ArchivDeutsches Ärzteblatt13/1999Störungen der Schilddrüsenfunktion: durch Amiodaron Pathogenese, Diagnostik und Therapie

MEDIZIN: Aktuell

Störungen der Schilddrüsenfunktion: durch Amiodaron Pathogenese, Diagnostik und Therapie

Dtsch Arztebl 1999; 96(13): A-853 / B-654 / C-598

Heufelder, Armin E.; Wiersinga, Wilmar M.

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LNSLNS Die zunehmende Popularität von Amiodaron in der Kardiologie führt dazu, daß Nebenwirkungen und Therapiekomplikationen häufiger auftreten. Bei der klinischen Betreuung von Patienten unter Amiodaron ist es wichtig, absehbare Veränderungen der Schilddrüsenfunktionsparameter ohne Krankheitswert von manifesten, therapiepflichtigen Funktionsstörungen der Schilddrüse zu unterscheiden. Diese Übersichtsarbeit möchte den Leser mit den neuesten Fortschritten in der Pathogenese, Diagnostik und Therapie der mit Amiodaron assoziierten Schilddrüsenstörungen vertraut machen. Da Amiodaron in Jodmangelgebieten insbesondere bei Patienten mit Knotenstruma zu Problemen führt, deren Kontrolle sich als hartnäckig erweist, sind diagnostische und präventive Maßnahmen vor dem Einsatz von Amiodaron angezeigt. Schlüsselwörter: Amiodaron-, Jod-induzierte Hyperthyreose, Jod-induzierte Hypothyreose, Pathogenese, Prävention

Amiodarone-related Thyroid Disorders
The increasing popularity of amiodarone among cardiologists has been accompanied by an increased frequency of adverse reactions and drug-related complications. Concerning the clinical management of patients receiving amiodarone, it is mandatory to distinguish the expected drug-related changes in thyroid hormone levels from clear-cut disturbances of thyroid function requiring therapy. This article is intended to familiarize the reader with the latest developments in the pathogenesis, diagnosis and therapy of amiodarone-related thyroid disorders. Moreover, as amiodarone-induced thyrotoxicosis represents a frequent complication in patients with endemic multinodular goitre and may necessitate aggressive therapy, strategies designed to anticipate and prevent amiodarone-related thyroid disorders are warranted.
Key words: Amidarone-, iodine-induced thyrotoxicosis, iodine-induced hypothyroidism, pathogenesis, prevention


Amiodaron wurde vor über 30 Jahren zur Behandlung der Angina pectoris in die klinische Medizin eingeführt, nachfolgend jedoch hauptsächlich als Antiarrhythmikum eingesetzt. Seit 1971 ist bekannt, daß Amiodaron zu einer Reihe unerwünschter extrakardialer Effekte und insbesondere zu thyreoidalen Nebenwirkungen führen kann. Seitdem beschäftigt die Substanz Kardiologen und Thyreologen gleichermaßen, da Amiodaron häufig zu Veränderungen von Schilddrüsenfunktionsparametern führt und Hypothyreosen und Hyperthyreosen zu den häufigsten therapielimitierenden extrakardialen Nebenwirkungen zählen. In jüngster Zeit wurden zahlreiche neue Erkenntnisse zur Pathogenese, Diagnostik, Therapie und Prävention von durch Amiodaron induzierten Schilddrüsenfunktionsstörungen gewonnen, die im täglichen Umgang mit der Substanz von Bedeutung sind.
Kardiale Wirkungen von Amiodaron
Nach den CAST-I- und -II-Studien (Klasse-I-Antiarrhythmika) und der SWORD-Studie (Sotalol) zählt Amiodaron zu den wenigen verbliebenen Therapiemodalitäten, die bei malignen ventrikulären Arrhythmien und höhergradiger linksventrikulärer Funktionseinschränkung mit vertretbarem Nebenwirkungsrisiko (proarrhythmische und negativ inotrope Effekte) eingesetzt werden können. Weitere, erst zum Teil gesicherte Indikationen für den Einsatz von Amiodaron bestehen bei Patienten mit stark eingeschränkter linksventrikulärer Funktion, bei Überlebenden eines plötzlichen rhythmogenen Herztodes sowie bei Patienten mit therapierefraktären symptomatischen supraventrikulären Arrhythmien, Vorhofflimmern und Vorhofflattern (21, 27, 31).
Amiodaron ist ein Benzofuran-Derivat und Klasse-III-Antiarrhythmikum mit hohem Jodgehalt und struktureller Ähnlichkeit zu den Schilddrüsenhormonen T3 und T4 (46) (Grafik 1). Amiodaron und der Hauptmetabolit Desethylamiodaron (DEA) weisen sowohl T3-agonistische als auch T3-antagonistische Effekte auf, wobei letztere in den peripheren Geweben überwiegen. Im Reizleitungssystem des Herzens verlängert Amiodaron als Repolarisationsverzögerer die Aktionspotentialdauer und senkt so die Herzfrequenz sowie den myokardialen Sauerstoffverbrauch (31, 49). Da diese kardialen Effekte denen bei Patienten mit Hypothyreose ähneln, wurde postuliert, daß Amiodaron am Herzgewebe zu einem einer Hypothyreose ähnlichen Zustand führe (25). Die Vermutung, Amiodaron wirke am Herzen als Antagonist der Schilddrüsenhormonwirkung, wird durch die Beobachtung gestützt, daß DEA die Bindung von Trijodthyronin (T3) an seine Rezeptoren im Zellkern in vitro in einem Dosisbereich hemmt, der auch in vivo beim Einsatz von Amiodaron am Menschen erreicht wird (2, 17, 47, 49). Als Folge des T3-Antagonismus auf zellulärer Ebene wirkt Amiodaron ähnlich wie ein Betarezeptorenblocker, indem es die Betarezeptorendichte und die maximale Bindungskapazität von Betarezeptoren im Herzmuskelgewebe reduziert (36, 47). Für diese Effekte ist die Gegenwart von Schilddrüsenhormon erforderlich (50). Amiodaron wie auch sein Metabolit DEA besitzen in vivo und in vitro sehr ähnliche elektrophysiologische Eigenschaften, so daß vermutlich beide Substanzen für die kardialen Wirkungen von Amiodaron verantwortlich sind. Da dejodiertes Amiodaron trotz potenter Effekte auf den Schilddrüsenhormonmetabolismus keine kardialen Wirkungen mehr aufweist, dürfte der Jodanteil an den kardiotropen Effekten wesentlich beteiligt sein.
Schilddrüsenfunktionsveränderungen
Bei der Behandlung mit Amiodaron sind obligatorische Effekte, die erwartungsgemäß in jedem Behandlungsfall auftreten und ohne therapeutische Konsequenzen bleiben, von fakultativen Nebenwirkungen (Amiodaroninduzierte Hypo- oder Hyperthyreose) zu unterscheiden, die nur bei einem Teil der behandelten Patienten zum Tragen kommen, dann jedoch häufig therapeutische Konsequenzen erfordern.
Obligatorische Effekte von Amiodaron
Die obligatorischen Effekte von Amiodaron sind in erster Linie Folge der medikamentös induzierten Jodbelastung des Organismus und betreffen sowohl die Schilddrüse als auch extrathyreoidale Gewebe (8, 12, 19). Amiodaron besteht zu 39 Prozent seines Gewichts aus organischem Jod (75 000 Mikrogramm pro 200-mgTablette!). Unter Dauertherapie werden durch Metabolisierung der Substanz täglich große Mengen an ungebundenem Jodid (3 750 bis 11 250 Mikrogramm bei niedrig dosierter täglicher Erhaltungsdosis von 100 bis 300 mg, 15 000 bis 22 500 Mikrogramm bei 400 bis 600 mg/die) ins Blut freigesetzt. Diese um das bis zu 100fache über dem täglichen Bedarf liegende Jodidfreisetzung bewirkt bei chronischer Anwendung eine massive Ausdehnung des zirkulierenden Jodpools sowie einen Anstieg der Jodidausscheidung im 24-Stunden-Urin auf das 40fache der Ausgangswerte. Der intrathyreoidale Jodgehalt steigt bei euthyreoten Personen unter chronischer Behandlung mit Amiodaron um das Vierfache an (49). Amiodaron und DEA weisen extrem lange Eliminationshalbwertszeiten (56 beziehungsweise 129 Tage), ein großes Verteilungsvolumen und eine starke Akkumulation in diversen Geweben (Fettgewebe, Leber, Lunge, Niere, Herz) auf. Dies erklärt, warum bei etwa 50 Prozent der über einen längeren Zeitraum mit Amiodaron behandelten Patienten trotz euthyreoter Stoffwechsellage Veränderungen von Schilddrüsenfunktionsparametern auftreten (Textkasten Obligatorische Veränderungen).
Bei hoher Jodexposition schützen normalerweise eine Reihe von Mechanismen den Organismus vor einer überschießenden Produktion von Schilddrüsenhormonen (20). In hohen Konzentrationen hemmt Jod sowohl seine eigene Organifizierung (Wolff-Chaikoff-Effekt) als auch die thyreoidale Jodid-Clearance. Darüber hinaus blockiert Amiodaron die Wirkung des biologisch aktiven Schilddrüsenhormons T3 durch Hemmung der Bindung an T3-Rezeptoren im Zellkern (intrazelluläre Hypothyreose) (22). Ferner hemmt Amiodaron das Enzym Typ-I-Jodothyronin-5’-Deiodase, das in peripheren Geweben (Herzmuskel, Niere, Leber) das Prohormon T4 in das biologisch aktive Schilddrüsenhormon Trijodthyronin (T3) sowie reverses T3 (rT3) in Dijodthyronin (T2) umwandelt (42, 49). Aufgrund dieser Effekte resultiert unter Amiodaron eine Zunahme der Serumspiegel von T4 und reversem T3 und eine Abnahme des T3-Serumspiegels, also eine Befundkonstellation wie beim "Nieder-T3-Syndrom" ("euthyroid sick syndrome") (49). Bereits nach kurzfristiger Anwendung von Amiodaron ist also mit einem Anstieg der Gesamt-T4-, fT4- und rT3-Serumspiegel in den oberen Normbereich oder supranormalen Bereich zu rechnen, während die Gesamt-T3- und fT3-Serumspiegel in den unteren Normbereich absinken und der basale TSH-Spiegel leicht ansteigt (22, 23, 49). Mit zunehmender Einnahmedauer führt Amiodaron direkt zu einer Hemmung der hypophysären TSH-Freisetzung, die sich in einem normalen oder erniedrigten (selten supprimierten) basalen TSH-Spiegel äußert (24, 49) (Textkasten Obligatorische Veränderungen).
Fakultative Effekte: Hypothyreose und Hyperthyreose
Die thyreoidalen Effekte und Nebenwirkungen von Amiodaron zeigen keine enge Korrelation mit den Amiodaron-Serumkonzentrationen und lassen sich auch bei einem Serumspiegel unter 2,5 µg/ml nicht sicher vermeiden. Etwa die Hälfte aller langfristig mit Amiodaron behandelten Patienten entwickelt unter Therapie abnorme Schilddrüsenfunktionsparameter (8, 49). Abhängig von diversen Faktoren (funktioneller und immunologischer Ausgangszustand der Schilddrüse, Jodversorgung, Geschlecht) kann Amiodaron entweder eine Hypothyreose oder eine Hyperthyreose auslösen (Textkasten Fakultative Veränderungen). Bei latenter Immunthyreoiditis vom Typ Hashimoto resultiert - insbesondere bei Frauen - häufiger eine Hypothyreose, bei latenter Immunhyperthyreose vom Typ Morbus Basedow oder Knotenstruma mit latenter Autonomie häufiger eine Hyperthyreose (Typ I). In Regionen mit grenzwertiger Jodzufuhr oder endemischem Jodmangel (Deutschland) treten unter Amiodaron häufiger Hyperthyreosen (bis 12 Prozent der Behandlungsfälle), in Regionen mit ausreichender oder üppiger Jodversorgung häufiger Hypothyreosen (bis 13 Prozent) auf. So werden in der Literatur Hyper- und Hypothyreose-Frequenzen unter Amiodaron in den USA von 2 Prozent und 22 Prozent, in Italien dagegen von 10 Prozent und 5 Prozent angegeben (22, 49). In neueren europäischen (EMIAT) und kanadischen (CAMIAT) Multicenter-Studien mit niedrigeren Amiodarondosen (100 bis 300 mg/die) wurden Hypothyreosen (0,6 bis 5 Prozent) und Hyperthyreosen (1,6 bis 3,3 Prozent) seltener registriert. Bei Personen mit normaler Schilddrüse ist für das Auftreten einer Hyperthyreose (Typ II) infolge von Amiodaron oder des darin enthaltenen Jodanteils meist eine destruierende Thyreoiditis verantwortlich, die sich histologisch und ultrastrukturell als zelluläre thyreoidale Entzündungsreaktion mit thyreozytotoxischen Merkmalen darstellt.
Pathogenese der Hypothyreose
An der Entstehung einer durch Amiodaron induzierten Hypothyreose sind eine Reihe von Faktoren und Mechanismen beteiligt, die bislang erst teilweise bekannt sind (45). Hierzu zählen in erster Linie der hohe Jodgehalt der Substanz und eine gestörte Autoregulation der Schilddrüse bei hoher Jodexposition, aber auch thyreoidale Autoimmunprozesse sowie entzündliche und zytotoxische Vorgänge im Schilddrüsenparenchym.
Substanzen mit hohem Jodgehalt (Natrium-Ipodat, andere jodhaltige Röntgenkontrastmittel, Amiodaron) hemmen die Synthese von Schilddrüsenhormonen. Das bei der Verstoffwechslung von Amiodaron in exzessiven Mengen freigesetzte Jodid überfordert die Autoregulationsmechanismen der Schilddrüse und hemmt die Bildung und Freisetzung von bioaktivem Schilddrüsenhormon. Das Vorliegen einer subklinischen Immunthyreopathie vom Typ Hashimoto steigert die Empfindlichkeit gegenüber den inhibitorischen Effekten einer exzessiven Jodbelastung. Eine immunogene Eigenwirkung von Amiodaron mit Induktion antithyreoidaler Antikörper wird dagegen nur sehr selten beobachtet (40, 49). Allerdings haben insbesondere Frauen mit positiven antithyreoidalen Antikörpern, die in einem Jodmangelgebiet leben, ein erhöhtes Risiko (13,5fach gegenüber der Normalbevölkerung) für eine durch Amiodaron induzierte Hypothyreose (30). Neueren Untersuchungen zufolge treten 40 bis 71 Prozent der durch Amiodaron induzierten Hypothyreosen bei Patienten mit positivem TPOAntikörper-Titer und sonographischen Kriterien einer Immunthyreopathie auf. Hingegen wird bei Patienten ohne schilddrüsenspezifische Antikörper vor Therapiebeginn ein Auftreten von Schilddrüsenantikörpern und einer Hypothyreose unter Behandlung mit Amiodaron nur selten beobachtet.
Ein latenter Immunprozeß der Schilddrüse kann unter der amiodaronassoziierten Jodbelastung demaskiert werden und beschleunigt ablaufen. Dem Nachweis von TPO-Antikörpern vor Therapiebeginn kommt also insofern prognostische Bedeutung zu, als er ein erhöhtes Risiko für eine durch Amiodaron induzierte Hypothyreose signalisiert (34, 45).
Diagnostik und Therapie der Hypothyreose
Die Diagnose einer manifesten Hypothyreose unter Amiodaron-Therapie wird durch den Nachweis eines erhöhten basalen TSH-Serumspiegels (TSH > 4,0 µU/ml) in Gegenwart eines erniedrigten fT4-Serumspiegels (unter Amiodaron sonst erhöht!) gestellt. In den ersten zwölf Behandlungswochen ist unter Amiodaron ein erhöhter basaler TSH-Spiegel bei erhöhtem fT4-Serumspiegel als Reaktion auf die extreme Jodbelastung zu erwarten und nicht als Hypothyreose zu werten. Bei erhöhtem basalem TSH- und normalem fT4-Serumspiegel liegt am ehesten eine latente Hypothyreose vor, wenngleich eine manifeste Hypothyreose nicht definitiv auszuschließen ist. In Einzelfällen kann zum Nachweis einer durch Amiodaron induzierten Hypothyreose die Schilddrüsenszintigraphie hilfreich sein, die bei Hypothyreose trotz des Jodüberschusses noch eine erhaltene thyreoidale Anreicherung des Radionuklides zeigt. Die fT3-Serumspiegel sinken auch bei manifester Hypothyreose meist nicht unter den Normbereich ab und tragen deshalb wenig zur Diagnostik bei. Ausgeschlossen ist eine durch Amiodaron induzierte Hypothyreose, wenn der basale TSH-Spiegel im Normbereich liegt.
Je nach Ausgangslage der Schilddrüse kann eine durch Amiodaron induzierte Hypothyreose transient verlaufen und nach Absetzen von Amiodaron binnen zwei bis drei Monaten sistieren oder in eine permanente Hypothyreose münden. Nach Absetzen von Amiodaron normalisiert sich die Schilddrüsenfunktion bei der Mehrzahl der Patienten spontan binnen zwei bis vier Monaten. Bei Patienten mit vorbestehender latenter oder manifester Immunthyreopathie (sonographisch diffus echoarme Schilddrüse oder Nachweis von TPOAntikörpern) resultiert häufiger eine permanente substitutionspflichtige Hypothyreose. Besteht bei Hypothyreose eine klare Indikation für das Fortsetzen der Behandlung mit Amiodaron, genügt es, Levothyroxin in der Dosis zu substituieren, die den basalen TSH-Serumspiegel in den oberen Normbereich oder knapp darüber zurückführt. Die Levothyroxin-Substitution sollte mit 25 bis 50 µg/Tag begonnen und in Intervallen von vier bis sechs Wochen allmählich auf die erforderliche volle Substitutionsdosis (100 bis 150 µg/Tag) erhöht werden. Eine vollständige Normalisierung des basalen TSH-Spiegels durch Gabe exzessiv hoher Levothyroxindosen sollte nicht erzwungen werden, weil dies zu einer Hyperthyreose, zu kardialen Nebenwirkungen und zur Umkehr der erwünschten hypothyreoseähnlichen Wirkung von Amiodaron am Myokard führen würde (49).
Pathogenese der Hyperthyreose
Substanzen mit hohem Jodgehalt (Natrium-Ipodat, andere jodhaltige Röntgenkontrastmittel, Amiodaron) sind trotz ihrer antithyreoidalen Effekte und ihrer Wirksamkeit bei Hyperthyreose (46) in der Lage, ihrerseits eine Hyperthyreose auszulösen. An der Pathogenese der durch Amiodaron induzierten Hyperthyreose sind mindestens zwei unterschiedliche Pathomechanismen beteiligt: eine Überproduktion (Typ I) und eine gesteigerte Freisetzung (Typ II) von Schilddrüsenhormon. Das im Rahmen des Amiodaron-Metabolismus in großen Mengen freigesetzte Jodid spielt vor allem beim Typ I eine zentrale Rolle, wo für die gesteigerte Produktion und Sekretion von Schilddrüsenhormon in erster Linie ein Versagen der thyreoidalen Autoregulation (WolffChaikoff-Effekt) in einer abnormen Schilddrüse verantwortlich ist. Prädisponierende Faktoren für eine Typ-IHyperthyreose sind die bei älteren Personen häufigen mikro- und makrofollikulären Veränderungen des Schilddrüsengewebes bei multinodöser Struma sowie eine latente oder manifeste Immunthyreopathie vom Typ Morbus Basedow (34). Andererseits kann Amiodaron (oder seine Metaboliten beziehungsweise der hohe Jodgehalt) in höheren Dosen und bei langfristiger Einnahme eine destruierende Thyreoiditis mit den Zeichen der Apoptose, Nekrose und reparativen Fibrose sowie ähnlichen Veränderungen in anderen Organen (Lunge, Leber) hervorrufen. Dies bestätigen klinische, laborchemische, histologische und elektronenmikroskopische Befunde sowie eine Reihe von In-vitro-Beobachtungen (5, 9, 13, 14, 37, 39, 43). Durch Zerstörung von Schilddrüsenfollikeln kommt es zur Ausschwemmung von präformierten Schilddrüsenhormonen und Thyreoglobulin in die Blutbahn und somit zur Freisetzungshyperthyreose (Typ II). Als Ausdruck dieses klinisch fast immer stummen, entzündlich-destruierenden Prozesses ist der Thyreoglobulin-Serumspiegel beim Typ II häufig erhöht. Patienten mit transienter Typ-II-Hyperthyreose weisen in der Folgezeit ein erhöhtes Hypothyreoserisiko auf (45).
Diagnostik der Hyperthyreose
Der klinische Verdacht auf eine Hyperthyreose unter Amiodaron-Behandlung entsteht meist durch Hyperthyreose-Symptome wie Gewichtsabnahme, Nervosität, allgemeine Kraftlosigkeit, Muskelschwäche, Wärmeintoleranz, eine zunehmende Herzinsuffizienz sowie eine Verstärkung von zuvor gut kontrollierten Herzrhythmusstörungen (ventrikuläre Tachyarrhythmien, Vorhofflimmern) und Angina pectoris. Aufgrund der antiadrenergen Wirkungen von Amiodaron weisen Patienten mit Hyperthyreose jedoch selten das klassische Spektrum der Hyperthyreose-Symptome auf. Da Amiodaron die Herzfrequenz senkt, darf das Fehlen einer Tachykardie nicht an der Möglichkeit einer Hyperthyreose zweifeln lassen. Amiodaron korrigiert beziehungsweise verschleiert die Symptome der Schilddrüsenfunktionsstörung, die es induziert. Andererseits können hyperthyreoseverdächtige Symptome wie Gewichtsabnahme, Müdigkeit, Muskelschwäche und Tremor auch auf gastrointestinale und neurologische Nebenwirkungen von Amiodaron zurückzuführen sein.
Bei Behandlung mit Amiodaron ist auch die biochemische Schilddrüsenfunktionsdiagnostik erschwert. Längerfristig mit Amiodaron behandelte, euthyreote Patienten weisen häufig leicht erhöhte T4-Serumspiegel, normale oder erniedrigte T3-Serumspiegel und einen niedrig-normalen, selten supprimierten basalen TSHSpiegel auf ("Hyperthyroxinämie ohne Hyperthyreose"). Der Nachweis eines gering erhöhten fT4Serumspiegels und eines erniedrigten basalen TSH-Spiegels allein genügen noch nicht als Kriterien für eine manifeste Hyperthyreose. Nur ein klar erhöhter fT4-Spiegel und ein vollständig supprimierter basaler TSHSpiegel (< 0,01 µU/ml) machen eine Hyperthyreose wahrscheinlich. Die biochemische Diagnose der durch Amiodaron induzierten Hyperthyreose wird ferner durch den Nachweis eines vollständig supprimierten basalen TSH-Spiegels in Gegenwart eines erhöhten Gesamt-T3- (oder besser fT3)-Serumspiegels erhärtet. Bei (inappropriat) normalem oder sogar subnormalem fT3-Serumspiegel ist eine Hyperthyreose biochemisch nicht auszuschließen, (44-46, 49), wohl aber durch den Nachweis eines normalen basalen TSH-Spiegels (0,4 bis 4,0 µU/ml).
Die für die Therapiewahl bedeutsame Unterscheidung zwischen einer jodinduzierten Hyperthyreose (Typ I) und einer destruierenden Thyreoiditis (Typ II) wird durch die in der Tabelle aufgeführten Kriterien erleichtert. Die Farbdoppler-Sonographie, die Bestimmung des IL-6-Serumspiegels (stark erhöht beim Typ II), die Quantifizierung der Radiojodaufnahme in die Schilddrüse und die Feinnadelpunktion (zytologische Zeichen einer destruierenden Thyreoiditis) können dabei je nach Verfügbarkeit hilfreich sein. Sonographisch zeigt sich beim Typ I ein eher inhomogenes, echonormales bis echoarmes Schilddrüsenparenchym, während beim Typ II stets eine mehr oder minder stark ausgeprägte diffuse Echoarmut vorliegt (49). In der Farbdoppler-Sonographie sind beim Typ II keine Gefäßstrukturen nachweisbar, während sich beim Typ I im Schilddrüsenparenchym ein fokal oder diffus gesteigerter Blutfluß zeigt (6). Die quantitative Radiojod-Schilddrüsenszintigraphie ist differentialdiagnostisch in Einzelfällen hilfreich: Während die Radionuklidspeicherung beim Typ I normal oder erhöht ist, findet sich beim Typ II grundsätzlich eine niedrige oder supprimierte Traceranreicherung. Der IL-6Serumspiegel ist beim Typ II stark erhöht, beim Typ I normal oder nur leicht erhöht (4). Eine abschließende Bewertung der genannten Verfahren bezüglich Sensitivität, Spezifität und tatsächlicher iskriminierungsfähigkeit ist jedoch aufgrund der kleinen Fallzahlen in den diversen Studien bislang noch nicht möglich.
Therapie der Hyperthyreose
Wie alle jodinduzierten Hyperthyreosen ist auch die durch Amiodaron induzierte Hyperthyreose mitunter schwer kontrollierbar, in Einzelfällen sogar weitgehend therapierefraktär (3, 41). Das therapeutische Vorgehen ist individuell unterschiedlich und sollte sich nach dem dominierenden Subtyp der durch Amiodaron induzierten Hyperthyreose richten. Bei Patienten mit gering- bis mäßiggradiger Hyperthyreose und kleinvolumiger Schilddrüse kann ein Absetzen der Substanz genügen, was bei schwerer Hyperthyreose und größeren Strumen selten ausreicht. Diese Entscheidung kann nicht pauschal getroffen werden und muß gut überlegt sein, weil das Absetzen von Amiodaron und der damit verbundene Wegfall der intrazellulären myokardialen Hypothyreose sowohl die Hyperthyreose als auch ventrikuläre Arrhythmien verschlimmern kann. Zudem ist von der Beendigung der Behandlung mit Amiodaron aufgrund der hohen Fettlöslichkeit und langen Halbwertszeit der Substanz kein kurzfristiger Erfolg zu erwarten. Andererseits kann die durch Amiodaron unterhaltene Hyperthyreose ihrerseits zu kritischen Tachyarrhythmien führen und ein Therapieende erzwingen. In Abhängigkeit vom Schweregrad der Arrhythmien und der Hyperthyreose muß deshalb immer von Fall zu Fall über das beste Vorgehen entschieden werden.
Zur Behandlung der Typ-I-Hyperthyreose, die bei mit Amiodaron behandelten Patienten mit vorbestehender latenter funktioneller Autonomie der Schilddrüse oder Immunthyreopathie vom Typ Morbus Basedow auftritt, wird initial die Gabe von Kaliumperchlorat (3 bis 4 x 250 mg/Tag über sechs bis acht Wochen) in Verbindung mit einer hochdosierten antithyreoidalen Behandlung (beispielsweise Methimazol 40 bis 60 mg/Tag oder Propylthiouracil 4 x 200 bis 400 mg/Tag) empfohlen (29). Perchlorat hemmt die thyreoidale Jodaufnahme über den NatriumJodid-Symporter ("Jodpumpe") und senkt den intrathyreoidalen Jodgehalt, wodurch die Wirksamkeit von Thionamiden verbessert wird. Wegen der exzessiven intrathyreoidalen Akkumulation von organifiziertem Jod ist Perchlorat jedoch nur von begrenzter Effektivität. Ähnliches gilt für Thionamide, die die Synthese von Schilddrüsenhormonen hemmen, wegen des hohen intrathyreoidalen Jod-Substratgehaltes aber nur eingeschränkt wirken. Ob antithyreoidale Substanzen tatsächlich in der Lage sind, bei jodinduzierter Typ-I-Hyperthyreose den Zeitraum bis zum Erreichen einer euthyreoten Stoffwechsellage abzukürzen, ist ungewiß (16). Dennoch läßt sich bei kombinierter Behandlung mit Perchlorat und einem Thionamid bei Patienten ohne vorbestehende Schilddrüsenerkrankung meist binnen acht Wochen eine Normalisierung der Schilddrüsenfunktion erreichen, während bei Patienten mit vorbestehender Schilddrüsenerkrankung eine längere Therapiedauer (bis zu 14 Wochen) zu erwarten ist (29, 49). Zu berücksichtigen ist, daß Perchlorat und Thionamide in hohen Dosen zu gravierenden Nebenwirkungen (aplastische Anämie, nephrotisches Syndrom, Cholestase und anderes) führen können.
Im Gegensatz zur Typ-I-Hyperthyreose tritt bei Typ-II nach Absetzen von Amiodaron meist binnen zwei bis vier Monaten spontan wieder eine euthyreote Stoffwechsellage ein. Bei schwerer Typ-II-Hyperthyreose mit höhergradigen Rhythmusstörungen wird eine hochdosierte Therapie mit Glukokortikoiden (0,5 bis 1,25 mg/kg KG/Tag) über zwei bis drei Monate favorisiert, gegebenenfalls in Kombination mit Perchlorat und einem Thionamid (3, 7, 22, 49). Die Wirkung von Glukokortikosteroiden erklärt sich weniger durch Hemmung der T4-T3-Konversion (die unter Amiodaron bereits maximal gehemmt ist) als vielmehr durch antiinflammatorische Effekte auf den destruierenden Entzündungsprozeß und Hemmung proteolytischer lysosomaler Enzymaktivitäten. Nach passagerer Glukokortikoidbehandlung bis zur Normalisierung des TSH-Spiegels (zwei bis vier Monate) ist häufig sogar eine Fortsetzung der Amiodaronbehandlung möglich (7, 49).
Kürzlich wurde über den erfolgreichen adjuvanten Einsatz von Lithium (900 bis 1 350 mg/Tag) berichtet, das bei Patienten mit schwerer durch Amiodaron induzierter Hyperthyreose in Verbindung mit einer hochdosierten antithyreoidalen Medikation eine beschleunigte Kontrolle der Hyperthyreose ermöglichte und bei Kontrolle der Serumkonzentrationen keine relevanten Nebenwirkungen zeigte (16). Lithium wird in der Schilddrüse angereichert und hemmt die Schilddrüsenhormonsynthese, die Dejodierung von T4 sowie die Jodidfreisetzung. Für die Wirksamkeit von Lithium bei Patienten mit Typ-I-Hyperthyreose ist in erster Linie die Hemmung der T4-Freisetzung aus der Schilddrüse verantwortlich.
Nicht selten treten Mischbilder von durch Amiodaron induzierten Typ-I- und Typ-II-Hyperthyreosen auf. Eine Kombinationstherapie aus Perchlorat und einem Thionamid in Verbindung mit einer passageren Glukokortikoidtherapie kann in solchen Fällen das Erreichen einer euthyreoten Stoffwechsellage beschleunigen.
Betarezeptorenblocker, die bei Hyperthyreosen sonst mit gutem Therapieerfolg zur Hemmung der sympathoadrenergen Symptome eingesetzt werden, sollten bei durch Amiodaron induzierter Hyperthyreose zurückhaltend, in niedrigen Dosen und nur unter engmaschigen Verlaufskontrollen zum Einsatz kommen, um eine Blockierung der Sinusknoten- und AV-Überleitungsfunktion zu vermeiden.
Bei schwerer, auf medikamentöse Maßnahmen therapierefraktärer Hyperthyreose und thyreotoxischer Krise hilft mitunter nur die rasche totale Thyreoidektomie (10, 18, 35). Aufgrund der meist schweren kardialen Vorerkrankungen der Patienten ist sie allerdings nur dann mit einem vertretbaren Operationsrisiko durchführbar, wenn eine enge interdisziplinäre Zusammenarbeit und lückenlose intra- und perioperative Betreuung gewährleistet sind. Das operative Vorgehen führt nicht nur zu einer raschen Kontrolle der Hyperthyreose, sondern ist auch das einzige Behandlungsverfahren, das die problemlose Fortsetzung einer zwingend erforderlichen Amiodaronbehandlung ermöglicht. Nur wenn keine Operationsfähigkeit gegeben ist und alle anderen Maßnahmen versagen, kommt die Plasmapherese als ultimum refugium bei schwerer, therapierefraktärer Hyperthyreose in Betracht.
Nach dem Abklingen einer Typ-II-Hyperthyreose kann im weiteren Verlauf und mit fortschreitender intrathyreoidaler Fibrosierung eine permanente Hypothyreose auftreten, die dann der Substitution mit Schilddrüsenhormon bedarf (33, 39). Wird die Behandlung mit Amiodaron bei Patienten mit abgelaufener TypII-Hyperthyreose wieder aufgenommen, resultiert häufig eine Hypothyreose, die sich durch Beendigung der Amiodaroneinnahme oder Substitution von Levothyroxin beheben läßt (33).
Prävention von Schilddrüsenfunktionsstörungen
Aufgrund des hohen thyreotropen Nebenwirkungsrisikos sollte Amiodaron niemals ohne vorherige Schilddrüsendiagnostik eingesetzt werden. Bei Personen mit Vorerkrankungen der Schilddrüse wie Struma nodosa, latenter funktioneller Autonomie oder Immunthyreopathie vom Typ Morbus Basedow bestehen relative Kontraindikationen für den Einsatz von Amiodaron, so daß die Substanz hier nur nach reiflicher Überlegung angewandt werden sollte. Ab welchem kritischen Volumen an autonomem Schilddrüsengewebe der Einsatz von Amiodaron riskant ist, stellt eine klinisch wichtige Frage dar, die jedoch aufgrund fehlender Daten bislang nicht beantwortet werden kann. Eine ablativ dosierte Radiojodtherapie scheint das Risiko für eine durch Amiodaron induzierte Hyperthyreose zu minimieren.
Zur obligatorischen Basisdiagnostik vor Beginn einer Behandlung mit Amiodaron zählen die ausführliche Familien- und Eigenanamnese, der Palpationsbefund der Schilddrüse, Laboruntersuchungen (TSH basal, fT3, fT4, TPO- und Tg-Antikörper), die Schilddrüsensonographie sowie bei sonographischem Nachweis von Knoten die Schilddrüsenszintigraphie. Bei Patienten mit hohem Risiko für eine durch Amiodaron induzierte Hyperthyreose und absehbarer absoluter Indikation für den Einsatz von Amiodaron sollte vor Therapiebeginn eine Sanierung der Schilddrüsenerkrankung angestrebt werden.
Verlaufskontrollen bei und nach Behandlung mit Amiodaron
Vor Beginn einer Behandlung mit Amiodaron und nach dreimonatiger Einnahmedauer sind Laborkontrollen (TSHb, fT3, fT4) erforderlich. Im Therapieverlauf sind Kontrollen des basalen TSH-Spiegels alle drei Monate sinnvoll, bei pathologischem Befund ergänzt durch die Bestimmung von fT3 und fT4. Allerdings kündigt sich eine durch Amiodaron induzierte Hyperthyreose nur selten in Laboruntersuchungen an, sondern manifestiert sich meist plötzlich. Bei Behandlung mit Amiodaron ist deshalb immer eine engmaschige klinische Beobachtung des Patienten erforderlich. Bei klinischem Verdacht auf eine Schilddrüsenfunktionsstörung sollten unverzüglich Laboruntersuchungen (TSHb, fT3, fT4, gegebenenfalls TPO- und Tg-Antikörper) erfolgen. Bei der Befundinterpretation sind die oben genannten obligatorischen Veränderungen der Schilddrüsenfunktionsparameter unter Amiodaronbehandlung zu beachten, die grundsätzlich zu erwarten sind und keine Therapiemaßnahmen erfordern.
Im Unterschied zur Hypothyreose, die meist in den ersten 18 Monaten auftritt, kann sich eine Hyperthyreose auch noch nach mehrjähriger Behandlung mit Amiodaron manifestieren. Gründe hierfür sind die Akkumulation von Amiodaron in zahlreichen Körpergeweben, seine lange biologische Halbwertszeit und die protrahierte Jodidfreisetzung. Entsprechend langfristig sollten in regelmäßigen Intervallen zumindest klinische Kontrollen erfolgen.
Amiodaron, DEA und Jodid werden transplazentar und mit der Muttermilch transportiert. Die Hauptrisiken von Amiodaron in der Schwangerschaft liegen in einer Bradykardie, einem verlängerten QT-Intervall und einer Hypothyreose des Feten. Bei Neugeborenen von Müttern, die während der Schwangerschaft Amiodaron einnehmen mußten, wurden intrauterine und neonatale Hypothyreosen in elf Prozent der Behandlungsfälle beobachtet (15, 28, 32, 48). Regelmäßige klinische und biochemische Kontrollen der fetalen und neonatalen Schilddrüsenfunktion sind deshalb angezeigt, beim Nachweis einer Hypothyreose sollte unverzüglich die Substitution von Schilddrüsenhormon erfolgen. Angesicht der hohen Empfindlichkeit der Schilddrüse beim Feten und Neugeborenen für eine jodinduzierte Hypothyreose sollte auf den Einsatz von Amiodaron während Schwangerschaft und Stillzeit möglichst verzichtet werden.
Fazit
Amiodaron führt bei fast allen Patienten zu absehbaren Veränderungen der Schilddrüsenparameter, die der behandelnde Arzt kennen sollte, um Fehldiagnosen und unnötige therapeutische Maßnahmen zu vermeiden. Klinisch relevante Schilddrüsenfunktionsstörungen treten je nach Jodversorgung, Schilddrüsenvorerkrankung und Erhaltungsdosis bei 1 bis 20 Prozent der längerfristig mit Amiodaron Behandelten auf, wobei in einer Jodmangelregion wie Deutschland Hyperthyreosen häufiger als Hypothyreosen zu beobachten sind. Da insbesondere die Behandlung der durch Amiodaron induzierten Hyperthyreose schwierig sein kann und oft erst mit beträchtlicher zeitlicher Verzögerung wirksam wird, sollten alle Anstrengungen unternommen werden, um Risikopatienten bereits vor Therapiebeginn zu identifizieren.


Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1999; 96: A-853-860
[Heft 13]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über die Internetseiten (unter http://www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.


Anschrift für die Verfasser
Priv.-Doz. Dr. med. Armin E. Heufelder
Medizinische Klinik
Klinikum Innenstadt
Ludwig-Maximilians-Universität
Ziemssenstraße 1
80336 München

Obligatorische Veränderungen von SchilddrüsenhormonParametern unter Behandlung mit Amiodaron (ohne therapeutische Konsequenzen)
! Anstieg des Serum-Gesamt- und fT4-Spiegels um zirka 40 Prozent,
! Abnahme des Serum-T3-Spiegels um 10 bis 25 Prozent, des fT3-Spiegels um zirka 50 Prozent,
! initialer Anstieg des TSH-Spiegels in den oberen Normbereich oder darüber,
! später Normalisierung oder erniedrigter/supprimierter TSH-Spiegel.


Fakultative Veränderungen von Schilddrüsenhormon-Parametern unter Behandlung mit Amiodaron (therapeutische Konsequenzen meist erforderlich)
Amiodaron-induzierte
Hypothyreose
Erhöhter basaler TSH-Spiegel (TSH > 4,0 µU/ml) bei gleichzeitig erniedrigtem (oder normalem) fT4Serumspiegel.
Amiodaron-induzierte Hyperthyreose
TSH basal vollständig supprimiert (TSH < 0,01 µU/ml) bei gleichzeitig erhöhtem oder normalem fT3- (oder Gesamt-T3-)- Serumspiegel sowie klar erhöhtem fT4-Serumspiegel.

Tabelle Klinische und laborchemische Differenzierungsmerkmale der durch Amiodaron induzierten Hyperthyreosen (AIT) Typ I und Typ II
AIT Typ I AIT Typ II
Alter 30-70 Jahre 30-70 Jahre
Frauen/Männer 1:2-5 1:2-5
Schilddrüsen- Morbus Basedow, keine
vorerkrankungen Knotenstruma
Hyperthyreose- gesteigerte Bildung gesteigerte
Mechanismus von SD-Hormonen Freisetzung von
SD-Hormonen
Sonographie inhomogenes, diffus, echoarmes
echonormales bis Parenchym
echoarmes Parenchym
Farbdoppler- fokal oder diffus, kein darstellbarer
Sonographie gesteigerter Blutfluß Blutfluß
Interleukin-6- normal/leicht erhöht stark erhöht
Serumspiegel (150-200 fmol/l) (> 250 fmol/l)
Radiojod-Aufnahme normal oder erhöht erniedrigt oder
supprimiert
Zytologie uncharakteristisch viel Kolloid, Histiozyten,
Zell-Vakuolen
Therapie Kaliumperchlorat Glukokortikoide
und hochdosiert
Thionamide
Beendigung der zwingend nicht zwingend
Amiodarongabe
Risiko bei späterer Hyperthyreose Hypothyreose
Jodexposition


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