ArchivDeutsches Ärzteblatt45/2014Chronische und therapieresistente Depression — Diagnostik und Stufentherapie

MEDIZIN: cme

Chronische und therapieresistente Depression — Diagnostik und Stufentherapie

Chronic and treatment resistant depression — diagnosis and stepwise therapy

Dtsch Arztebl Int 2014; 111(45): 766-76; DOI: 10.3238/arztebl.2014.0766

Bschor, Tom; Bauer, Michael; Adli, Mazda

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Hintergrund: Die 12-Monats-Prävalenz der Depression beträgt in Europa etwa 7 %; bei 15–25 % der Erkrankten kommt es zu einer Chronifizierung. Ein Drittel bis die Hälfte spricht nach der ersten mehrwöchigen Behandlung nicht auf die Medikation an.

Methoden: Selektive Literaturrecherche sowie Berücksichtigung der Nationalen VersorgungsLeitlinie Unipolare Depression

Ergebnisse: Nach initialer, meist vierwöchiger Behandlungsdauer mit einem Antidepressivum muss die Wirksamkeit systematisch überprüft werden. Bei Non-Response haben sich folgende Optionen bewährt: Serumspiegelbestimmung, Dosiseskalation (nicht bei selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern [SSRI]), Lithiumaugmentation, Augmentation mit Antipsychotika der 2. Generation (atypische Neuroleptika) oder einige definierte Antidepressiva-Kombinationen. Keine empirische Evidenz gibt es für den Wechsel auf ein anderes Antidepressivum. Die Elektrokrampftherapie ist das wirksamste Verfahren bei therapieresistenter Depression. In der Depressionsbehandlung haben sich kognitive Verhaltenstherapie, interpersonelle Psychotherapie und Psychoanalyse/tiefenpsychologisch fundierte Psychotherapie bewährt. Speziell für die Therapie der chronischen Depressionen wurde das Cognitive Behavioral-Analysis System of Psychotherapy entwickelt.

Schlussfolgerung: Die strukturierte Anwendung der wissenschaftlich belegten Verfahren im Rahmen eines Stufenplans unter gleichrangiger Berücksichtigung von Psycho- und Pharmakotherapie ist der Königsweg zur Vermeidung und Überwindung von Therapieresistenz und Chronifizierung.

LNSLNS

Depressionen sind nicht nur häufig, sondern verlaufen auch häufig chronisch oder therapieresistent (Kasten 1). Nach der größten und methodisch hochwertigsten Untersuchung liegt in Europa die 12-Monats-Prävalenz der Depression bei 6,9 % (1). Die Depression gehört zu den häufigsten Erkrankungen überhaupt. Zu einem Anstieg der Prävalenz kam es in den letzten Jahren aber nicht (1). Wenngleich der Verlauf von Depressionen klassischerweise episodisch ist, kommt es bei 15–25 % der Erkrankten zur Chronifizierung (2). In einer Langzeitstudie waren 50 % der depressiven Patienten nach einem halben Jahr gesundet (e1), 7 % befanden sich aber nach zehn Jahren immer noch in der Depression (e2). Auch Therapieresistenz ist häufig: In den Zulassungs- und Wirksamkeitsstudien der verschiedenen Antidepressiva spricht ein Drittel bis die Hälfte der Patienten nicht auf eine mehrwöchige Behandlung an (24). In der größten Depression-Behandlungsstudie, der US-amerikanischen STAR*D-Studie (Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression) mit über 4 000 Teilnehmern, hatten nach einer ersten zwölfwöchigen Behandlungsstufe (Citalopram) nur 37 % der Studienteilnehmer eine Remission erreicht. Nach vier durchlaufenen Behandlungsstufen betrug die Rate insgesamt 67 % (5).

Definitionen: Chronische und therapieresistente Depression, Dysthymie
Definitionen: Chronische und therapieresistente Depression, Dysthymie
Kasten 1
Definitionen: Chronische und therapieresistente Depression, Dysthymie

Lernziele

Der Beitrag soll folgende Fragen beantworten:

  • Wie kann echte Therapieresistenz von Pseudotherapieresistenz unterschieden werden?
  • Welche pharmakotherapeutischen, psychotherapeutischen und sonstigen Behandlungsmöglichkeiten existieren, um Therapieresistenz und Chronifizierung zu vermeiden und zu überwinden?
  • Wie ist die wissenschaftliche Fundierung und die praktische Anwendung dieser Behandlungsstrategien?

Methodik

Grundlage dieses Artikels ist eine selektive Literaturrecherche, ausgehend von der Expertise der Autoren, sowie die aktuellste deutschsprachige Leitlinie zur Depressionsbehandlung, die S3-Leitlinie/Nationale VersorgungsLeitline Unipolare Depression (6). Dieser liegt eine umfassende, systematische Literaturrecherche zugrunde.

Diagnostik

Häufig spricht die Erkrankung nur scheinbar nicht auf die Behandlung an, weil Diagnostik oder Therapie nicht adäquat durchgeführt wurden. In diesen Fällen spricht man von Pseudotherapieresistenz, mögliche Ursachen finden sich in Kasten 2.

Potenzielle Ursachen von Pseudotherapieresistenz
Potenzielle Ursachen von Pseudotherapieresistenz
Kasten 2
Potenzielle Ursachen von Pseudotherapieresistenz

Aufgrund der Vielzahl der möglichen somatischen und psychiatrischen Komorbiditäten und Differenzialdiagnosen (9) bietet nur ein systematisches diagnostisches Vorgehen ausreichende Sicherheit. Im Sinne einer rationalen und rationellen Medizin sollte das diagnostische Prozedere gestuft erfolgen (10). Eine Basisdiagnostik vor Einleitung einer Behandlung sollte zum Ausschluss von Pseudotherapieresistenz um eine erweiterte Diagnostikstufe ergänzte werden, wenn der Patient auf zwei adäquat durchgeführte Behandlungsstufen nicht angesprochen hat (Grafik 1). Etliche Behandlungsverfahren erfordern aus Sicherheitsgründen zusätzliche diagnostische Maßnahmen vor Behandlungsbeginn (zum Beispiel EKG vor Behandlung mit Serotonin-Wiederaufnahmehemmer [SSRI] oder trizyklischen Antidepressiva [TZA]).

Diagnostikstufen im Rahmen eines gestuften Behandlungs vorgehens.
Diagnostikstufen im Rahmen eines gestuften Behandlungs vorgehens.
Grafik 1
Diagnostikstufen im Rahmen eines gestuften Behandlungs vorgehens.
Risikofaktoren für chronischen Verlauf einer Depression
Risikofaktoren für chronischen Verlauf einer Depression
eKasten 1
Risikofaktoren für chronischen Verlauf einer Depression

Die Anzahl der potenziell depressiogenen Pharmaka ist sehr hoch (eKasten 2). Der Verdacht auf eine pharmakogen verursachte Depression lässt sich am besten durch die zeitliche Korrelation zwischen Beginn der Pharmakotherapie und Beginn der depressiven Symptomatik erhärten und sollte, wenn immer möglich, durch einen Auslass- oder Umsetzversuch überprüft werden.

Potenziell depressiogene Pharmaka
Potenziell depressiogene Pharmaka
eKasten 2
Potenziell depressiogene Pharmaka

Pharmakotherapie

Erste Stufe

Schlüssel für eine erfolgreiche Depressionsbehandlung sind:

  • Vorgehen nach einem klaren Konzept,
  • ein angemessener Zeitrahmen der Behandlung
  • systematische Überprüfung der Wirksamkeit zu vorher festgelegten Zeitpunkten.

Von zentraler Bedeutung für eine pharmakologische Behandlung der Depression sind Antidepressiva. In Deutschland sind etwa 30 Wirkstoffe zugelassen. Sie ähneln sich in verschiedener Hinsicht: Die Non-Responder-Quote ist bei allen Antidepressiva vergleichbar. Kein Antidepressivum wirkt sofort; aus klinisch-pragmatischer Sicht sollten drei bis vier Wochen bis zur Wirkbeurteilung abgewartet werden, bei älteren Patienten auch bis zu sechs Wochen (6). Von wenigen Ausnahmen abgesehen zielen alle Antidepressiva darauf ab, die intrasynaptische Konzentration von Serotonin und/oder Noradrenalin im Zentralnervensystem (ZNS) zu erhöhen, lediglich der Mechanismus, mit dem dies erreicht wird, unterscheidet sich (Hemmung der Wiederaufnahmepumpe bei SSRI, Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern [SNRI] und TZA; Monoaminooxidase-[MAO-]Hemmung; Blockade des präsynaptischen α2-Rezeptors bei Mirtazapin und Mianserin). Deutliche Unterschiede bestehen hingegen im Nebenwirkungsspektrum.

In der ersten Behandlungsstufe sollte anhand von individuellen Vorerfahrungen des Patienten, dem Nebenwirkungsprofil, der Beachtung möglicher Wechselwirkungen mit anderen Pharmaka des Patienten und der Erfahrung des Arztes ein Antidepressivum ausgewählt und in Standarddosierung verabreicht werden. Die Standarddosierung, Nebenwirkungen und Wechselwirkungen sind in geeigneten Übersichten nachzuschlagen (frei zugänglich zum Beispiel: [6, 11]).

Nicht bei allen Präparaten (zum Beispiel TZA, Venlafaxin) kann unmittelbar mit der Standarddosis begonnen werden. Die Eindosierungsphasen ist zur Sicherung von Verträglichkeit und Compliance erforderlich, sollte aber so kurz wie möglich gehalten werden. Erst wenn die Standarddosis erreicht ist, beginnt die Wirklatenz. Es sollte bereits zu Beginn der Pharmakotherapie der Zeitpunkt („Entscheidungstag“) vereinbart werden, an dem gemeinsam mit dem Patienten die Wirksamkeitsbeurteilung erfolgt (Grafik 2). Um am Entscheidungstag das Ansprechen sicher beurteilen zu können, ist es unerlässlich vor Therapiebeginn eine sorgfältige Dokumentation der Symptome vorzunehmen (psychopathologischer Befund und/oder standardisierte Depressions-Fremdbeurteilungsskalen wie zum Beispiel die Hamilton-Skala („Hamilton rating scale for depression“) [e4] oder Selbst-Beurteilungsskalen wie zum Beispiel das Beck-Depressions-Inventar [e5]).

Zeitlicher Ablauf einer antidepressiven Pharmakotherapie (1. Behandlungsstufe)
Zeitlicher Ablauf einer antidepressiven Pharmakotherapie (1. Behandlungsstufe)
Grafik 2
Zeitlicher Ablauf einer antidepressiven Pharmakotherapie (1. Behandlungsstufe)

Im Falle des Ansprechens erfolgt der Übergang in die so genannte Erhaltungstherapie. Dieser Begriff bezeichnet den Zeitraum von sechs bis zwölf Monaten ab Remission der Symptomatik. Da durch Studien gut belegt ist, dass in diesem Zeitraum ein sehr hohes Frührezidivrisiko besteht, ist dem Patienten grundsätzlich eine Fortführung der Antidepressiva-Medikation, möglichst in unveränderter Dosierung, zu empfehlen (e6). Eine noch längere, zeitlich unbefristete Gabe ist bei Patienten mit rezidivierendem Krankheitsverlauf zur Rezidivprophylaxe angezeigt (Orientierungshilfe: zwei oder mehr Episoden in den letzten fünf Jahren oder drei oder mehr Episoden überhaupt).

Im Falle eines unzureichenden Ansprechens am Entscheidungstag sollte die Pharmakotherapie auf eine Strategie der zweiten Behandlungsstufe geändert werden.

Zweite Stufe

Therapeutisches Drug Monitoring (TDM) – Für die meisten Antidepressiva existieren heute ausreichende Kenntnisse über den Serumspiegelbereich für eine optimale klinische Wirksamkeit. Hier ist im Falle von Non-Response eine Serumspiegelbestimmung ratsam, um gegebenenfalls eine Dosisanpassung (nach oben oder nach unten) durchzuführen. Die umfassendste Übersicht über die empfohlenen Serumspiegel liefern die Konsensus-Leitlinien für therapeutisches Drug-Monitoring in der Psychiatrie der Arbeitsgemeinschaft für Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie (AGNP) (12).

Lediglich für folgende Antidepressiva ist aufgrund unzureichender Kenntnisse oder prinzipieller pharmakologischer Gründe eine Serumspiegelbestimmung nicht sinnvoll: Agomelatin, Bupropion, Moclobemid, Paroxetin und Tranylcypromin.

Die Blutabnahme muss als Talspiegel, das heißt vor der Einnahme der Medikation erfolgen. Liegt der Serumspiegel trotz Standarddosis nicht im therapeutischen Bereich, kann dies neben Non-Compliance und seltenen Fällen von Resorptionsstörungen auf genetisch bedingter unterschiedlicher Aktivität des Cytochrom-P450-Systems beruhen, das die meisten Antidepressiva abbaut. Auch eine Hemmung (zum Beispiel durch Fluoxetin, Fluvoxamin oder Paroxetin) oder Stimulation (zum Beispiel durch Carbamazepin) durch Komedikation ist häufig (weitere Informationen siehe: www.drug-interactions.com).

Wechsel des Antidepressivums – Die mutmaßlich am häufigsten eingesetzte Strategie ist, auf ein anderes Antidepressivum zu wechseln. Auch wenn die Wirksamkeit aller zugelassenen Antidepressiva in placebokontrollierten Studien belegt ist, muss zusätzlich gefordert werden, auch die Wirksamkeit der Strategie „Wechsel des Antidepressivums“, wissenschaftlich zu belegen. Die Gründe sind, dass in den Zulassungsstudien nicht gezielt Patienten untersucht werden, die bereits auf ein vorausgegangenes Antidepressivum nicht angesprochen hatten und dass die verfügbaren Antidepressiva trotz ihrer Vielzahl große Ähnlichkeiten haben.

Um zu überprüfen, ob eine mögliche Symptombesserung nicht lediglich an einer verlängerten Behandlungsdauer liegt, erfordert ein geeignetes Studiendesign, dass Non-Responder auf eine initiale Antidepressiva-Monotherapie randomisiert und möglichst doppelblind mit einem anderen Antidepressivum oder aber lediglich mit der Fortführung des bislang unwirksamen Medikamentes weiter behandelt werden.

Eine systematische, computergestützte Suche fand lediglich drei Studien, die dieses Design aufwiesen. In keiner der Studien (und auch nicht in der Metaanalyse) war die Strategie „Wechsel des Antidepressivums“ dem bloßen Fortführen des bisherigen Antidepressivums überlegen (13). Zwei kürzlich erschienene weitere Studien zeigen ebenfalls keinen Unterschied (e7), beziehungsweise sogar eine signifikant schlechteres Abschneiden der Patienten, die das Antidepressivum wechselten (e8).

Das bedeutet, dass die Häufigkeit der Anwendung dieser Strategie in Gegensatz zu ihrer wissenschaftlichen Fundierung steht und weitere Studien benötigt werden. Solange diese nicht vorliegen, sollte auf Aneinanderreihungen immer neuer Antidepressiva verzichtet werden.

Lithiumaugmentation – Die Lithiumaugmentation wurde speziell für die Behandlung therapieresistenter Depressionen entwickelt. Sie wird bei Patienten eingesetzt, die auf mindestens eine Antidepressiva-Monotherapie nicht ansprachen (1416). Lithiumaugmentation ist die Hinzugabe von Lithium zu einem Antidepressivum, das nach ausreichend langer Dauer alleine keine Wirksamkeit entfaltet hat, um hiermit doch noch ein Ansprechen zu erzielen. Zehn doppelblinde, randomisierte Studien zeigten, dass die Chance, auf eine Lithiumaugmentation anzusprechen, mehr als doppelt so groß ist, wie auf eine Placebo-Augmentation (Odds Ratio: 3,1; 95-%-KI [Konfidenzintervall]: 1,8–5,4; NNT [„number needed to treat“]: 5) (17). Möglicherweise ist die Lithiumaugmentation von Antidepressiva ohne serotonerge Komponente nicht erfolgversprechend (e9, e10). Unter Beachtung der erforderlichen Voruntersuchungen und Kontraindikationen (6, 18) wird Lithium zum Zwecke der Augmentation eher rasch aufdosiert und unter regelmäßigen Lithium-Serumspiegelkontrollen ein üblicher therapeutischer Spiegel im Bereich von 0,6–0,9 mmol/L angestrebt. Unter diesem Spiegel sollte die Wirkung zwei Wochen lang beobachtet und im Falle der Non-Response die Lithiumbehandlung auch wieder beendet werden, sofern keine weitere Indikation für Lithium besteht. Im Falle der Response hingegen ist die Kombination aus Lithium und Antidepressivum im Sinne der Erhaltungstherapie für sechs bis zwölf Monate fortzuführen (19, 20).

Besondere Argumente für die Wahl der Lithiumaugmentation sind, dass das bisherige Antidepressivum gut vertragen wurde und nicht abgesetzt werden soll, dass aufgrund eines rezidivierenden Verlaufs eine prophylaktische Lithiumbehandlung ohnehin indiziert ist, oder dass der Patient unter rezidivierender Suizidalität leidet (21). Die eigenständige antisuizidale Wirkung von Lithium ist inzwischen nicht nur übereinstimmend in zahlreichen Analysen vorhandener Wirksamkeitsstudien (22), sondern erstmals auch durch eine prospektive, kontrollierte Studie mit dem primären Ziel der Suizidalitätsreduktion belegt (e11).

Augmentation mit Antipsychotika der 2. Generation – In jüngerer Zeit konnten kontrollierte Studien auch die Wirksamkeit einer Augmentation mit Antipsychotika der 2. Generation (auch als atypische Neuroleptika bezeichnet) zeigen. Eine Metaanalyse errechnete eine Odds Ratio von 1,69 (95-%-KI: 1,46–1,95; NNT: 9) im Vergleich zu Placebo (23). Nur Quetiapin ist in Deutschland für diese Indikation zugelassen. Häufige Nebenwirkung ist Gewichtszunahme mit Gefahr eines metabolischen Syndroms. In einer vom Quetiapin-Hersteller finanzierten randomisierten Vergleichsstudie von Lithium- und Quetiapin-Augmentation zeigten beide Verfahren eine vergleichbare Wirkung (24).

Antidepressiva-Hochdosistherapie – Wie eine systematische Übersichtsarbeit (25) zeigt, gilt die Annahme „viel hilft viel“ nur für einen Teil der Antidepressiva. Studien zeigen konsistent, dass eine Hochdosisbehandlung bei SSRI nicht zu einer zusätzlichen Wirkung führt. Die Dosiseskalation von SSRI bei Non-Response auf die Standarddosis ist daher nicht sinnvoll. Eine SPECT-Untersuchung zeigte, dass bereits unter der Standarddosis des SSRI Paroxetin von 20 mg/d circa 80 % der Serotonintransporter im ZNS blockiert waren, und dass in der Hochdosis-Gruppe (durchschnittlich 47 mg/d) ebenfalls nur etwa 80 % der Serotonintransporter durch Paroxetin blockiert waren (e12).

Für TZA, Tranylcypromin und Venlafaxin hingegen zeigte sich, das eine hochtherapeutische Dosierung wirksamer ist als eine niedrigtherapeutische, so dass hier eine Hochdosisbehandlung durchaus ein rationaler nächster Behandlungsschritt sein kann (25).

Die Entscheidung für diesen Behandlungsschritt liegt nahe, wenn der Patient eines der genannten Antidepressiva erhält, die Standarddosis bisher gut verträgt und eine positive Einstellung zur Substanz hat.

Kombination zweier Antidepressiva – Positive Wirksamkeitsstudien, in denen randomisiert eine Antidepressiva-Kombination mit einer Antidepressiva-Monotherapie (+ Placebo) verglichen wurde, liegen nur für die Kombination eines Wiederaufnahmehemmers (SSRI, SNRI oder TZA) einerseits mit einem Blocker des präsynaptischen Autorezeptors (Mianserin, Mirtazapin oder Trazodon) andererseits vor (26). Die Kombination aus Wiederaufnahmehemmer und Blocker der präsynaptischen Autorezeptoren ist besonders gut untersucht, weil hier in spezieller Weise ein Synergismus erwartet wird. Mit lediglich einer Ausnahme zeigten alle Studien eine Überlegenheit dieser Kombination, so dass es sich hierbei um eine empfehlenswerte Strategie handelt (6). Auch klinisch werden SSRI gerne mit Mirtazapin, Mianserin oder Trazodon kombiniert, weil diese im Unterschied zu den SSRI eine sedierende Wirkung haben und am Abend gegeben werden können.

Auf der Basis der vorhandenen Datenlage ist nicht sicher zu entscheiden, ob beide Kombinationspartner in den üblichen Dosierungen verabreicht werden müssen, oder ob niedrigere Dosen genügen. Vermutlich führen Standarddosierungen zu einer größeren Wirksamkeit. Hinzuweisen ist auf die Kontraindikation, MAO-Hemmer mit serotonergen Antidepressiva zu kombinieren, sowie auf die hemmende Wirkung von Fluoxetin, Fluvoxamin und Paroxetin auf das Cytochrom-P450-System.

Dritte Stufe

Irreversible MAO-Hemmer – Den irreversiblen MAO-Hemmern (in Deutschland: Tranylcypromin) kommt (im Unterschied zum reversiblen MAO-Hemmer Moclobemid) vermutlich eine besondere Wirksamkeit bei therapieresistenten Depressionen zu, so dass dies die heutige Hauptindikation darstellt (27). Diese Annahme beruht vor allem auf älteren Studien, die nicht heutigen methodischen Erfordernissen genügen. Gleichwohl sind die meisten Experten hiervon überzeugt, was sich unter anderem darin niederschlägt, dass die Behandlung mit einem irreversiblen MAO-Hemmer in den gängigen antidepressiven Stufenplänen eine eigene Behandlungsstufe darstellt.

Irreversible MAO-Hemmer sind heute nicht mehr erste Wahl, da sie die Einhaltung einer tyraminarmen Diät erfordert, um den Patienten nicht dem Risiko einer Bluthochdruckkrise auszusetzen (28). Die Erfahrungen zeigen, dass die Patienten zumeist gut mit der tyraminarmen Diät zurechtkommen. Auch wurde gemutmaßt, dass die Diät den Placeboeffekt verstärkt. In der Behandlung therapieresistenter Depressionen wird aufgrund der vorhandenen Dosis-Wirkungs-Beziehung bei Tranylcypromin zumeist eine höhere Dosis von etwa 60 mg/d (einschleichend aufzudosieren und auf eine morgendliche und mittägliche Gabe zu verteilen) angestrebt (29). Irreversible MAO-Hemmer dürfen nicht mit serotonergen Medikamenten (zum Beispiel SSRI, SNRI, Clomipramin) kombiniert oder in zu engem zeitlichem Abstand mit diesen gegeben werden.

Elektrokrampftherapie (EKT) – Mit einer Responserate zwischen 50 und 85 % und von immer noch 50 bis 75 % bei Patienten, die zuvor auf eine Antidepressivabehandlung nicht angesprochen hatten, ist die Elektrokrampftherapie das wirksamste antidepressive Behandlungsverfahren (30). Die moderne Anwendung minimiert Risiken und Nebenwirkungen: Vollnarkose und medikamentöse Muskelrelaxation durch einen Anästhesisten verhindern Verletzungen durch die tonisch-klonischen Entäußerungen, die Sauerstoffbeatmung verhindert eine Hypoxie und die zerebrale Reizung in Form intermittierender Rechteckimpulse vermindert die zur Auslösung des Grand-Mal-Anfalls erforderliche Energiemenge (31).

Relativ häufige Nebenwirkungen der Elektrokrampftherapie (EKT) sind kognitive Einschränkungen (vor allem Kurzzeitgedächtnisstörungen). Diese sind aber vorübergehend, und schon vier Tage nach Ende einer EKT-Serie nicht mehr nachweisbar (e13). Das klinische Hauptproblem der EKT ist die hohe Frührezidivrate nach Ende einer erfolgreichen EKT-Serie von bis zu 80 % in den ersten sechs Monaten (ohne Anschlussbehandlung). Eine konsequente, sich anschließende Pharmakotherapie kann das Rezidivrisiko deutlich reduzieren. Die methodisch hochwertigste Studie zu dieser Fragestellung zeigte, dass eine Nortriptylin-Lithium-Kombination einer alleinigen Nortriptylin-Behandlung und diese einer Placebobehandlung signifikant überlegen war (e14).

Antidepressiver Therapiealgorithmus

Aufgrund der Vielzahl der dargestellten Behandlungsoptionen stellt sich die Frage nach einer sinnvollen Abfolge der therapeutischen Schritte im Sinne eines antidepressiven Stufenplanes oder Therapiealgorithmus. Die wahllose Aneinanderreihung inadäquat und unkontrolliert durchgeführter Behandlungsversuche wird als eine wichtige Ursache für die Entstehung von Therapieresistenz angesehen (32). Dies soll durch Therapiealgorithmen verhindert werden, in denen nach vorab festgelegten Intervallen standardisiert die Besserung des depressiven Syndroms gemessen und hiervon der Übergang in die nächste Behandlungsstufe abhängig gemacht wird. Derartige Algorithmen existieren für die Pharmakotherapie (inklusive EKT), wenngleich sie prinzipiell auch für die psychotherapeutische Behandlung sinnvoll wären. Grafik 3 zeigt den Algorithmus der S3-Leitlinie/Nationale VersorgungsLeitline Unipolare Depression (6).

Algorithmus: Medikamentöse Behandlung der therapieresistenten Depression.
Algorithmus: Medikamentöse Behandlung der therapieresistenten Depression.
Grafik 3
Algorithmus: Medikamentöse Behandlung der therapieresistenten Depression.

Große, randomisierte, kontrollierte Studien zeigten wiederholt, dass ein Therapiealgorithmus häufiger und schneller zur Response führt, als eine Therapie nach freier Arztentscheidung (33, 34); so erreichten in einer Studie die Patienten in der Stufenplan-Gruppe im Durchschnitt nach 7,0 Wochen die Remission, in der Kontrollgruppe erst nach 12,3 Wochen (33). Die stufenplanbehandelten Patienten erhielten hierbei weniger Pharmaka und seltener einen Strategiewechsel, so dass geschlussfolgert werden kann, dass ein Therapiealgorithmus unnötiger Polypragmasie und einem vorschnellen Wechsel der therapeutischen Maßnahmen entgegensteht (33).

Psychotherapie

Die Wirksamkeit bei nichttherapieresistenten und nichtchronischen Depressionen ist in kontrollierten Studien belegt für die interpersonelle Psychotherapie (IPT), die Verhaltenstherapie und die kognitive Therapie. Für tiefenpsychologisch fundierte Kurzzeittherapie oder psychoanalytische Behandlungen liegen Wirksamkeitsbelege aus großen Beobachtungsstudien oder aus diagnostisch gemischten Gruppen vor. Die Wirksamkeit psychotherapeutischer Verfahren speziell bei therapieresistenten Depressionen ist kaum untersucht. Allerdings gibt es Ansätze, die speziell auf chronifizierte Depressionen zielen. Ein Vorteil von Psychotherapie im Vergleich zur Pharmakotherapie scheint in ausgeprägteren überdauernden Therapieeffekten nach Behandlungsende zu liegen (35) (e15). Psychotherapie verbessert die Compliance für Pharmakotherapie und entfaltet bei kombiniert behandelten Patienten auch hierüber Wirksamkeit.

Kognitive Verhaltenstherapie (KVT)

Die kognitive Verhaltenstherapie (KVT) führt zum Bewusstwerden und Abbau von krankmachenden, depressiv-negativen Sichtweisen und automatischen Gedanken des depressiven Patienten. Die KVT geht von der Grundannahme aus, dass dysfunktionale Kognitionen zu Störungen von Gefühlen und Verhalten führen können. Bedeutsame Therapiestrategien bei chronifizierter Depression sind die Überwindung des Mangels an positiver Verstärkung, des sozialen Rückzugs und der Grundannahme der eigenen Hilflosigkeit. Die KVT zielt auf die Korrektur dieser dysfunktionalen Kognitionen. Speziell für die Behandlung chronischer Depressionen wurde ein KVT-Manual in zehn Phasen konzipiert, das zum Ziel hat, den speziellen Charakteristika chronisch Depressiver gerecht zu werden (36).

Interpersonelle Psychotherapie (IPT)

Bei der IPT handelt es sich um eine speziell für Patienten mit akuter Depression entwickelte Kurzzeittherapie, die davon ausgeht, dass sich die meisten Depressionen in einem interpersonellen oder psychosozialen Kontext entwickeln. Angesetzt wird daher an den aktuellen Lebensbezügen (zumeist aus den vier Problembereichen Rollenwechsel, zwischenmenschliche Konflikte, soziale Defizite oder Trauer) (37).

Adaptationen der IPT für chronische Verlaufsformen werden gegenwärtig entwickelt und erprobt. Hierbei ist zu berücksichtigen, dass die Bezüge zu aktuellen Lebensereignissen bei chronischen Verläufen an Bedeutung verlieren. Infolge einer langjährigen Depression bestehen bei den Patienten oft negative Behandlungserwartungen, ein schwach ausgeprägtes soziales Netz und chronifizierte zwischenmenschliche Konflikte. Hier setzen die Weiterentwicklungen der IPT für chronische Depressionen an.

Tiefenpsychologisch fundierte Psychotherapie

Die Therapeut-Patienten-Beziehung dient bei der tiefenpsychologisch fundierten Psychotherapie als Möglichkeit, in einem geschützten Rahmen ungünstige Beziehungserfahrungen aus früheren Lebensabschnitten emotional neu zu durchleben. Die Behandlung der therapieresistenten Depression lässt sich zunächst als „Umweltfürsorge“ charakterisieren: Grundlage der für den depressiv Erkrankten bedeutsamen empathischen Begleitung und einer erlebbaren emotionalen Resonanz ist eine den depressiv Erkrankten akzeptierende und stets auch die eigene Gegenübertragung berücksichtigende psychotherapeutische Haltung.

Gesprächspsychotherapie (GPT)

Die GPT, die aus der humanistischen Psychologie entwickelt wurde, geht davon aus, dass jedem Patienten, der psychotherapeutische Hilfe in Anspruch nimmt, prinzipiell die Fähigkeit zur Selbstheilung gegeben ist. Die Psychotherapie zielt also darauf ab, die hierfür erforderlichen Voraussetzungen zu schaffen. Hierzu muss der Therapeut verstehen, was in seinem Patienten vorgeht (Empathie), und sich konsequent aufrichtig (Kongruenz) und zugewandt (bedingungslose Wertschätzung) verhalten.

Cognitive Behavioral Analysis System of Psychotherapy (CBASP)

Das einzige speziell für die Behandlung chronischer Depressionen entwickelte Psychotherapieverfahren lautet leider auf den sperrigen Namen CBASP (38). CBASP ist manualgestützt und integriert behaviorale, kognitive und interpersonelle Strategien. Es berücksichtigt, dass bei chronisch depressiven Patienten häufig frühe psychische Traumatisierungen vorliegen. Als Ziele werden das Erkennen der Konsequenzen des eigenen Verhaltens, der Erwerb von Empathie, das Erlernen von Problemlöse-Fertigkeiten und Bewältigungsstrategien und ein interpersoneller Heilungsprozess bezüglich früherer Traumata definiert. Als Haupttechniken werden in CBASP die sogenannte Situationsanalyse und spezielle interpersonelle Strategien eingesetzt. Größere randomisierte Studien konnten die Wirksamkeit von CBASP teilweise belegen (39), teilweise aber auch nicht (40).

Fazit

Therapieresistente Depressionen sind nicht unbehandelbare Erkrankungen. Angesichts von Heterogenität depressiver Symptomatik, depressiver Verläufe und Chronifizierungsfaktoren ist nicht von einem oder wenigen Methoden die Überwindung von Therapieresistenz und Chronifizierung zu erwarten, sondern von der strukturierten Anwendung der wissenschaftlich belegten Behandlungsoptionen, sowie von einer gleichrangigen Beachtung der psycho- und pharmakotherapeutischen Möglichkeiten.

Interessenkonflikt

Prof. Bschor erhielt Erstattung von Teilnahmegebühren für Kongresse sowie Reise- und Übernachtungskosten von Lundbeck und AstraZeneca. Für Vorträge auf wissenschaftlichen Fortbildungsveranstaltungen wurde er honoriert von Lilly, BMS, esparma (Aristo), Servier, AstraZeneca, Sanofi und Lundbeck.
Prof. Bschor ist ordentliches Mitglied der Arznei­mittel­kommission der Deutschen Ärzteschaft und dort Sprecher der Arbeitsgemeinschaft Psychiatrie, Vorstandsmitglied von IGSLI sowie Vorsitzender der Berliner Gesellschaft für Psychiatrie und Neurologie.

Prof. Bauer erhielt Honorare für Beratertätigkeit von Alkermes, AstraZeneca, BristolMyersSquibb, Ferrer Internacional, Janssen, Lilly, Lundbeck, Otuska, Servier und Takeda. Für die Autorenschaft im Rahmen einer Publikationen, bei der ein Bezug zum Thema besteht, wurde er honoriert vom UNI MED Verlag, Elsevier, Kohlhammer und Springer. Teilnahmegebühren für einen Kongress wurden ihm von Servier erstattet.
Für die Vorbereitung von wissenschaftlichen Fortbildungsveranstaltungen wurde er honoriert von AstraZeneca, BristolMyers Squibb, Ferrer Internacional, Lilly, Lundbeck, Otsuka, Pfizer und Servier.
Für die Durchführung von klinischen Auftragsstudien erhielt er als Verantwortlicher Honorare von Lilly, Servier und AstraZeneca.

PD Adli erhielt Honorare für Beratertätigkeit von Lundbeck, esparma (Aristo) und Merz. Ihm wurden Teilnahmegebühren für Kongresse, Reise-und Übernachtungskosten erstattet von Lundbeck und Servier. Für die Vorbereitung von wissenschaftlichen Tagungen wurde er honoriert von Lundbeck, Servier und esparma (Aristo).

Manuskriptdaten
eingereicht: 30. 5. 2014, revidierte Fassung angenommen: 13. 8. 2014

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Tom Bschor
Abteilung für Psychiatrie, Schlosspark-Klinik
Heubnerweg 2, 14059 Berlin
bschor@schlosspark-klinik.de

Zitierweise
Bschor T, Bauer M, Adli M: Chronic and treatment resistant depression—
diagnosis and stepwise therapy. Dtsch Arztebl Int 2014; 111: 766–76.
DOI: 10.3238/arztebl.2014.0766

@Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:
www.aerzteblatt.de/lit4514 oder über QR-Code

eSupplement:
www.aerzteblatt.de/14m0766 oder über QR-Code

The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de

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Diagnostikstufen im Rahmen eines gestuften Behandlungs vorgehens.
Diagnostikstufen im Rahmen eines gestuften Behandlungs vorgehens.
Grafik 1
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Zeitlicher Ablauf einer antidepressiven Pharmakotherapie (1. Behandlungsstufe)
Zeitlicher Ablauf einer antidepressiven Pharmakotherapie (1. Behandlungsstufe)
Grafik 2
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Algorithmus: Medikamentöse Behandlung der therapieresistenten Depression.
Algorithmus: Medikamentöse Behandlung der therapieresistenten Depression.
Grafik 3
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Definitionen: Chronische und therapieresistente Depression, Dysthymie
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Kasten 1
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Potenzielle Ursachen von Pseudotherapieresistenz
Potenzielle Ursachen von Pseudotherapieresistenz
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Risikofaktoren für chronischen Verlauf einer Depression
Risikofaktoren für chronischen Verlauf einer Depression
eKasten 1
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Potenziell depressiogene Pharmaka
Potenziell depressiogene Pharmaka
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Avatar #30496
Treubel
am Sonntag, 9. November 2014, 22:38

DÄB CME Depression

.
Avatar #612077
EEBO
am Sonntag, 9. November 2014, 19:40

Eben, die Psychiatrie gehört entweder vergöttlicht oder ganz abgeschafft!

Etwas dazwischen gibt es nicht - wohl aber den einen oder andren Patienten, der in illusionärer Verkennung den Onkel Doktor als mindestens Halbgott in weiß anspricht. Dies tut dem Selbstwertgefühl des stets von der Geschäftsführung mit wirtschaftlichen Kennzahlen bedrängten mediziners immer gut. Allerdings bin ich bislang weder auf einem Esel auf der Station eingeritten, noch vor dem Arztzimmer gekreuzigt worden - Hilfe!! Was mache ich nur falsch?
Avatar #113003
Claus-F-Dieterle
am Freitag, 7. November 2014, 23:38

Biblische Krankenheilung

Ich möchte auch auf den Bereich der Seelsorge und damit folgende Bibelaussagen hinweisen.

Jesus Christus spricht in Matthäus 11,28:
Kommt alle zu mir, die ihr euch plagt und schwere Lasten zu tragen habt. Ich will euch erquicken.

Und Psalm 146,8:
Der HERR richtet auf, die niedergeschlagen sind.

Jesus Christus kann Wunder vollbringen, aber auch durch Ärzte, andere Therapeuten und Medikamente handeln.
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