ArchivDeutsches Ärzteblatt51-52/2014Auftragsforschung in Schwellenländern: „Zu genereller Verunglimpfung von Generika besteht kein Anlass“

MEDIZINREPORT

Auftragsforschung in Schwellenländern: „Zu genereller Verunglimpfung von Generika besteht kein Anlass“

Dtsch Arztebl 2014; 111(51-52): A-2274 / B-1918 / C-1838

Grunert, Dustin; Zylka-Menhorn, Vera

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Wegen offenbar gefälschter Medikamentenstudien in Indien fordern nationale Institutionen und EU-Gesundheitspolitiker Konsequenzen.

Man konnte auf den Skandal warten. Es gab schon länger viele Informationen über die mangelnde Qualität von klinischen Prüfungen in Indien – zum Beispiel von Nichtregierungsorganisationen und vom British Medical Journal“, kommentierte der CDU-Europaabgeordnete Dr. med. Peter Liese die Vorkommnisse bei GVK Biosciences gegenüber dem Deutschen Ärzteblatt. Die indische Firma hat offenbar Zulassungsstudien manipuliert, die im Auftrag zahlreicher deutscher und internationaler Pharmakonzerne durchgeführt wurden. Die Behörden vermuten, dass der mutmaßliche Betrug über einen Zeitraum von fünf Jahren zwischen 2008 und 2013 in der klinischen Einrichtung von GVK Biosciences in Indien stattgefunden hat. Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) ordnete daraufhin am 9. Dezember das Ruhen von ursprünglich 80 Zulassungen an.

Einblicke in das indische Unternehmen GVK Biosciences (heute Clinogent), ein Auftragsunternehmen für klini sche Forschung nationaler und internationaler Pharmafirmen. Fotos: Clinogent 2014
Einblicke in das indische Unternehmen GVK Biosciences (heute Clinogent), ein Auftragsunternehmen für klini sche Forschung nationaler und internationaler Pharmafirmen. Fotos: Clinogent 2014

Einige Fälle konnten jedoch inzwischen geklärt werden, so dass nur noch 39 Zulassungen auf der Liste des BfArM stehen (Stand 15. Dezember um 16 Uhr). Unter anderem sind wieder freigegeben: Candesartan/HCT von Liconsa, Clopidogrel von Dr. Reddy’s und Dexcel sowie Candesartan/HCT und Venlafaxin von Heumann. Gegen die Bescheide über 18 weitere Präparate haben die Hersteller Widerspruch eingelegt. Sie stehen zwar noch auf der Liste, das Rechtsmittel hat laut BfArM aber aufschiebende Wirkung. Die Behörde hat angekündigt, die Liste „(werk-)täglich, zumeist gegen circa 14 Uhr“ zu aktualisieren (www.bfarm.de).

Zulassungsrelevante Studien für Arzneimittel werden immer seltener innerhalb Europas durchgeführt – selbst wenn es um Zulassungen für den europäischen Markt geht. Auftragsforschung für Pharmaunternehmen wickeln sogenannte Contract Research Organisations (CRO) im Rahmen der Globalisierung und Öko­nomi­sierung zunehmend in Staaten wie Indien, China, Polen und Russland ab. Zu ihren Aufgaben gehören die Planung und Vorbereitung klinischer Studien samt Datenmanagement, Monitoring und Rekrutierung der gesuchten Freiwilligen.

In Indien existieren mehr als hundert CROs unterschiedlicher Größe. Einige sind längst auch international aktiv. Nach einem Bericht der „Times of India“ (15. Dezember 2014) wächst der Industriezweig der klinischen Auftragsforschung jährlich um zehn bis zwölf Prozent.

Bevor eine CRO wie GVK Biosciences in eine Studie einbezogen wird, findet ein „Feasibility Assessment“ im Auftrag des Pharmaunternehmens statt. Dabei wird vor Ort überprüft, ob die Klinik beziehungsweise Praxis überhaupt für die Studie geeignet ist: Sowohl die Qualifikation der potenziellen Studien-Ärzte, als auch die Einhaltung der Standards der guten klinischen Praxis (Good Clinical Practice, GCP) und die technische Ausstattung des Dienstleisters werden dabei überprüft. Werden Defizite festgestellt, wird die Klinik so lange nicht einbezogen, bis diese beseitigt sind. 

„Während der Studie erfolgt ein konstantes Monitoring der beteiligten Einrichtungen durch das Pharmaunternehmen. Werden dabei Probleme – wie zum Beispiel Betrug – in einer Einrichtung aufgedeckt, kann diese von der weiteren Durchführung ausgeschlossen werden. In einem solchen Fall werden keinerlei Patientendaten der fraglichen Einrichtung für die Studie verwendet“ heißt es in einem Hintergrundpapier des Verbandes der Forschenden Arzneimittelhersteller (vfa). „Neben dieser Kontrolle durch die Studieninitiatoren selbst gibt es auch Kontrollen durch Mitarbeiter von Zulassungsbehörden. Sie dürfen sich vor Ort ebenfalls von der Einhaltung ethischer und medizinischer Standards überzeugen.“

Nach den bisherigen Informationen hat GVK Biosciences wohl gewisse Standards der GCP nicht eingehalten. Der Begriff GCP bezeichnet international anerkannte, nach ethischen und wissenschaftlichen Gesichtspunkten aufgestellte Regeln für die Durchführung von klinischen Studien. Dabei stehen der Schutz der Studienteilnehmer und deren informierte Einwilligung sowie die Qualität der Studienergebnisse im Mittelpunkt.

„Selbst wenn bei den in Verdacht geratenen Studien die GCP nicht ganz eingehalten wurde, bedeutet das nicht zwingend, dass die gelisteten Generika nicht bioäquivalent gegenüber dem Originalpräparat sind – und damit weniger wirksam“, sagt der Vorsitzende der Arznei­mittel­kommission der deutschen Ärzteschaft, Prof. Dr. med. Wolf-Dieter Ludwig, im Gespräch mit dem Deutschen Ärzteblatt.

Konkret wird dem indischen Unternehmen vorgeworfen, dass die vorgelegten EKGs nur von einer Person statt von allen Studienteilnehmern stammen. Nach eigenen Angaben hat GVK Biosciences drei Gutachter aus Indien und einen aus den USA mit der Überprüfung beauftragt. Alle seien zu dem Schluss gekommen, dass die EKGs von verschiedenen Personen stammen könnten.

„Eine akute Gefährdung für Patienten, die auf Generika eingestellt sind, für die das BfArM ein Ruhen der Zulassung angeordnet hat, besteht nicht“, betont Ludwig. Er rät den behandelnden Ärzten, verunsicherten Patienten mitzuteilen, dass die Anordnung des Ruhens der Zulassung für diese Generika „eine reine Vorsichtsmaßnahme ist“, so Ludwig. Zudem stünden für die betroffenen Arzneimittel Alternativpräparate zu Verfügung. „Derzeit ist die Datenlage zu dünn, um einen Skandal aus der Angelegenheit zu machen oder Panik zu verbreiten“, betont Ludwig.

Als Konsequenz aus den Studienfälschungen forderte Ludwig ebenso wie die Arznei­mittel­kommission der Deutschen Apotheker „die Inspektionen vor Ort durch europäische und nationale Behörden zu verstärken“. Die amtlichen Stellen müssten dafür aber auch genügend Personal haben.

Ludwig warnte davor, aufgrund dieser Vorfälle Generikahersteller allgemein an den Pranger zu stellen: „Generika sind und bleiben das Rückgrat der Arzneimittelversorgung. In der Onkologie beispielsweise sind die Originalpräparate häufig so teuer, dass nur durch Generika die Therapie der Patienten gesichert werden kann.“ Es sei üblich, dass Hersteller von Originalpräparaten und von Generika auch mit ausländischen Firmen zusammenarbeiteten, die darauf spezialisiert seien, klinische Studien zu organisieren.

Die indische Pharmaindustrie ist längst zu einer „Großapotheke“ der Welt aufgestiegen. Der Weltpharmaumsatz übertrifft 2014 nach Angaben der Branchenanalysten von IMS Health voraussichtlich erstmals die Billionen-Dollar-Schwelle. Doch indische Unternehmen versorgen heute nicht mehr nur Patienten in Schwellen- und Entwicklungsländern mit niedrigpreisigen Medikamenten, etwa zur Behandlung der HIV-Infektion oder der Tuberkulose.

Was macht Schwellenländer neben der Kostenersparnis so interessant für die Pharmakonzerne? „Indien bietet vielen Patienten, die vorher noch nie Medikamente erhalten haben. Und es gibt eine gute Infrastruktur. Bis vor kurzem gab es auch wenig Vorschriften – das ist attraktiv für Firmen“, sagte die indische Gesundheitswissenschaftlerin Sarojini Nadimpally aus Neu Delhi im BUKO-Pharma-Brief (Mai 2014). Und sie fügt hinzu: „Man kann nicht sagen, die globalen Unternehmen sind böse und die indischen sind gut – die Probleme betreffen alle.“

Verstöße gegen grundlegende ethische Regeln seien jedoch offenbar „keine Ausnahme, sondern ein systemimmanentes Problem“, moniert Nadimpally. „Entscheidend ist die Frage, wie Teilnehmer für Studien gewonnen wurden, ob sie wirklich freiwillig teilnehmen und ob sie ausreichend informiert wurden. Wie unsere Untersuchungen zeigen, läuft das häufig nicht korrekt und die Menschen sind sich nicht richtig darüber im Klaren, dass sie bei einer Studie mitmachen.“ Probleme gebe es auch beim Umgang mit Nebenwirkungen, einschließlich Todesfällen. Kritische Punkte sind hier die Versicherung der Teilnehmenden und die Entschädigung im Schadensfall.

Ranbaxy, einer der größte Generikakonzerne der Welt, gehört ebenfalls zu den Pharmaunternehmen, die Probleme mit internationalen Zulassungsbehörden haben. Die US-amerikanische FDA hatte die Einfuhr von Medikamenten aus mehreren indischen Werken des Unternehmens in die USA gestoppt – zuletzt im Januar 2014. Auch eine Strafzahlung von 500 Millionen Dollar wegen falscher Behauptungen und Verstößen gegen die „gute Herstellungspraxis“ (Good Manufacturing Practice, GMP) wurde im Mai 2013 verhängt. Nachdem Mängel bei verschiedenen Phasen der Sterilherstellung von Cephalosporin-Präparaten in einem Werk im indischen Dewas festgestellt worden waren, wurden die entsprechenden Produkte mit einem Einfuhrverbot für Deutschland belegt.

Dokumentenfälschungen sind wohl weit verbreitet

Wie die Tageszeitung „Die Welt“ berichtet (14. Dezember 2014), betreffen die Mängel zum einen die hygienischen Zustände, welche die Inspektoren auf dem indischen Subkontinent vorfanden. „Die FDA berichtet von Müllbergen in Pharmabetrieben, von Rattenfallen, offenen Latrinen und Toiletten in totalem Verfall.“ Zum anderen seien Dokumentenfälschungen weit verbreitet; dies betreffe auch Datensätze, die bei der Produktion anfallen. Als Konsequenz habe die FDA im vergangenen Jahr mehr als 20 indische Anlagen mit einem Ausfuhrverbot in die USA belegt.

Das Engagement der internationalen Pharmakonzerne in Indien sei so „ausbeuterisch“, dass man bereits von einem „neuen Kolonialismus“ sprechen könne, heißt es bereits am 14. November 2011 in einem Artikel des britischen „Independent“. Nachdem die Beschränkungen für Arzneimittelstudien in Indien 2005 gelockert worden sind, sei die Industrie soweit gewachsen, dass „rund 150 000 Probanden an mindestens 1 600 klinischen Studien für europäische und amerikanische Firmen wie AstraZeneca, Pfizer und Merck teilgenommen haben“. Die Kontrollbehörden hätten Probleme, mit dem explosionsartigen Wachstum Schritt zu halten. Zwischen 2007 und 2010 starben mindestens 1 730 Menschen in Indien, die an solchen Studien teilnahmen. Viele von ihnen seien wohl krankheitsbedingt und nicht als Folge klinischer Studien gestorben. Solche Todesfälle würden aber im Nachhinein häufig nicht richtig untersucht.

Nach einem aktuellen Bericht der „Times of India“ (15. Dezember 2014) sind seit Februar 2013 mindestens 370 Menschen bei klinischen Studien in Indien gestorben. Von diesen Fällen wurden bislang 222 untersucht – eine Entschädigung wurde bisher nur in 21 Fällen gezahlt. Die Familien der Opfer bekamen zwischen 400 000 (circa 5 100 Euro) und 4 000 000 Rupien (circa 51 000 Euro) zugesprochen. In diesen Fällen sei das getestete Medikament ursächlich für den Tod gewesen. Ein grundsätzliches Problem betreffe auch die Daten, anhand derer die Todesfälle aufgearbeitet würden. „Sie stammen von denselben Forschern, die an der Durchführung der Studien beteiligt sind. Sie stehen damit in einem Interessenskonflikt, da sie gleichzeitig von dem Pharmaunternehmen bezahlt werden, das sich gegebenenfalls für den Tod verantworten muss“, heißt es in der „Times of India“.

Nach einer Regelung vom Januar 2013 untersucht ein unabhängiges Expertenkomitee negative Auswirkungen von Medikamenten und gibt Empfehlungen an die Lizenzbehörde, die die Höhe der Entschädigung festlegt. Dennoch kritisieren indische Gesundheitsexperten die schwache Regulation klinischer Studien. „Die Expertenkommissionen, die Todesfälle untersuchen, sitzen in den Städten, während die Unternehmen klinische Studien vor allem in ländlichen Regionen durchführen“, sagte ein Mediziner der „Times of India“.

EU: Studien in Drittstaaten müssen registriert werden

Die mangelnde Qualität der Arzneimitteltests beschäftigt auch das Europäische Parlament seit vielen Jahren. Bereits 2012 fand dazu eine Debatte im Gesundheitsausschuss statt. Im vergangenen Jahr haben die EU-Institutionen eine neue Verordnung über klinische Prüfungen mit Humanarzneimitteln angenommen. Dort ist unter anderem vorgeschrieben, dass Arzneimitteltests auch in Drittstaaten registriert werden müssen, wenn die Zulassung für ein europäisches Land oder die ganze Europäische Union angestrebt wird.

„Dies war bisher nicht vorgeschrieben, wodurch eine Kontrolle praktisch unmöglich war. Die neue EU-Verordnung wird hier bei konsequenter Einhaltung und Überwachung Abhilfe schaffen“, zeigt sich Liese überzeugt und spricht sich für die Einbindung einer Ethikkommission aus, die auch für klinische Prüfungen im Ausland ein Mandat habe. „Es wird ein einheitliches Verfahren in der Europäischen Union geben. Der Antragssteller muss sich nur mit einem Mitgliedstaat auseinandersetzen. Dieser Mitgliedstaat, die Behörde und die Ethikkommission müssen sich dann ins Benehmen mit den anderen beteiligten Mitgliedstaaten setzen“, sagt Liese dem Deutschen Ärzteblatt. Auch ein formal einheitliches Internetportal wäre seiner Ansicht nach schon ein großer Fortschritt.

„Wenn alles seriös läuft, kann man grundsätzlich nichts gegen Auftragsforschung in Schwellenländern haben. Aber sie muss stärker kontrolliert werden“, meint Liese abschließend.

Dustin Grunert

Dr. med. Vera Zylka-Menhorn

Zahl Klinischer Studien

Aufgeführt ist die Zahl Industrie-initiierter klinischer Studien, die 2013 neu begonnen wurden (noch laufende Studien aus früheren Jahren wurden nicht mitgezählt. Ebenso nicht Bioäquivalenzstudien, wie sie für Generika erforderlich sind):

2 643 USA
  707 Deutschland
  632 Großbritannien
  549 Kanada
  503 Frankreich
  482 Spanien
  415 Südkorea
  367 Italien
  308 Japan
  298 Polen
  251 Russland
  242 China
  136 Südafrika
  123 Brasilien
   94 Indien

Quelle: vfa auf Basis des Studienregisters clinicaltrials.gov;
Stand: November 2014

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