ArchivDeutsches Ärzteblatt21/1996Erbliches Kolonkarzinom: Symptomatik, Diagnostik und Krebsvorsorge

MEDIZIN: Aktuell

Erbliches Kolonkarzinom: Symptomatik, Diagnostik und Krebsvorsorge

Lamberti, Christof; Caspari, Reiner; Friedl, Waltraut; Sauerbruch, Tilman; Propping, Peter

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LNSLNS Das erbliche kolorektale Karzinom ohne Polyposis (hereditary non-polyposis colorectal cancer [HNPCC]) ist eine autosomal-dominante Tumorprädispositionserkrankung. Die Patienten sind häufig vor dem 50. Lebensjahr von einem kolorektalen Karzinom betroffen. Zudem treten bestimmte bösartige Tumoren in anderen Organen bei HNPCC gehäuft auf. Neben dem frühen Erkrankungsalter ist die typische Familienanamnese mit weiteren an HNPCC erkrankten nahen Verwandten richtungweisend für die klinische Verdachtsdiagnose. Durch die Identifizierung der molekulargenetischen Ursache von HNPCC ist es im Prinzip möglich geworden, eine prädiktive Diagnostik für Risikopersonen einer HNPCC-Familie durchzuführen.


Das kolorektale Karzinom ist in den westlichen Industrieländern eine der häufigsten Krebserkrankungen. Der größte Teil der kolorektalen Karzinome tritt sporadisch, das heißt ohne erkennbaren familiären Hintergrund auf. Man schätzt jedoch, daß bis zu zehn Prozent der Erkrankungen auf einer genetischen Prädisposition beruhen (16, 33, 35, 41, 50).
Der erbliche Dickdarmkrebs ohne Polyposis (HNPCC, hereditary non-polyposis colorectal cancer) ist die häufigste Erkrankungsform unter den erblichen kolorektalen Karzinomen. Die Abgrenzung dieses Krankheitsbildes durch H. T. Lynch (28, 30) und die kürzlich gelungene Aufklärung der genetischen Grundlage hat große Bedeutung sowohl für das Verständnis der Krankheitsentstehung als auch für die Krebsprävention.


Krankheitsbild
HNPCC ist durch die relativ frühe Erstmanifestation von kolorektalen Karzinomen mit Auftreten synchroner oder metachroner Karzinome charakterisiert, von denen zwei Drittel proximal der linken Flexur lokalisiert sind. Darüber hinaus treten in HNPCC-Familien überdurchschnittlich häufig Karzinome des Endometriums auf. Weibliche Risikopersonen haben ein kumulatives Risiko von etwa 20 Prozent bis zum 70. Lebensjahr, ein Endometriumkarzinom zu entwickeln (48). Im Vergleich zur Normalbevölkerung werden darüber hinaus häufiger Karzinome des oberen Gastrointestinaltrakts, des hepatobiliären Systems, des Urothels, der Ovarien, des Pankreas und der Haut (6, 8, 26, 28, 34, 46) beobachtet.
Es gibt nur wenige Studien, die Angaben über Häufigkeit und Manifestationsalter der verschiedenen Karzinome in HNPCC-Familien enthalten. Die Ergebnisse einer retrospektiven Studie an 315 Patienten aus 40 finnischen HNPCC-Familien dürften jedoch auch für andere Länder Europas zutreffen (34). Die prozentuale Häufigkeit aller in den HNPCC-Familien aufgetretenen Tumoren ist in Tabelle 1 wiedergegeben. Dabei war der Primärtumor in 61 Prozent der Patienten ein kolorektales Karzinom und in etwa 12 Prozent der Patienten ein Endometriumkarzinom. Das Durchschnittsalter bei Diagnose eines kolorektalen Karzinoms betrug 42 Jahre, schwankte jedoch erheblich zwischen 19 und 83 Jahren. Die Patientinnen mit Endometriumkarzinom waren im Durchschnitt 50 Jahre alt, wobei das Erkrankungsalter zwischen 27 und 69 Jahren variierte.
Eine Unterscheidung von HNPCC-Familien in ein Lynch-I-Syndrom mit alleinigem Auftreten von kolorektalen Tumoren und ein Lynch-II-Syndrom mit zusätzlichen Zweittumoren in anderen Organen erscheint nicht mehr sinnvoll, da es sich nicht um unterschiedliche Krankheitsentitäten handelt. Jeder Patient mit HNPCC hat ein erhöhtes Risiko, bestimmte extrakolonische Neoplasien zu entwickeln.
Auf Grund fehlender pathognomonischer Stigmata kann die klinische Diagnose von HNPCC nicht an einem einzelnen Patienten gestellt werden, sondern nur durch eine ausführliche Familienanamnese mit möglichst kompletter Erfassung der kolorektalen Karzinome und Polypen sowie anderer maligner Tumoren in der Familie einschließlich des Erkrankungsalters. Die Diagnose von HNPCC ist sehr wahrscheinlich, wenn der erhobene Familienstammbaum die sogenannten AmsterdamKriterien erfüllt (Textkasten). Ein typisches Beispiel zeigt Grafik 1. Die von einer internationalen Expertengruppe in Amsterdam definierten Kriterien (43) sind bewußt sehr eng gefaßt, um bei der Suche nach den genetischen Ursachen sicherzustellen, daß es sich tatsächlich um das Krankheitsbild HNPCC handelt.
Der Nachteil der Amsterdam-Kriterien liegt in der Untererfassung der Krankheit, da HNPCC-assoziierte maligne Tumoren, hier vor allem das Endometriumkarzinom, nicht berücksichtigt werden. Um dem klinischen Bild Rechnung zu tragen, wurden zusätzliche erweiterte Kriterien definiert (Textkasten). Die infolge einer Neumutation aufgetretenen HNPCC-Erkrankungen können allerdings auch durch diese klinischen Kriterien nicht erkannt werden.
Differentialdiagnostisch müssen andere erbliche Ursachen des Dickdarmkrebses abgegrenzt werden (4, 27). Hierzu zählen die familiäre adenomatöse Polyposis (FAP) und deren Variante, das hereditäre "flat adenoma" Syndrom (HFAS) (Tabelle 2). Das sehr seltene Peutz-Jeghers- Syndrom und die familiäre juvenile Polyposis lassen sich in der Regel durch den histologischen Nachweis der Hamartome gut unterscheiden.
Schwierig kann jedoch die Abgrenzung zum familiär gehäuften kolorektalen Karzinom ohne eindeutige genetische Grundlage sein. So erkranken in Deutschland jährlich etwa 50 000 Personen neu an einem kolorektalen Karzinom, wobei etwa sieben Prozent der Patienten jünger als 50 Jahre sind. In größeren Familien ist aus diesem Grund ein mehrfaches Auftreten kolorektaler Karzinome denkbar, ohne daß es sich um HNPCC handelt (28, 44).


Molekulargenetische Grundlagen
HNPCC ist eine autosomal-dominante Tumorprädispositionserkrankung. Kinder eines Patienten mit HNPCC haben demnach ein Risiko von 50 Prozent, Anlageträger für HNPCC zu sein. Die Penetranz wird auf 70 bis 80 Prozent geschätzt (3).
Charakteristisch für Tumoren von HNPCC-Patienten ist das gehäufte Auftreten von Mutationen in den sogenannten Mikrosatellitenmarkern (SSR = short sequence repeats) (1, 2, 12, 38, 42). Mikrosatelliten sind repetitive, phylogenetisch konservierte Di-, Tri- oder Tetranukleotidsequenzen, die über das ganze Genom verteilt vorkommen (49). Jeder Mikrosatellitenmarker weist in allen Körperzellen eines Individuums eine charakteristische Anzahl von Motivwiederholungen auf, die interindividuell variieren kann (Polymorphismus). Bei HNPCC läßt sich innerhalb einer Person eine Sequenzlängendifferenz zwischen Tumor und gesundem Gewebe als Hinweis auf eine fehlerhafte Replikation der DNA nachweisen. Dieses Phänomen wird als Mikrosatelliten-Instabilität (MIN) und der Tumor als RER+ (replication error positive) bezeichnet. Die Mikrosatelliten-Instabilität tritt bei HNPCC nicht nur in kolorektalen Karzinomen, sondern auch gehäuft in HNPCC-assoziierten Karzinomen und in kolorektalen Adenomen auf (2, 4, 12). So konnten Aaltonen et al. zeigen, daß bei HNPCC-Patienten 86 Prozent der kolorektalen Karzinome und 57 Prozent der Adenome RER+ waren (2). Studien an nicht selektionierten Patienten mit kolorektalen Karzinomen ergaben ein positives RER-Phänomen in etwa 16 Prozent (1, 12, 40, 42), bei sporadischen Erkrankungsfällen unter 35 Jahren jedoch in über 50 Prozent (25 a).


Kartierung und Isolierung der verantwortlichen Gene
Die in HNPCC-Tumoren beobachtete Instabilität von Mikrosatellitenmarkern legte nahe, daß HNPCC durch Mutationen im DNA-Mismatch-Repair-System verursacht ist. Aus früheren Studien war bekannt, daß die Gene mutS, mutL und mutH bei E. coli ebenso wie die entsprechenden homologen Gene bei der Hefe (MSH2, MLH1, PMS1) am "mismatch-repair" beteiligt sind (7, 10). Die Funktion der entsprechenden Proteine besteht darin, eventuelle Fehler, die bei der Replikation der DNA vor jeder Zellteilung entstehen, zu erkennen und zu korrigieren (Tabelle 3). 1993 wurde erstmals bei einem Teil der HNPCC-Familien eine Kopplung mit Markern der chromosomalen Region 2p16 nachgewiesen (39) und das hier lokalisierte Gen identifiziert (17, 22). Das mit hMSH2 bezeichnete Gen zeigt eine große Homologie zu dem mutS-Gen bei E. coli beziehungsweise MSH2 bei der Hefe (10). Bei ungefähr 50 Prozent der HNPCC-Familien ist die Erkrankung mit Markern des kurzen Arms von Chromosom 2 gekoppelt (1, 24, 37). Bei einem Teil der Familien sind Mutationen im hMSH2-Gen identifiziert worden. Vorwiegend handelt es sich dabei um Punktmutationen, die in hochkonservierten Bereichen des Gens zu Stop-Codons oder zu einem Aminosäureaustausch führen, aber auch andere Veränderungen, wie Deletionen, können auftreten (10, 17, 21, 22, 24, 32). Bei etwa einem Drittel der HNPCC-Familien wurde eine Kopplung mit Markern der chromosomalen Region 3p21.3 festgestellt (23, 37). Das hier befindliche, als hMLH1 bezeichnete Gen wurde als homolog zum mutL-Gen bei E. coli und dem entsprechenden MLH1-Gen der Hefe identifiziert (5, 18, 38). Auch in diesem Gen wurden bereits über die Keimbahn weitergegebene Mutationen gefunden (5, 18, 25, 38).
Bei der Suche nach menschlichen Genen, die Homologie zu dem MLH1-Gen der Hefe zeigen, wurden zwei weitere Gene, hPMS1 in der chromosomalen Region 2q31–33 und hPMS2 auf Chromosom 7, Abschnitt p22 identifiziert (36). Auch in diesen Genen wurden Keimbahnmutationen bei Patienten mit erblichem kolorektalem Karzinom ohne Polyposis (HNPCC) nachgewiesen.
Unabhängig von der Lokalisation des verantwortlichen Gens scheint das klinische Bild gleich zu sein. Die Patienten weisen alle das "replication error"-Phänomen (RER+) auf, das heißt, in Tumoren finden sich zusätzliche Banden an verschiedenen Mikrosatelliten-Loci als Folge von Mutationen bei der Replikation der DNA.


Adenom-Karzinom-Sequenz
Wie im Deutschen Ärzteblatt dargestellt (11), entwickeln sich die meisten malignen Kolontumoren aus vorbestehenden Adenomen im Sinne eines mehrstufigen Prozesses. Im Rahmen der sogenannten AdenomKarzinom-Sequenz kommt es in einem Zellklon zu einer Akkumulation verschiedenster, für die Tumorprogression verantwortlicher Mutationen (9). Nach dem von Knudson (20) für Tumorsuppressorgene entwickelten Zwei-Treffer-Modell muß in einer Zelle zu einer bestehenden Keimbahnmutation eine zusätzliche somatische Mutation in einem der Mismatch-Repair-Gene dazukommen, um ein Tumorwachstum zu initiieren (15). Tatsächlich sind in Tumoren Mutationen beider Allele der Mismatch-Repair-Gene nachgewiesen worden (22, 36, 38).
Lazar (21) konnte in Tumoren eines HNPCC-Patienten mehrere somatische Mutationen im APC(Adenomatöse Polyposis Coli) und p53-Gen nachweisen, wobei die Zahl der identifizierten Mutationen in diesen Tumorsuppressorgenen bei Adenomen, also den Vorstufen des Karzinoms, wesentlich geringer war als im Karzinomgewebe selbst. Diese Beobachtung legt nahe, daß die Inaktivierung der DNA-Reparaturgene eine zunehmende Akkumulation verschiedener Mutationen in Genen mit sich bringt, die für die Kontrolle des Zellwachstums verantwortlich sind. Die Mutationen in den Mikrosatelliten-Sequenzen sind dabei nur ein Indikator für die beeinträchtigte DNA-Reparatur.


Molekulargenetische Untersuchungsmöglichkeiten


Untersuchung der Mikrosatelliten-Instabilität in Tumorgewebe
Zum Nachweis der Mikrosatelliten-Instabilität (MIN) wird DNA aus Tumorgewebe sowie aus Normalgewebe (in der Regel eine Blutprobe) des Patienten isoliert und mit mehreren Mikrosatellitenmarkern untersucht. Tumoren, die MIN aufweisen, zeigen neben den im Blut nachweisbaren Markerallelen zusätzliche Banden, die durch somatische Mutationen im Tumorgewebe aufgetreten sind (Grafik 2). Ein nachgewiesenes RER+Phänomen im Tumorgewebe eines Patienten macht das Vorliegen von HNPCC wahrscheinlich. Beweisend ist jedoch erst die Identifikation einer Keimbahnmutation in einem der DNA-Mismatch-Repair-Gene.


Direkte Genotypanalyse
Für die Identifizierung der Mutationen können entweder die einzelnen HNPCC-Gene direkt komplett sequenziert oder Screening-Methoden zum Auffinden von Mutationen vorgeschaltet werden, mit deren Hilfe eine Mutation in einem kleinen Abschnitt des Gens zunächst lokalisiert wird, um anschließend sequenziert werden zu können (Grafik 3a und 3b). Der Nachweis der zugrundeliegenden Mutation kann im Einzelfall trotz klinisch eindeutiger Evidenz für HNPCC schwierig sein. Selbst bei Anwendung aller zur Zeit verfügbaren Methoden der Mutationssuche- und identifizierung konnte lediglich in 70 Prozent der untersuchten HNPCC-Familien eine Keimbahnmutation nachgewiesen werden (25 b).


Indirekte Genotypanalyse
Eine indirekte Genotypanalyse (Kopplungsuntersuchung), die bei monogenen Erkrankungen häufig zur Erkennung von Anlageträgern angewandt wird, ist bei HNPCC-Familien kaum möglich, da die Familien meist nicht ausreichend groß sind, um die Krankheit in einer Familie eindeutig einem der vier Genorte zuordnen zu können.


Erkennung von Anlageträgern
Die präsymptomatische molekulargenetische Untersuchung kann für Risikopersonen einschneidende Konsequenzen haben. Deshalb sollte vor Beginn der molekulargenetischen Untersuchung immer ein ausführliches Beratungsgespräch stehen. Dieses muß neben der Erfassung der Eigen- und Familienanamnese auch über die Genese der Erkrankung, die damit verbundenen Erkrankungsrisiken, den Sinn der notwendigen Vorsorgeuntersuchungen und über die Möglichkeiten und Grenzen des molekulargenetischen Testangebotes informieren.
Gegenwärtig ist die präsymptomatische Diagnostik von Anlageträgern nur im Rahmen von Studien durchführbar, die sowohl die klinischen als auch die molekulargenetischen Aspekte des Problems berücksichtigen. Ein einfacher "Gentest" aus Blut zur Diagnosesicherung von HNPCC bei Patienten mit kolorektalem Karzinom sowie zur Erkennung von Anlageträgern ist in absehbarer Zeit nicht möglich.
Prinzipiell besteht eine Untersuchungsindikation, wenn in der Familie die klinischen Kriterien (Textkasten) erfüllt sind, daß heißt, wenn ein Erkrankungsalter von unter 50 Jahren und/oder andere mit HNPCC assoziierte maligne Tumoren gehäuft in der Familie vorliegen. In Zweifelsfällen kann zuerst nach dem RER-Phänomen im Tumorgewebe des Indexpatienten gesucht und bei Patienten mit RER+-Tumoren der direkte Mutationsnachweis in der DNA aus Normalgewebe oder Blut angestrebt werden.
Zur DNA-Extraktion ist eine EDTA-Blutprobe (20 ml) ausreichend. Für die Untersuchung der Mikrosatelliten-Instabilität benötigt man zusätzlich entweder frisches oder in Paraffin eingebettetes Tumorgewebe. Die Proben sollten, wenn möglich, erst nach Rücksprache mit dem zuständigen Labor zugesendet werden. Der Nachweis einer Keimbahnmutation in einem am Mismatch-Repair-Mechanismus beteiligten Gen erlaubt zum jetzigen Zeitpunkt keine Aussage zur Therapie oder Prognose. Diese richtet sich allein nach der klinischen Ausprägung der Erkrankung. Die Identifizierung und Charakterisierung der ursächlichen Mutation beim erkrankten Patienten kann jedoch für Risikopersonen der betreffenden Familie eine präsymptomatische Untersuchung ermöglichen. Dadurch können Anlageträger, die nach dem heutigen Kenntnisstand ein lebenslanges Risiko von 70 bis 80 Prozent für ein kolorektales oder ein anderes HNPCC-assoziiertes Karzinom haben, frühzeitig erkannt und einer engmaschigen Vorsorgeuntersuchung zugeführt werden. Die Angehörigen, die diese Mutation nicht geerbt haben, können aus dem Vorsorgeprogramm entlassen werden.


Vor- und Nachsorge


Vorsorge
Familienangehörige mit nachgewiesener Mutation sowie alle Risikopersonen in HNPCC-Familien, bei denen die ursächliche Mutation noch nicht identifiziert werden konnte, müssen auf die Notwendigkeit eines lebenslangen Vorsorgeprogramms hingewiesen werden. Die Effektivität einer konsequenten Vorsorge belegt eine von Järvinen et al. veröffentlichte Studie. Durch die Frühdiagnose von Adenomen konnte die Inzidenz des kolorektalen Karzinoms bei Risikopersonen aus HNPCC-Familien um mehr als die Hälfte reduziert werden (14). Das Vorsorgeprogramm sollte folgende Punkte umfassen:
1 Klinische Untersuchung: Jährliche gründliche klinische Untersuchung, einschließlich der Inspektion der Haut.
1 Rektokoloskopie: Gemäß international üblicher Vorsorgeempfehlungen (14, 29, 31, 44) sollten Risikopersonen vom 25. Lebensjahr an in zweijährigen Abständen rektokoloskopiert werden. Da das Manifestationsalter eines kolorektalen Karzinoms bei einem HNPCC-Patienten stark schwanken kann, ist die Angabe einer oberen Altersgrenze für die Vorsorgeuntersuchungen nicht möglich (13, 34).
1 Gynäkologische Vorsorge: Weibliche Anlageträger einer HNPCC-Mutation haben ein etwa sechsfach erhöhtes Risiko, an einem Endometriumkarzinom zu erkranken. Das durchschnittliche Erkrankungsalter liegt bei 48 bis 50 Jahren, aber es sind auch Erkrankungsfälle vor dem 30. Lebensjahr beschrieben worden (34, 47). Deshalb sollte bei diesen Patientinnen mit jährlichen gynäkologischen Vorsorgeuntersuchungen einschließlich endovaginalem Ultraschall ab dem 25. bis 30. Lebensjahr begonnen werden (45).
1 Weitere Untersuchungen: Die Effektivität einer jährlichen Oberbauchsonographie, Urinzytologie und eines Hämoccult-Tests in der Tumorprävention kann noch nicht abschließend beurteilt werden. Da es sich jedoch um einfache, nicht belastende Untersuchungen handelt, sollten sie ebenfalls ab dem 25. Lebensjahr in jährlichen Abständen durchgeführt werden.


Nachsorge
Die Therapie und Nachsorge bei nachgewiesenem kolorektalem Karzinom erfolgt nach den bekannten kurativen oder palliativen chirurgischen und internistischen Richtlinien. Darüber hinaus müssen die bei HNPCC gehäuft auftretenden malignen Zweiterkrankungen bedacht und das Nachsorgeprogramm analog zu dem oben erwähnten Vorsorgeprogramm daraufhin ausgerichtet werden. Vor allem in der Nachsorge weiblicher Patienten mit kolorektalem Karzinom ist eine regelmäßige gynäkologische Untersuchung unerläßlich.
Die präsymptomatische genetische Diagnostik eröffnet der Medizin neue Möglichkeiten der systematischen Krebsvorsorge. Jeder daran Beteiligte sollte sich aber immer auch der seelischen Belastung bewußt sein, die präsymptomatische Untersuchungen für die Anlageträger bedeuten. Möchte eine Risikoperson nach ausführlicher, nichtdirektiver Beratung keine präsymptomatische Untersuchung durchführen lassen, hat der Arzt diesem Wunsch zu entsprechen. Das Recht auf Nichtwissen muß gewährleistet sein (19).


Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1996; 93: A-1398–1403
[Heft 21]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis im Sonderdruck, anzufordern über die Verfasser.


Für die Verfasser:
Dr. med. Christof Lamberti
Institut für Humangenetik
Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn
Wilhelmstraße 31
53111 Bonn

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