoperfusion followed by postoperative intravenous platinum-based in patients with platinum-sensitive recurrent epithelial ovarian cancer. Int J Cancer 2014; Jun 4. DOI: 10.1002/ijc.29011. CrossRef
7.
du Bois A, Lück HJ, Meier W, Adams HP, Möbus V, Costa S, Bauknecht T, Richter B, Warm M, Schröder W, Olbricht S, Nitz U, Jackisch C, Emons G, Wagner U, Kuhn W, Pfisterer J; Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie Ovarian Cancer Study Group: A randomized clinical trial of cisplatin/paclitaxel versus carboplatin/paclitaxel as first-line treatment of ovarian cancer. J Natl Cancer Inst 2003; 95: 1320–9. CrossRef
8.
Perren TJ, Swart AM, Pfisterer J, et al.: A phase 3 trial of bevacizumab in ovarian cancer. N Engl J Med 2011; 365: 2484–96. CrossRef MEDLINE
9.
Rustin GJ, van der Burg ME, Griffin CL, Guthrie D, Lamont A, Jayson GC, Kristensen G, Mediola C, Coens C, Qian W, Parmar MK, Swart AM; MRC OV05; EORTC 55955 investigators: Early versus delayed treatment of relapsed ovarian cancer (MRC OV05/EORTC 55955): a randomised trial. Lancet 2010; 376: 1155–63. CrossRef MEDLINE
10.
Harter P, Sehouli J, Reuss A, Hasenburg A, Scambia G, Cibula D, Mahner S, Vergote I, Reinthaller A, Burges A, Hanker L, Pölcher M, Kurzeder C, Canzler U, Petry KU, Obermair A, Petru E, Schmalfeldt B, Lorusso D, du Bois A: Prospective validation study of a predictive score for operability of recurrent ovarian cancer: the Multicenter Intergroup Study DESKTOP II. A project of the AGO Kommission OVAR, AGO Study Group, NOGGO, AGO-Austria, and MITO. Int J Gynecol Cancer 2011; 21: 289–95. CrossRef MEDLINE
11.
Stockler MR, Hilpert F, Friedlander M, King MT, Wenzel L, Lee CK, Joly F, de Gregorio N, Arranz JA, Mirza MR, Sorio R, Freudensprung U, Sneller V, Hales G, Pujade-Lauraine E: Patient-reported outcome results from the open-label phase III AURELIA trial evaluating bevacizumab-containing therapy for platinum-resistant ovarian cancer. J Clin Oncol 2014; 32:1309–16. CrossRef MEDLINE
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10.Harter P, Sehouli J, Reuss A, Hasenburg A, Scambia G, Cibula D, Mahner S, Vergote I, Reinthaller A, Burges A, Hanker L, Pölcher M, Kurzeder C, Canzler U, Petry KU, Obermair A, Petru E, Schmalfeldt B, Lorusso D, du Bois A: Prospective validation study of a predictive score for operability of recurrent ovarian cancer: the Multicenter Intergroup Study DESKTOP II. A project of the AGO Kommission OVAR, AGO Study Group, NOGGO, AGO-Austria, and MITO. Int J Gynecol Cancer 2011; 21: 289–95. CrossRef MEDLINE
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