ArchivDeutsches Ärzteblatt21/1996Mitochondrialer: Diabetes mellitus

MEDIZIN: Kurzberichte

Mitochondrialer: Diabetes mellitus

Jaksch, Michaela; Gerbitz, Klaus-Dieter

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LNSLNS Der Diabetes mellitus wird in zwei idiopathische Formen unterteilt, den Typ 1 oder den insulinpflichtigen Diabetes sowie den Typ 2 oder nicht insulin-pflichtigen Diabetes. Darüber hinaus gibt es rund 60 genetische Syndrome, in denen die Störung der Glukosebalance nur eines von verschiedenen anderen Symptomen ist. All diesen unterschiedlichen Erscheinungsformen des Diabetes mellitus liegen offenkundig genetische Ursachen zugrunde. Trotz weltweiter Anstrengungen, aber auch mit den in den letzten Jahren stark verbesserten Methoden der Molekularbiologie, ist es bisher nicht gelungen, die spezifischen, zum Diabetes mellitus prädisponierenden Gene aufzudecken. Drei Ausnahmen der jüngsten Zeit aber lassen hoffen, daß sich die Situation in nächster Zukunft ändern wird. Zum ersten wurden bei einer Form des sogenannten maturity onset diabetes of the young (MODY), einer autosomal-dominant vererbten Form des Diabetes mellitus, Punktmutationen des Glukokinase-Gens der b-Zellen gefunden (4), zum zweiten wurde erst kürzlich eine Mutation im Glukagon-Rezeptor-Gen beschrieben, die bei etwa fünf bis acht Prozent der Typ-II-Diabetiker in einer französisch-sardinischen Subpopulation vorkommt (2), zum dritten wurden 1992 erstmals Familien mit maternal vererbtem Diabetes beschrieben, denen Defekte des zweiten Genoms des Menschen, der mitochondrialen DNA, zugrundeliegen. In der Zwischenzeit wurden diese ersten Berichte über den mitochondrialen Diabetes durch eine Vielzahl von Veröffentlichungen aus verschiedenen Ländern bestätigt. Wir berichten hierüber, da diese letztgenannte Form des Diabetes nicht selten zu sein scheint, mit entsprechender Diagnostik erkannt werden kann, spezifische Konsequenzen für die genetische Beratung nach sich zieht und zukünftig wahrscheinlich auch Folgerungen im Hinblick auf eine spezielle Therapie haben dürfte.
In Abhängigkeit von ihrem Energiebedarf besitzen Zellen verschiedener Gewebe unterschiedlich viele Mitochondrien. Zellen mit hohem aeroben Energiebedarf, wie die sich nicht mehr teilenden, also postmitotischen Gewebe Skelettmuskel, Herzmuskel, Gehirn, aber auch die Langerhansschen Inseln haben hunderte bis tausende Mitochondrien, und jede dieser Organellen besitzt zwei bis zehn Kopien der mitochondrialen DNA (mtDNA). Das mitochondriale Genom weist im Vergleich zum Kerngenom, der chromosomalen DNA, die den Großteil unserer Gene trägt, eine Vielzahl von Besonderheiten auf. Die Grafik zeigt, daß das mt-Genom zirkulär ist und im Gegensatz zur linearen Kern-DNA, die zu etwa 97 Prozent aus nicht kodierenden Regionen besteht, nahezu ausschließlich aus kodierenden Sequenzen aufgebaut ist. Aufgrund dieser kompakten Bauweise, des fehlenden Histonschutzes und eines offenkundig insuffizienten Fehlererkennungs- und Reparaturmechanismus ist die mtDNA verwundbar. Ihre Mutationsrate liegt um den Faktor 10 bis 20 höher als die der chromosomalen DNA. Ein weiteres wesentliches Kriterium der mtDNA ist, daß sie rein maternal vererbt wird, das heißt, daß nur der mitochondriale Genomsatz der Eizelle, nicht der des Spermiums weitergegeben wird. Söhne wie Töchter einer erkrankten Mutter können daher Mutationsträger sein, nur die Tochter aber Überträger.
Die 16,6 Kb lange mtDNA kodiert für zwei ribosomale RNAs, 22 tRNAs und 13 Untereinheiten von vier der fünf Komplexe der mitochondrialen Atmungskette und der oxidativen Phosphorylierung. Ihre Intaktheit ist daher für die Energieversorgung der Zelle mit ATP essentiell. Genetische Defekte der mtDNA wurden 1988 erstmals bei bestimmten neuromuskulären Erkrankungen (zum Beispiel Kearns-Sayre-Syndrom, Lebersche Optikusatrophie), in der Folgezeit bei hämatologischen Erkrankungen (Pearson-Syndrom) und neuerdings auch als mit Diabetes mellitus assoziiert beschrieben (1, 3, 5). Neben großen Deletionen beziehungsweise Duplikationen des mt-Genoms wurden vor allem Punktmutationen der tRNA Leu(UUR) kombiniert mit Diabetes gefunden. Weltweite Studien an mittlerweile annähernd 4 000 Diabetikern haben aufgedeckt, daß eine bestimmte Mutation, ein Adenin nach Guanin-Austausch an Position 3 243 der tRNA Leucin(UUR), offenkundig Ursache der Krankheit bei etwa 1,5 Prozent aller Diabetiker ist (1). Aus diesen Angaben kann abgeschätzt werden, daß allein in Deutschland zirka 60 000 Diabetiker diese Mutation tragen. Dieser genetische Defekt ist durch molekularbiologische Methoden relativ einfach in Blutzellen nachzuweisen. Untersuchungen der letzten Zeit haben aufgedeckt, daß weitere Punktmutationen sowie auch Duplikationen und Deletionen der mtDNA mit Diabetes assoziiert sein können, und zwar sowohl in großen Familien mit maternalem Erbgang als auch in sporadischen Einzelfällen, die häufig mit weiteren neuromuskulären Symptomen vergesellschaftet sind (1).
Klinische Hinweise auf das Vorliegen einer mtDNA-Mutation bei Diabetes mellitus sind ein maternaler Erbgang – allerdings sind die meisten bisher aufgedeckten Mutationsträger sporadisch aufgetretene Einzelfälle – sowie das Vorhandensein zusätzlicher neurologischer Symptome wie angedeuteter Ataxie, Blasenfunktionsstörungen und anderes mehr. In über 60 Prozent der bisher beschriebenen familiären mitochondrialen Diabetes-Fälle war zusätzlich das Symptom Hörstörung zu finden.
Der molekulare Defekt dürfte funktionell zu einer verminderten ATP-Produktion der Mitochondrien der bZellen führen, der in der kausalen Folge eine zu schwache und deutlich verzögerte Insulinsekretion auf Reiz hin bedingt. Charakteristisch scheint beim mitochondrialen Diabetes zudem zu sein, daß der Sekretionsdefekt nicht auf Insulin beschränkt ist, sondern auch die Glukagon-sezernierenden alpha-Zellen betrifft. Clamp-Studien habe dagegen gezeigt, daß eine periphere Resistenz, das heißt die verminderte Ansprechbarkeit insulinsensitiver Gewebe auf das Hormon, wie sie für den Typ-2-Diabetes charakteristisch ist, wenn überhaupt, beim mitochondrialen Diabetes nicht gravierend ist (1).
Eine Auswertung der bisher von uns untersuchten und in der Literatur beschriebenen Fälle mit mitochondrialem Diabetes zeigt, daß sich dieser Typ des Diabetes mellitus nicht nur auf der molekulargenetischen Ebene, sondern offenkundig auch im klinischen Erscheinungsbild von den beiden Hauptformen, Typ-1- und -2-Diabetes, unterscheidet. Die Tabelle 1 faßt einige dieser vergleichenden Charakteristika zusammen. Hiernach sind Patienten mit mitochondrialem Diabetes meist schlank (im Gegensatz zum Typ-2-Diabetes), sie neigen nicht zu ketotischen Episoden (im Gegensatz zu Typ-1-Diabetes), müssen aber häufig (zirka 50 Prozent aller Fälle) mit Insulin behandelt werden, weisen keine typische Assoziation zum HLA-System auf und sind – zum Zeitpunkt der Manifestation – nicht durch immunologische Phänomene charakterisiert (im Gegensatz zum Typ-1-Diabetes), zeigen offenkundig keine periphere Resistenz gegen Insulin (im Gegensatz zu Typ-2Diabetikern) und weisen häufig andere neurologische Symptome, vor allem Hörstörungen auf (im Gegensatz zu den beiden idiopathischen Diabetesformen).
Nach Aufdeckung einer entsprechenden mitochondrialen DNA-Mutation bei Diabetes hat die genetische Beratung den ausschließlich maternalen Erbgang zu berücksichtigen. Eine kausale Therapie ist bisher nicht in Sicht. Erste Ansätze, die eine Beeinflussung der mitochondrialen Energieversorgung, zum Beispiel durch Gabe von Creatin, zum Ziel haben, ergaben immerhin eine klinische Verbesserung des Symptomkomplexes.


Schlußbetrachtung
Unterschiedliche Defekte der mtDNA (Punktmutationen, Duplikationen, Deletionen) können mit Diabetes mellitus assoziiert sein, das heißt, daß der mitochondriale Diabetes auf der mitochondrialen Genomebene heterogen ist. Klinisch läßt sich diese Subform des Diabetes von den beiden idiopathischen Formen durch eine Reihe von Besonderheiten abgrenzen, zu denen vor allem nahezu regelhaft auftretende neurologische Begleitsymptome wie Hörstörungen und neuromuskuläre Beeinträchtigungen gehören. Diabetesassoziierte mtDNA-Mutationen sind molekularbiologisch relativ einfach nachzuweisen, was für die genetische Beratung von Bedeutung ist.


Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1996; 93: A-1408–1410
[Heft 21]


Literatur
1. Gerbitz KD et al: Mitochondrial Diabetes mellitus: A Review. Biochim Biophys Acta 1995; 1271: 253–260
2. Hager et al: A missense mutation in the glucagon receptor gene is associated with non-insulin dependent diabetes mellitus. Nat Genet 1995; 9: 299–304
3. Poulton J, Holt IJ: Mitochondrial DNA: does more lead to less? Nat Genet 1994; 8: 313–315
4. Vionnet N et al: Nonsense mutation in the glucokinase gene causes early-onset noninsulindependent diabetes mellitus. Nature 1992; 356: 721–722
5. Wallace DC: Diseases of the Mitochondrial DNA. Annu Rev Biochem 1992; 61: 1175–1212


Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Klaus-Dieter Gerbitz
Institute für Klinische Chemie und
Diabetesforschung am Städtischen Krankenhaus München-Schwabing
Kölner Platz 1
80804 München

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