ArchivDeutsches Ärzteblatt49/2014Kardiologie – Drängende Fragen zur Prophylaxe: Wie lang und welche Zielwerte?

MEDIZINREPORT

Kardiologie – Drängende Fragen zur Prophylaxe: Wie lang und welche Zielwerte?

Dtsch Arztebl 2014; 111(49): A-2165 / B-1832 / C-1752

Zylka-Menhorn, Vera

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Aktuelle Studien untersuchten die optimale Dauer der dualen Plättchenhemmung nach Stentimplantation, und ob bei Herzinfarktpatienten eine weitere Absenkung des Cholesterinspiegels noch stärker vor kardiovaskulären Komplikationen schützt.

Den Eingang des Hauptsaals vom AHA-Kongress schmückte das Logo der Kampagne „life is why“, die multimedial die Bevölkerung auf eine gesündere Lebensweise hinweisen möchte. Gestartet wurde sie im Sommer mit einer Videoankündigung auf dem Time Square in New York City. Foto: AHA
Den Eingang des Hauptsaals vom AHA-Kongress schmückte das Logo der Kampagne „life is why“, die multimedial die Bevölkerung auf eine gesündere Lebensweise hinweisen möchte. Gestartet wurde sie im Sommer mit einer Videoankündigung auf dem Time Square in New York City. Foto: AHA

Was lange währt, wird endlich gut. Dieses Sprichwort ist für das Unternehmen Merck (in Deutschland MSD) und seinen Wirkstoff Ezetimib mit den Ergebnissen der IMPROVE-IT-Studie in Erfüllung gegangen. Die beim Kongress der American Heart Associa-tion (AHA) in Chicago vorgestellten Daten belegen, dass der Cholesterin-Resorptionshemmer als erstes „Nicht-Statin“ die kardiovaskuläre Ereignisrate bei Hochrisikopatienten signifikant über eine zusätzliche Senkung des LDL-Cholesterins (LDL-C) reduziert.

Im Rahmen dieser über neun Jahre geführten Endpunktstudie waren die Auswirkungen einer konventionellen Statin-Monotherapie gegenüber der Kombination mit einem Niemann-Pick C1-like-1 Protein (NPC1L1)-Inhibitor an 18 141 Patienten mit Herzinfarkt (STEMI, NSTEMI) oder instabiler Angina pectoris untersucht worden. Deren mittleres Alter betrug 64 Jahre und der durchschnittliche LDL-C-Wert 95 mg/dL. IMPROVE-IT sollte klären, ob eine weitere LDL-C-Reduktion auf unter 70 mg/dL – einem sehr niedrigen, aber noch normalem Wert – einen präventiven Einfluss auf kardiovaskuläre Ereignisse hat. Dafür erhielten die Patienten entweder nur Simvastatin (40 mg/Tag) oder zusätzlich noch Ezetimib (10 mg/Tag).

Zwei Prozentpunkte Differenz ist statistisch signifikant

Im Verlauf der Studie sank das LDL-C unter Statingabe dann auf 70 mg/dL, mit der Kombination sogar auf 53 mg/dL – ein Wert, der bisher in Studien noch nicht untersucht worden war. Als primärer Endpunkt waren kardiovaskulärer Tod, Herzinfarkt, Hospitalisierung aufgrund instabiler Angina, koronare Revaskularisierung und Schlaganfall definiert worden. Wie Prof. Christopher Cannon vom Brigham and Women’s Hospital, Boston, berichtete, wirkte sich die Medikation unterschiedlich aus: Nach sieben Jahren hatten unter der Monotherapie 34,7 Prozent und unter der Kombination 32,7 Prozent der Patienten den Endpunkt erreicht.

Die Differenz von zwei Prozentpunkten erscheint gering, ist aber statistisch signifikant – bei einer Hazard Ratio von 0,936 (95-Prozent-Konfidenzintervall: 0,887–0,988) oder 93,6 Prozent. Nach Angaben von Cannon verhinderte die stärkere LDL-C-Senkung durch Ezetimib vor allem das Auftreten von Herzinfarkten (13,1 versus 14,8 Prozent, p = 0.002) und ischämischen Schlaganfällen (3,4 versus 4,1 Prozent, p = 0,008), während die Zahl der Todesfälle in beiden Behandlungsgruppen gleich war.

Aufgrund der hohen Teilnehmerzahl und der langen Nachbeobachtungszeit von IMPROVE-IT erwartete die Fachwelt mit Spannung die Rate der unerwünschten Wirkungen; einerseits, weil unter Statinen Rhabdomyolysen und Mypathien auftreten können. Andererseits weil Ezetemid in Verdacht geraten war, das Krebsrisiko zu erhöhen. Alle Bedenken konnten jedoch ausgeräumt werden. Sowohl die Rate der muskulären Nebenwirkungen als auch die der Krebserkrankungen (10,2 Prozent) war in beiden Gruppen gleich.

Nach Ansicht von Studienleiter Cannon bestätigt diese Langzeitstudie den bekannten Zusammenhang zwischen Cholesterinwert und kardiovaskulärer Ereignisrate jetzt für noch tiefere LDL-C-Werte. Auch Prof. Karol Watson, David Geffen School of Medicine at UCLA, Los Angeles, betonte: „Die Studie zeigt, dass 70 mg/dL noch nicht das definitive Ziel für die Sekundärprävention sind.“ Die Mitautorin der aktuellen US-Leitlinie warnte aber davor, die Studienergebnisse auf Populationen mit niedrigerem kardiovaskulären Risiko zu übertragen. Es werde aber in der nächsten Zeit diskutiert werden müssen, ob das Ergebnis in die nächste Leitlinie werde einfließen müssen.

Konsistente Daten von einem PCSK-9-Hemmer vorgestellt

Die Zukunft wird zeigen, inwieweit neue potente Cholesterinhemmer, wie die PCSK-9-Hemmer, die sich in fortgeschrittener klinischer Prüfung befinden, dem Ezetimid möglicherweise bald „den Rang ablaufen“ werden. So wurden in Chicago die Ergebnisse von sechs Phase-3-Studien bekannt, in denen der monoklonale Antikörper Alirocumab in verschiedenen „settings“ auf seine LDL-C-senkenden Eigenschaften untersucht wird. In allen Studien (ODYSSEY LONG TERM, COMBO I, ALTERNATIVE, OPTIONS I und II, HIGH FH) wurde der primäre Wirksamkeitsendpunkt einer stärkeren LDL-C-Senkung nach 24 Wochen im Vergleich zu einer aktiven Vergleichssubstanz oder Placebo erreicht. Für Prof. Jennifer Robinson von der Universität Iowa ist das konsistente Sicherheitsprofil von Alirocumab bemerkenswert – und zwar „auch bei Patienten, die LDL-C-Werte unter 25 mg/dL erreichten.“

Eine drängende Frage der Sekundärprävention ist, wie lange KHK-Patienten mit einem medikamentenbeschichteten Stent (DES) idealerweise mit einer dualen plättchenhemmenden Therapie (Dual Antiplatelet Therapy/DAPT) behandelt werden sollen. Die Antwort ist nach der aktuellen Studienlage (leider nur) „salomonisch“; das heißt die Behandlungsdauer muss individuell entschieden werden. Derzeit empfehlen die Leitlinien der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (ESC) – aktualisiert im August dieses Jahres – eine DAPT von sechs Monaten nach Stentimplantation; nur bei hohem ischämischen Risiko oder nach akutem Koronarsyndrom sollte sie 12 Monate dauern.

In den USA hingegen werden per se alle DES-Patienten ein Jahr lang entsprechend therapiert. „Das Fehlen von definitiven Daten zu den Risiken oder Vorteilen einer fortgesetzten dualen plättchenhemmenden Therapie zur Stentthrombosenprophylaxe über einen Zwölfmonatszeitraum hinaus ist ein kritisches Problem, das weltweit Unsicherheit hervorruft“, sagte Dr. Laura Mauri, Kardiologin am Brigham and Women’s Hospital und der Harvard Medical School in Boston, und lieferte die Begründung für die fünfjährige DAPT-Studie. Sie sollte prüfen, ob eine verlängerte duale Plättchenhemmung von 30 anstelle von 12 Monaten DES-Patienten noch besser vor Stentthrombosen schützt.

Die Studie fand von 2009 bis 2014 in mehr als 450 Zentren in den USA, Kanada, Europa, Australien und Neuseeland statt. Das Studiendesign sah vor, dass 22 866 Patienten nach Stentimplantation ein Jahr lang zusätzlich zu ASS eine duale plättchenhemmende Therapie eigener Wahl erhielten (ein Drittel Prasugrel, zwei Drittel Clopidogrel). Nach einem Jahr wurden die Patienten randomisiert: 5 020 Probanden hatten schließlich ihre Kombinationstherapie für weitere 18 Monate weitergeführt, während 4 941 zu ASS ein Placebo erhielten. Danach folgte eine dreimonatige Nachbeobachtung.

Weniger Stentthrombosen, aber mehr Blutungen

Wie Mauri in Chicago berichtete, wirkte sich die verlängerte duale plättchenhemmende Therapie positiv auf die kardiovaskuläre Komplikationsrate aus: Die Inzidenz von Stentthrombosen lag nach 30 Monaten bei 0,4 Prozent versus 1,4 Prozent (Hazard Ratio 0,29, p < 0,001) und nach 33 Monaten bei 0,7 versus 1,4 Prozent (HR 0,45; 0,29–0,69; p < 0,001). Auch hinsichtlich der kumulativen Häufigkeit des kombinierten Endpunktes aus Mortalität, Myokardinfarkt und Schlaganfall schnitt die verlängerte DAPT nach 33 Monaten mit 5,6 versus 6,5 Prozent besser ab (HR 0,82; p = 0,02). Der Nutzen der Therapie galt für alle Subgruppen und war auch unabhängig von der Wahl des Stents oder des Thienopyridins (Clopidogrel oder Prasugrel).

Erwartungsgemäß traten mehr Blutungen auf (2,5 versus 1,6 Prozent), die in der Mehrzahl moderat gewesen sein sollen. Interessanterweise war die Mortalität in dieser Gruppe erhöht (2,0 versus 1,5 Prozent nach 30 Monaten und 2,3 versus 1,8 Prozent nach 33 Monaten; p = 0,04). Dies sei jedoch auf ein Ungleichgewicht bezüglich der Krebserkrankungen in beiden Behandlungsgruppen zurückzuführen, betonte Mauri in Chicago.

Eine mögliche Änderung der bisherigen US-Leitlinien hält Dr. Mary-Ross Southwork von der Food and Drug Administration (FDA) jedoch für nicht wahrscheinlich.

Dr. med. Vera Zylka-Menhorn

Ex-Vizepräsident als Vorzeigepatient

Dick Cheney, Foto: dpa
Dick Cheney, Foto: dpa

Ein politisches Schwergewicht stattete der Tagung der American Heart Association einen Besuch ab – als kardiologischer Vorzeigepatient. Denn es gibt wohl keine Herzerkrankung, Medikation oder Intervention in diesem Fachbereich, die der ehemalige Vizepräsident der USA, Dick Cheney, ausgelassen hat. Zu seiner Anamnese gehören seit 1978 fünf Herzinfarkte, akute und chronische Herzinsuffizienz, plötzlicher Herzstillstand, Vorhofflimmern, ventrikuläre Tachykardie, tiefe Venenthrombose, Ballondilatation (PCI), Implantation von Stent, implantierbarem Kardioverter-Defibrillator und linksventrikulärem Unterstützungssystem sowie letztlich eine Herztransplantation. Cheney sagte, er habe Glück im „time management“ gehabt und immer von aktuellen Innovationen der Kardiologie profitiert. Das bejahte sein behandelnder Arzt, Jonathan S. Reiner, fügte aber hinzu: „Es ist eine Sache, eine Krankheit zu haben, ein andere aber, dass die Krankheit die Person völlig einnimmt“. Das habe Cheney in fast 40 Jahren nicht zugelassen. zyl

Den Eingang des Hauptsaals vom AHA-Kongress schmückte das Logo der Kampagne „life is why“, die multimedial die Bevölkerung auf eine gesündere Lebensweise hinweisen möchte. Gestartet wurde sie im Sommer mit einer Videoankündigung auf dem Time Square in New York City. Foto: AHA
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Dick Cheney, Foto: dpa
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Dick Cheney
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