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Wir danken für die Gelegenheit, auf die Kritikpunkte antworten zu können. Im Folgenden gehen wir auf die einzelnen Punkte ein und benennen die Autoren der entsprechenden Diskussionsbeiträge in Klammern.

1. Verblindung, Doppelpublikation (Hübner, Neubauer, Meyer, Schmacke, Wörmann): Overall Survival (OS) war primäres Studienziel (1). FDA-Richtlinien fordern hier keine Verblindung (2), da ein Placeboeffekt nicht erwartet wird und ein Beobachterbias hinsichtlich Todeszeitpunkt ausgeschlossen ist. Die im Deutschen Ärzteblatt publizierten Lebensqualitätsergebnisse sind konsistent mit den OS-Behandlungseffekten (1). Im Kontext von OS-Studien sind Zweitpublikationen von unverblindet erhobenen Lebensqualitätsdaten üblich (3, 4).

2. Phase-III-Deklaration, Monozentrizität, Concealment of Randomisation (Meyer, Neubauer, Schmacke): Phase-III-Charakteristika sind eine Fallzahlplanung und eine konfirmatorische Analyse gemäß den Leitlinien der „International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use“; Multizentrizität wird in den Leitlinien zur „Guten Klinischen Praxis“ (GCP) nicht gefordert. Selektions-/Performance-Bias ist unwahrscheinlich: Die Studienpatienten kamen aus allen onkologischen Zentren Serbiens und erhielten nach Einweisung in die Therapie keine studienspezifischen Interventionen mehr. Das Randomisationsprozedere entspricht CONSORT („Enclosing assignments in sequentially numbered, opaque, sealed envelopes can be a good allocation concealment mechanism“) (5).

3. Terminierung der Studie/Überschätzung des Therapieeffekts (Schmacke, Meyer): Die gruppensequenzielle Zwischenauswertung erlaubte aufgrund konfirmatorisch signifikanter OS-Überlegenheit der Misteltherapiegruppe (α-Niveau = 0,0042) eine protokollgemäße Terminierung durch das IDMC (Prof. Volker Diehl, Dr. Patrick Mansky, Prof. Ulrich Mansmann). Eine Überschätzung des Therapieeffektes ist unwahrscheinlich; der beobachtete Überlebenszeitvorteil entspricht dem früherer Studien (6).

4. Fehlen einer Biopsie (Hübner, Neubauer, Wörmann): Die aktuellen Empfehlungen der International Study Group of Pancreatic Surgery sehen eine Biopsie zur Diagnosesicherung nur dann vor, wenn ihr Ergebnis behandlungsrelevant ist (7). Viele Studienpatienten besaßen eindeutige OP- beziehungsweise wiederholt progrediente CT-Befunde; entsprechend war häufig keine Biopsie angebracht.

5. Statistische Auswertung, Imbalancen, Verzerrungen (Meyer, Neubauer, Wörmann): Das aktuelle CONSORT-Statement 2010 differenziert den Begriff „ITT“: „We replaced mention of „intention to treat“ analysis, a widely misused term, by a more explicit request for information about retaining participants in their original assigned groups.“ (8) Dementsprechend wurden die Patienten-Subgruppen ohne und mit Lebensqualitäts-Nachbeobachtungen bezüglich der QoL verglichen (Tabellen 1 und 2 der DÄ-Publikation). Darüber hinaus wurde maßgebliche Literatur zur Lebensqualitätsmessung in absterbenden Kollektiven (911) berücksichtigt, da nach 3 Monaten schon die Hälfte und zum Abschlussbesuch 86 % der Patienten verstorben waren: Sensitivitätsanalysen mit „worst/last values“ stratifiziert nach Versterbezeitpunkt wurden im e-Supplement dargestellt. Nach Alshurafa (12) ist dies eine valide Analyse. Eine „last observation carried forward“ (LOCF)-Analyse ergibt keine qualitativen Unterschiede im Vergleich zu den publizierten Gruppendifferenzen (Mittelwert, [95-%-Konfidenzintervall]): „Allgemeiner Gesundheitszustand“ 24 (20 bis 27); „Körperliche Funktion“ 18 [13 bis 22]; „Rollenfunktion“ 14 [9 bis 19]; „Emotionale Funktion“ 16 [11 bis 21]; „Kognitive Funktion“ 14 [8 bis 20]; „Fatigue“ –26 [−31 bis –21]; „Übelkeit/Erbrechen“ –11 [−16 bis –7]; „Schmerzen“ –20 [–25 bis –14]; „Schlaflosigkeit“ –31 [−39 bis –24]; „Appetitlosigkeit“ –37 [–43 bis –30]; Körpergewicht 6 % [5 bis 7] (alle p < 0,0001 nach Bonferroni-Anpassung). „Soziale Funktion“ 8 [3 bis 14]; p = 0,01 zeigte auch in der ursprünglichen Analyse einen geringen Unterschied und „Atemnot“ ist für diese Erkrankung nicht relevant. Diese LOCF-Analyse vermeidet Imbalancen, verzerrt jedoch die Mittelwertsunterschiede in konservativer Richtung und unterschätzt damit den wahren Behandlungseffekt.

6. Therapeutischer Standard, Vor-/Nachbehandlung, Best Supportive Care (BSC), (Hübner, Neubauer, Schmacke): Die Studienarme sind in allen untersuchten sozio-demographischen und Wirksamkeitsparametern zu Baseline äquivalent, Zweifel an einer erfolgreichen Randomisation und somit auch an der Gleichverteilung der Vorbehandlungen sind damit unbegründet. Die BSC-Optionen konnten wegen der Zentralisierung der Studie in Belgrad standardisiert und allen Studienpatienten einheitlich angeboten werden.

7. Bessere palliative Betreuung (Hübner, Neubauer): Relativ zur Überlebenszeit hatten nicht Mistel-, sondern Kontrollpatienten häufigere Kontakte zu den Prüfärzten. Mistelpatienten erhielten in der Regel nur die ersten Mistelextraktinjektionen im Rahmen der Einweisung im Studienzentrum oder in den lokalen Gesundheitszentren, danach injizierten die Patienten selbst beziehungsweise deren Angehörige entsprechend den Vorgaben des Studienprotokolls und protokollierten dies in ihren Patiententagebüchern.

8. Vergleich gegen anderes Mistelpräparat (Meyer): Die Intention dieser Studie war der Proof-of-Concept Wirksamkeitsnachweis der Misteltherapie gegenüber der alleinigen BSC-Behandlung.

9. Zusammensetzung (keine interdisziplinäre Tumorkonferenz) und Entscheidungen (keine palliative Chemo, keine Revision) des Tumorboards (Neubauer, Wörmann): Ständige Mitglieder der Tumorkonferenz der CCS sind Pathologen, medizinische und gastrointestinale Onkologen, Radiologen, Strahlentherapeuten und HBP-Chirurgen; diese Besetzung entspricht den Anforderungen für deutsche onkologische Zentren, ihre Entscheidungskriterien sind in der DÄ-Publikation beschrieben.

10. Gewichtszunahme, finanzielle Situation (Hübner): Stabilisierung oder Zunahme des Körpergewichtes sind seit vielen Jahrzehnten häufig beobachtete Wirkungen der Misteltherapie. In dieser Studie wurden sie erstmals unter standardisierten Bedingungen dokumentiert. Die finanzielle Situation ist von den Mistelpatienten vielleicht infolge des geringeren Bedarfs an Begleittherapien positiver eingeschätzt worden.

11. Misteltherapie in Serbien nicht bekannt (Meyer): Die Prüfärzte wurden vor der Studie über die Misteltherapie aufgeklärt, was ihre neutrale Einstellung gegenüber der Misteltherapie nicht änderte.

12. Übertragbarkeit auf deutsche Situation (Wörmann): In Deutschland ist der Anteil der Patienten, die aus verschiedenen Gründen außer BSC keine Therapie mehr erhalten, vergleichbar groß (13). Therapien wie FOLFIRINOX kommen für diese Patienten in Deutschland ebenso wenig infrage wie in Serbien.

13. Interessenskonflikt (Schmacke): Es ist transparent gemacht worden, dass die Studie von interessierter Seite finanziert wurde. Zum Interessenkonflikt der Autoren siehe die folgende Erklärung.

Die in den Leserbriefen vorgebrachte Kritik kann unseres Erachtens die Aussagekraft der Studienergebnisse nicht schmälern (14).

DOI: 10.3238/arztebl.2015.0011b

Für die Autoren:

Dr. rer. nat. Wilfried Tröger
Freiburg
troeger@crdt.de

Interessenkonflikt

Für alle Autoren besteht folgender Interessenkonflikt:
Diese Arbeit wurde vom Verein für Krebsforschung e.V. (VfK), Schweiz, gefördert. Der VfK e.V. erzielt Einnahmen aus Lizenzgebühren für die Herstellung des Arzneimittelwirkstoffes für das kommerziell erhältliche Mistelpräparat Iscador vom Zulassungsinhaber dieses Präparats, der Firma Weleda AG. Die Firma Weleda produzierte das Prüfpräparat als gesonderte Charge und stellte sie dem VfK e.V. in Rechnung. Wilfried Tröger, Marcus Reif und Agnes Schumann führen auch andere Studien für den VfK aus.

1.
Tröger W, Galun D, Reif M, Schumann A, Stankovic N, Milicevic M: Viscum album [L.] extract therapy in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer: A randomised clinical trial on overall survival. Eur J Cancer 2013; 49: 3788–97. CrossRef MEDLINE
2.
FDA. Guidance for Industry. Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics. www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM071590.pdf (last accessed on 11 December 2014).
3.
Cocks K, King MT, Velikova G, Fayers PM, Brown JM: Quality, interpretation and presentation of European Organisation for Research and Treatment of Cancer quality of life questionnaire core 30 data in randomised controlled trials. Eur J Cancer 2008; 44: 1793–8. CrossRef MEDLINE
4.
Gourgou-Bourgade S, Bascoul-Mollevi C, Desseigne F, Ychou M, Bouche O, Guimbaud R, et al.: Impact of FOLFIRINOX compared with gemcitabine on quality of life in patients with metastatic pancreatic cancer: results from the PRODIGE 4/ACCORD 11 randomized trial. J Clin Oncol 2013; 31: 23–9. CrossRef MEDLINE
5.
Moher D, Hopewell S, Schulz KF, Montori V, Gotzsche PC, Devereaux PJ, et al.: CONSORT 2010 explanation and elaboration: updated guidelines for reporting parallel group randomised trials. BMJ 2010; 340: c869. CrossRef MEDLINE PubMed Central
6.
Matthes H, Friedel WE, Bock PR, Zanker KS.: Molecular mistletoe therapy: friend or foe in established anti-tumor protocols? A multicenter, controlled, retrospective pharmaco-epidemiological study in pancreas cancer. Curr Mol Med 2010; 10: 430–9. CrossRef MEDLINE
7.
Asbun HJ, Conlon K, Fernandez-Cruz L, Friess H, Shrikhande SV, Adham M, et al.: When to perform a pancreatoduodenectomy in the absence of positive histology? A consensus statement by the International Study Group of Pancreatic Surgery. Surgery. 2014; 155: 887–92. CrossRef MEDLINE
8.
Schulz KF, Altman DG, Moher D. CONSORT 2010 statement: updated guidelines for reporting parallel group randomised trials. BMJ 2010; 340: c332. CrossRef MEDLINE PubMed Central
9.
Curran D, Pozzo C, Zaluski J, Dank M, Barone C, Valvere V, et al.: Quality of life of palliative chemotherapy naive patients with advanced adenocarcinoma of the stomach or esophagogastric junction treated with irinotecan combined with 5-fluorouracil and folinic acid: results of a randomised phase III trial. Qual Life Res 2009; 18: 853–61. CrossRef MEDLINE PubMed Central
10.
Efficace F, Bottomley A, Osoba D, Gotay C, Flechtner H, D'haese S, et al.: Beyond the development of health-related quality-of-life (HRQOL) measures: a checklist for evaluating HRQOL outcomes in cancer clinical trials--does HRQOL evaluation in prostate cancer research inform clinical decision making? J Clin Oncol. 2003; 21: 3502–11 CrossRef MEDLINE
11.
Efficace F, Bottomley A, Vanvoorden V, Blazeby JM: Methodological issues in assessing health-related quality of life of colorectal cancer patients in randomised controlled trials. Eur J Cancer 2004; 40: 187–97. CrossRef MEDLINE
12.
Alshurafa M, Briel M, Akl EA, Haines T, Moayyedi P, Gentles SJ, et al.: Inconsistent definitions for intention-to-treat in relation to missing outcome data: systematic review of the methods literature. PLoS One 2012; 7: e49163. CrossRef MEDLINE PubMed Central
13.
Boeck S, Bruns CJ, Sargent M, Schafer C, Seufferlein T, Jauch KW, et al.: Current oncological treatment of patients with pancreatic cancer in germany: results from a national survey on behalf of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie and the Chirurgische Arbeitsgemeinschaft Onkologie of the Germany Cancer Society. Oncology 2009; 77: 40–8. CrossRef MEDLINE
14.
Tröger W, Galun D, Reif M, Schumann A, Stankovic´ N, Milic´ evic´ M: Quality of life of patients with advanced pancreatic cancer during treatment with mistletoe—a randomized controlled trial. Dtsch Arztebl Int 2014; 111: 493–502. VOLLTEXT
1.Tröger W, Galun D, Reif M, Schumann A, Stankovic N, Milicevic M: Viscum album [L.] extract therapy in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer: A randomised clinical trial on overall survival. Eur J Cancer 2013; 49: 3788–97. CrossRef MEDLINE
2.FDA. Guidance for Industry. Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics. www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM071590.pdf (last accessed on 11 December 2014).
3.Cocks K, King MT, Velikova G, Fayers PM, Brown JM: Quality, interpretation and presentation of European Organisation for Research and Treatment of Cancer quality of life questionnaire core 30 data in randomised controlled trials. Eur J Cancer 2008; 44: 1793–8. CrossRef MEDLINE
4.Gourgou-Bourgade S, Bascoul-Mollevi C, Desseigne F, Ychou M, Bouche O, Guimbaud R, et al.: Impact of FOLFIRINOX compared with gemcitabine on quality of life in patients with metastatic pancreatic cancer: results from the PRODIGE 4/ACCORD 11 randomized trial. J Clin Oncol 2013; 31: 23–9. CrossRef MEDLINE
5.Moher D, Hopewell S, Schulz KF, Montori V, Gotzsche PC, Devereaux PJ, et al.: CONSORT 2010 explanation and elaboration: updated guidelines for reporting parallel group randomised trials. BMJ 2010; 340: c869. CrossRef MEDLINE PubMed Central
6.Matthes H, Friedel WE, Bock PR, Zanker KS.: Molecular mistletoe therapy: friend or foe in established anti-tumor protocols? A multicenter, controlled, retrospective pharmaco-epidemiological study in pancreas cancer. Curr Mol Med 2010; 10: 430–9. CrossRef MEDLINE
7.Asbun HJ, Conlon K, Fernandez-Cruz L, Friess H, Shrikhande SV, Adham M, et al.: When to perform a pancreatoduodenectomy in the absence of positive histology? A consensus statement by the International Study Group of Pancreatic Surgery. Surgery. 2014; 155: 887–92. CrossRef MEDLINE
8.Schulz KF, Altman DG, Moher D. CONSORT 2010 statement: updated guidelines for reporting parallel group randomised trials. BMJ 2010; 340: c332. CrossRef MEDLINE PubMed Central
9.Curran D, Pozzo C, Zaluski J, Dank M, Barone C, Valvere V, et al.: Quality of life of palliative chemotherapy naive patients with advanced adenocarcinoma of the stomach or esophagogastric junction treated with irinotecan combined with 5-fluorouracil and folinic acid: results of a randomised phase III trial. Qual Life Res 2009; 18: 853–61. CrossRef MEDLINE PubMed Central
10.Efficace F, Bottomley A, Osoba D, Gotay C, Flechtner H, D'haese S, et al.: Beyond the development of health-related quality-of-life (HRQOL) measures: a checklist for evaluating HRQOL outcomes in cancer clinical trials--does HRQOL evaluation in prostate cancer research inform clinical decision making? J Clin Oncol. 2003; 21: 3502–11 CrossRef MEDLINE
11.Efficace F, Bottomley A, Vanvoorden V, Blazeby JM: Methodological issues in assessing health-related quality of life of colorectal cancer patients in randomised controlled trials. Eur J Cancer 2004; 40: 187–97. CrossRef MEDLINE
12.Alshurafa M, Briel M, Akl EA, Haines T, Moayyedi P, Gentles SJ, et al.: Inconsistent definitions for intention-to-treat in relation to missing outcome data: systematic review of the methods literature. PLoS One 2012; 7: e49163. CrossRef MEDLINE PubMed Central
13.Boeck S, Bruns CJ, Sargent M, Schafer C, Seufferlein T, Jauch KW, et al.: Current oncological treatment of patients with pancreatic cancer in germany: results from a national survey on behalf of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie and the Chirurgische Arbeitsgemeinschaft Onkologie of the Germany Cancer Society. Oncology 2009; 77: 40–8. CrossRef MEDLINE
14.Tröger W, Galun D, Reif M, Schumann A, Stankovic´ N, Milic´ evic´ M: Quality of life of patients with advanced pancreatic cancer during treatment with mistletoe—a randomized controlled trial. Dtsch Arztebl Int 2014; 111: 493–502. VOLLTEXT

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Avatar #612077
EEBO
am Samstag, 10. Januar 2015, 14:57

Ein eloquentes Schlußwort macht eine schlechte Arbeit auch nicht besser!

Was hat eigentlich die wissenschaftliche Redaktion des DÄB dazu getrieben, eine derartige Studie überhaupt zu akzeptieren?? Die schlampige Ausführung, offenkundige Interessenskollisionen und die geradezu dreiste Art der Autoren, sich, als Inhaber der "letzten Worte" zum Thema, zu rechtfertigen versuchen, ist kein Ruhmesblatt.
1.
Es fängt schon damit an, daß selbstverständlich und gerade auch bei einer palliativen Therapie des Pankreaskarzinoms eine histologische Sicherung der Diagnose auch von der aktuellen S3-Leitlinie emmpfohlen wird. Die von den Autoren zitierten Us-amerikanischen Empfehlungen beziehen sich darauf, daß bei ohnehin geplanter Resektion einer Pankreasraumforderung auf eine vorangehende Diagnostik verzichtet werden kann!!

2.
Das Gesamtüberleben der Patienten zum primären Endpunkt der Studie zu erheben, ist gewiß sinnvoll, um einen harten Parameter zu haben. Nichtsdestotrotz dürften die sekundären Endpunkte der Studie für die Bewertung des Nutzens der Therapie für die Patienten von hoher Relevanz sein. Daher wäre die Verblindung der Studie dringend zu fordern. Diese durchzuführen, wäre sehr einfach gewesen. Stattdessen zu behaupten, eventuelle Reaktionen an der Einstichstelle würden eine Verblindung ausschließen, ist - gelinde gesagt - eigenartig. Mit dem Verweis auf die Verursachung von typischen akuten Nebenwirkungen durch das Verum kann so ziemlich jede Forderung nach einer Verblindung zurückgewiesen werden! Die pharmazeutische Industrie (wie bspw. die Firma Weleda) dürfte die Argumentation erfreut zur Kenntnis nehmen,

3.
Die Behauptung, man habe in Serbien noch nie von Mistelpräparaten gehört, impliziert in der Tat das Bild des rückständigen Dschungelgebietes und produziert das Klischee des unzivilisierten, primitiven Balkans - vielen Dank auch. Womit können die Autoren belegen, daß die Prüfärzte eine anhaltend neutrale Haltung zu Mistelpräparaten behielten?

4.
In der Originalarbeit wird auf die bisherige Studienlage kurz eingegangen und ein Statement des Instituts für angewandte Erkenntnistheorie und medizinische Methodologie e. V. zu einem Cochrane-Review verlinkt. Jenseits der Detailkritik ist das antroposophisch orientierte Institut als Quelle zumindest mit Vorsicht zu genießen. Ich nehme mir heraus, seine Objektivität genauso zu infrage zu stellen, als würde es sich hier um ein pharmazeutisches Unternehmen handeln. Damit kommt man aber unzweifelhaft zur Frage, ob die ganze Studie überhaupt hätte durchgeführt werden sollen. Bejaht man dies trotz bestehender Zweifel, dann fällt neben der Frage der Verblindung die Tatsache unangenehm auf, daß (zumindest bei einem nicht näher quantifizierten Teil der Patienten) die Injektionen in Eigenregie erfolgten. Sollte dies wirklich in einer "Concept-of-proof"-Studie so gehandhabt werden? Die Kontrolle einer korrekten Durchführung der Medikation ist damit verunmöglicht. In diesem Zusammenhang wäre es übrigens hübsch gewesen, genauer zu spezifizieren, was hier unter bestmöglicher Pflege zu verstehen ist. Über die Zahl der Arztkontakte, die sich lt. den Autoren relativ zur Lebenszeit zwischen den Gruppen unterscheiden, habe ich keine Daten finden können.

Fazit:
Die Studie ist methodisch schlecht! Es gibt nichts, mit dem ein Beleg für eine über den Placeboeffekt hinausgehende Wirksamkeit des Mistelpräparates erbracht werden könnte. Lediglich eine gewisse Pharmafirma dürfte sich nun freuen, daß ein neuer Markt erschlossen worden sein dürfte.
Die Autoren sollten die Studie zurückziehen.

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