Probleme der Dauertherapie mit Benzodiazepinen und verwandten Substanzen

Verschreibungspraxis, Epidemiologie und Entzugsbehandlung

Hintergrund: Missbrauch und -abhängigkeit von Benzodiazepinen sind seit über 40 Jahren bekannt und vieldiskutiert. Die Verordnungsmengen von 230 Millionen Tagesdosen pro Jahr sind zulasten der gesetzlichen Krankenversicherungen fortwährend hoch, jedoch leicht rückläufig. Derzeit werden fast 50 % der Verordnungen in Deutschland – auch für gesetzlich Versicherte – auf Privatrezepten ausgeführt.

Methode: Es erfolgte eine selektive Literaturrecherche zur Epidemiologie von Benzodiazepin-Abhängigkeit und -Missbrauch in Deutschland und zu den therapeutischen Interventionen.

Ergebnisse: Die Zahl der Benzodiazepin-Abhängigen in Deutschland wird mit 128 000 bis 1,6 Millionen beziffert. Der hohe Anteil von Privatrezepten wird in der Regel nicht berücksichtigt. Darüber hinaus werden häufig ältere Populationen, die eine hohe Verordnungshäufigkeit aufweisen, nicht erfasst. Bei der ambulanten Entzugsbehandlung wird empfohlen, auf eine Äquivalenzdosis eines mittel- bis langwirksamen Benzodiazepins umzustellen, wobei die Dosierung in der Regel wöchentlich reduziert wird. Im Falle eines Hochdosiskonsums ab einer Diazepam-Äquivalenzdosis von 20 mg werden eine stationäre Aufnahme und eine zusätzliche Medikation mit Carbamazepin oder Valproinsäure empfohlen. Flumazenil kann die Entzugssymptome mildern und zu einer höheren Abstinenzrate führen. Antidepressiva sollten nur bei einer depressiven Symptomatik verordnet werden. Auch auf das Abhängigkeitspotenzial von Nicht-Benzodiazepinen wie Zolpidem und Zopiclon wurde eindrücklich hingewiesen.

Schlussfolgerung: Trotz initial guter Wirksamkeit sollte die Indikation streng und zeitlich befristet sein. Wenn ein kurzer Therapiezeitraum nicht möglich ist, sollte der Patient frühzeitig zu einem Facharzt überwiesen und gegebenenfalls das Suchthilfesystem kontaktiert werden.

Missbrauch und -abhängigkeit von Benzodiazepinen sind seit rund 40 Jahren bekannte Probleme (1, 2, e1). Pharmazeutische Unternehmen und die deutsche Zulassungsbehörde haben daher seit den 1980er Jahren die Anwendungsdauer auf in der Regel zwei bis vier Wochen beschränkt. Dennoch erhalten etwa 4–5 % der gesetzlich Krankenversicherten (GKV-Versicherten) mindestens eine Verordnung eines Benzodiazepins (BZD) oder Benzodiazepin-Derivates (Z-Drugs: Zolpidem, Zopiclon) pro Kalenderjahr. Dabei werden 13–14 % dieser Patienten 90 und mehr „defined daily doses“ (DDD) verordnet (3). Nach einer aktuellen Hochrechnung von Holzbach liegt in Deutschland eine Missbrauchs- und Abhängigkeitsprävalenz von circa 5 % vor (4). Unter Berücksichtigung von patienten- und verordnungsbezogenen Parametern ermittelte Holzbach einen Patientenanteil mit sehr problematischer Einnahme von 2,8 % und mit problematischer Einnahme von sogar 17,5 % der Anwender (5). Bei älteren Anwendern steigt der Anteil mit problematischer Einnahme auf über 20 % (6).

Im ambulanten Bereich werden den GKV-Versicherten jährlich rund 25,6 Millionen DDD Benzodiazepin-Hypnotika, 103,7 Millionen DDD Benzodiazepin-Tranquillanzien, 0,5 Millionen DDD Clomethiazol sowie 3,7 Millionen DDD Clonazepam verordnet (7–9). Diese Verordnungszahlen zulasten der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) sind seit Jahren rückläufig.

Hinzu kommen 74,6 Millionen an GKV-Versicherte abgegebene DDD Z-Drugs (6) und 22,0 Millionen DDD Tetrazepam, das hauptsächlich als Muskelrelaxans angewendet wurde und dessen Zulassung seit August 2013 aufgrund schwerer Hauterkrankungen wie dem Stevens-Johnson-Syndrom, der toxischen epidermale Nekrolyse, Erythema multiforme, des DRESS-Syndroms und andere ruht (e2, e3). Die Verordnungsmengen beider Gruppen stiegen in den letzten Jahren zulasten der GKV sogar an. Kumulativ liegen also Verschreibungen in Höhe von 230,1 Millionen DDD jährlich vor. Aktuell finden sich inklusive der Z-Drugs 90 benzodiazepinhaltige Präparate in der Roten Liste (e4), verteilt auf 20 Einzelsubstanzen.

Clomethiazol ist in den Hauptindikationen, zu denen die Behandlung von Prädelir, Delirium tremens sowie akuter Entzugssymptomatik und die Therapie von Verwirrtheits-, Erregungs- und Unruhezuständen bei Patienten mit hirnorganischem Psychosyndrom im höheren Lebensalter zählen, nur unter stationären Bedingungen anzuwenden (e5).

Mehrere Untersuchungen lassen annehmen, dass BZD und Z-Drugs mindestens seit Ende der 1990er Jahre häufig und zunehmend auch für GKV-Versicherte auf Privatrezept verordnet werden (9–12). Zwar sank das Verordnungsvolumen der Benzodiazepine von 12,7 Millionen Packungen im Jahr 1993 auf 2,0 Millionen im Jahr 2012. Der Privatrezeptanteil lag aber 2012 – mit 87 % GKV-Versicherten in der Bevölkerung – bei 55,3 %. Noch auffälliger war die Entwicklung der Verordnungen von Z-Drugs: Die Menge stieg von 2,2 Millionen Packungen im Jahr 1993 auf 8,9 Millionen 2011 (7,9 Millionen 2012) an. Dabei machte 2011 der Anteil von Privatverordnungen 49,5 % aus (9).

Hypnotika und Tranquillanzien können gemäß der aktuellen Arzneimittelrichtlinie für bis zu vier Wochen zulasten der GKV verordnet werden – in begründeten Einzelfällen auch länger. Die Weiterverordnung zulasten der GKV im Rahmen begründeter Einzelfälle (beispielsweise bei bestehender Abhängigkeit) wäre denkbar. Dies wird jedoch kontrovers diskutiert (13). Eine Identifikation von Ärzten, die Rezepte mit fehlerhafter Indikation ausstellen oder zu große Mengen verordnen, sowie eine Beratung zum Verordnungsverhalten wären grundsätzlich auf der Basis von Krankenkassendaten möglich. Allerdings erschwert der aktuell hohe Anteil von Verordnungen auf Privatrezept diesen gezielten Ansatz derzeit erheblich.

In der Fallvignette zu diesem Beitrag wird der Verlauf einer komplizierten Benzodiazepin-Entgiftung beschrieben (eKasten). Zunächst aufgrund von Schlafstörungen erfolgte seit circa zehn Jahren eine ärztliche Verschreibung von Benzodiazepinen und Clomethiazol. Letztendlich war eine dreimonatige stationäre Entgiftung zur Stabilisierung notwendig. Vor diesem Hintergrund gibt der Beitrag einen Überblick über die Häufigkeit von BZD- beziehungsweise Z-Drug-Missbrauch und -Abhängigkeit. Darüber hinaus werden auch die Durchführung des Entzugs erläutert und die Verschreibungspraxis diskutiert.

eKasten

Fallvignette

Methode

Um Informationen über die Epidemiologie von BZD- beziehungsweise Z-Drug-Missbrauch und -Abhängigkeit zu erhalten, wurde eine selektive Literaturrecherche in PubMed durchgeführt (Tabelle 1). Die Suche begrenzte sich auf deutsch- oder englischsprachige Publikationen, die seit 2004 veröffentlicht wurden.

Tabelle 1

PubMed-Suchalgorithmus, Recherche: Juli 2014

Studien über die Durchführung des Entzuges bei BZD-Abhängigkeit wurden in Pubmed in der Kategorie „medical subject headings major topic“ (MeSH major topic) mit den folgenden Begriffen gesucht: „Benzodiazepines/adverse effects“ und „substance withdrawal syndrome/therapy“. Die Suche wurde auf deutsch- und englischsprachige Publikationen der letzten fünf Jahre begrenzt. Beide Recherchen erfolgten im Juli 2014.

Ergebnisse

Die selektive Literaturrecherche zur Epidemiologie erzielte 46 Treffer, von denen vier Publikationen (4, 5, 14, 15) relevant waren. Als relevant wurden Arbeiten mit Aussagen zur Epidemiologie der Benzodiazepin-Abhängigkeit eingestuft. Tabelle 2 zeigt eine Übersicht dieser Publikationen, ergänzt um Angaben zur Prävalenz aus dem Epidemiologischen Suchtsurvey (16, e6), dem Bundesgesundheitssurvey 1998 (17) und der Deutschen Hauptstelle für Suchtfragen e.V. (DHS) (e7). Am 31.12.2011 ergeben sich für die Bevölkerung auf Grundlage des Zensus 2011 (e8) rund 1,1 Millionen Schlaf- und Beruhigungsmittelabhängige im Alter zwischen 18 und 64 Jahren nach den Daten des Epidemiologischen Suchtsurveys 2012. Nach den Zahlen des Bundesgesundheitssurveys 1998 existieren sogar circa 1,6 Millionen Abhängige im Alter zwischen 18 und 79 Jahren (18). Die Arbeitsgruppe um Holzbach berücksichtigt klinische Aspekte, indem sie die Abhängigkeit in klinische Phasen einteilen (3, 4). Die Häufigkeit der problematischen Versorgung (gelbe bis schwarze Phase, das heißt länger als 6 Monate 3,33 mg und mehr Diazepam-Äquivalent täglich) in Deutschland wird hier mit rund 800 000 Patienten beziffert. Diese Zahlen basieren auf Daten von GKV-Rezepten und schließen auch Verordnungen für ältere Patienten ein. Mindestens seit Ende der 1990er Jahre führen aber GKV-Datenauswertungen dazu, dass die verordneten Mengen aufgrund der hohen Anteile von Verordnungen auf Privatrezepten unterschätzt werden (10).

Tabelle 2

Ausgewählte Publikationen zur Häufigkeit des Benzodiazepin-/Z-Drugs-Missbrauchs bzw. zur Benzodiazepin-/Z-Drugs-Abhängigkeit in Deutschland

Auf internationaler Ebene gibt es mehrere Leitlinien zur Therapie bei Benzodiazepin-Abhängigkeit (19–21, e9 und andere), die sich aber weitgehend auf die ambulante Entgiftung von Patienten ohne Hochdosiskonsum beziehen. Ein Cochrane Review von 2006 (22) wurde 2013 aktualisiert (e10) und wird derzeit erneut überarbeitet. Der Leitfaden zur Medikamentenabhängigkeit der Bundesärztekammer (23) sowie die von Poser und Mitarbeitern 2006 verfasste Leitlinie (20) geben unter anderem eine detaillierte Übersicht zur Behandlung der Medikamentenabhängigkeit. Holzbach veröffentlichte darüber hinausgehende Informationen zur Entzugsbehandlung (3, 24, e11).

Die PubMed-Recherche zum Benzodiazepin-Entzug lieferte 22 Treffer, von denen sieben Treffer relevant waren. Davon befassten sich drei mit der Rolle von Pregabalin (25, e12, e13), zwei mit Flumazenil (26, 27), eine mit kognitiver Verhaltenstherapie (e16) und eine mit dem Vergleich von Interventionen mit erhöhter Kontaktfrequenz zwischen Arzt und Patient (28).

Für die ambulante Entzugsbehandlung wird weitgehend empfohlen, dass die Patienten auf eine Äquivalenzdosis eines mittel- bis langwirksamen Benzodiazepins wie Oxazepam beziehungsweise Diazepam umgestellt werden. Die Dosierung sollte über vier bis zehn Wochen um wöchentlich 10–25 % der über einen längeren Zeitraum eingenommenen Dosis reduziert werden (24, 20, e16) (Grafik). In einer Meta-Analyse zeigten Oude Voshaar und Kollegen (e17), dass es diesbezüglich aber sehr unterschiedliche Empfehlungen gibt – vom abrupten Substanzentzug bis hin zum Ausschleichen über ein Jahr. Im klinischen Alltag zeigt sich sicherlich ein erhöhtes Risiko für Entzugskrampfanfälle. Es bleibt zweifelhaft, ob eine Komedikation mit antikonvulsiven Substanzen diese ausreichend mindern können.

Grafik

Ablaufschema der Benzodiazepinentgiftung, modifiziert nach 3, 24, 20, e17.

Bei Hochdosiskonsum ab einer Diazepamäquivalenzdosis von 20 mg wird zunächst eine stationäre Aufnahme, aber auch eine zusätzliche Medikationen mit Carbamazepin beziehungsweise Valproinsäure empfohlen (24). Hier ergeben sich Probleme aufgrund unterschiedlicher Äquivalenzangaben (3). Andere Begleitmedikationen wie Buspiron, Betablocker und Clonidin scheinen keinen eindeutigen Einfluss auf die Entzugsbehandlung zu haben (e17). Die Verwendung von Antidepressiva sollte nur bei gleichzeitig vorliegender depressiver Symptomatik empfohlen werden (e18). Es liegen Hinweise vor, dass Flumazenil positiv auf die Entzugssymptome wirkt und zu einer höheren Abstinenzrate führt (26, 27, e14). Die Grafik zeigt verschiedene Entzugsoptionen, Tabelle 3 gibt eine Übersicht typischer Entzugssymptome. An dieser Stelle soll noch einmal auf einen möglichen Rebound-Effekt vorher subklinischer psychiatrischer Grunderkrankungen hingewiesen werden.

Tabelle 3

Benzodiazepinentzugssymptome (nach 24)

Die Bedeutung psychotherapeutischer Interventionen wird im Allgemeinen positiv bewertet (28, e15, e17), wenngleich Oude Voshaar und Kollegen (e20) in einer randomisierten kontrollierten Vergleichsstudie nachwiesen, dass eine alleinige kontrollierte Dosisreduktion gegenüber einer Kombination mit kognitiver Verhaltenstherapie im Hinblick auf die Abstinenzrate nach einem Jahr überlegen war. Allerdings lag keine Signifikanz vor. Eine Übersicht über die Effektivität ausgewählter Interventionen findet sich in Tabelle 4.

Tabelle 4

Effektivität verschiedener Interventionen bei Benzodiazepinabhängigkeit

Fazit

Obwohl die Behandlung mit Benzodiazepinen viele Vorteile besitzt, hat sich nach der Markteinführung in den 1960er Jahren schnell gezeigt, dass das Risiko einer Abhängigkeit nicht zu unterschätzen ist (3, e11). Dass dies nicht nur in medizinischen Fachkreisen, sondern auch in einer breiten Öffentlichkeit wahrgenommen wurde und bekannt war, fand nicht zuletzt seinen Niederschlag in diversen kulturhistorischen Episoden. Genannt sei hier nur das Lied „Mother’s Little Helper“ der britischen Rock-Band Rolling Stones aus dem Jahre 1966.

Es ist darauf hinzuweisen, dass die Pharmaindustrie über lange Zeit die Bedeutung des Abhängigkeitsrisikos verharmloste – nicht zuletzt erneut, als die sogenannten Z-Drugs eingeführt wurden. Deren Abhängigkeitspotenzial wurde inzwischen von verschiedenen Seiten eindrücklich betont (3, 29, e21).

Diese Medikamentengruppen sind in verschiedenen Fachdisziplinen nicht mehr wegzudenken, zum Beispiel in der Notfallmedizin, in der Anästhesie, aber auch in der Epileptologie sowie bei psychiatrischen Notfällen (30, e22, e23, e24). Nach den Daten des Bundesgesundheitssurveys nennen Anwender als häufigste Einnahmegründe jedoch Schlafstörungen (circa 50 %) und innere Unruhe, Nervosität, Erregungs- sowie Spannungszustände (25,9 %) (17). Auch bei dem vorliegenden Fallbeispiel erfolgte die initiale Verordnung aufgrund von Insomnie.

Über die Motivation, Benzodiazepine und verwandte Substanzen über den in den Arzneimittelrichtlinien empfohlenen Zeitraum hinaus zu verschreiben, kann hier mangels entsprechender Daten nur spekuliert werden. Es ist zu vermuten, dass die gute Wirksamkeit auf die oben genannten Zielsymptome bei den Patienten für eine hohe Affinität zu den Substanzen sorgt – noch bevor sich eine manifeste Abhängigkeit entwickelt. Somit üben die Patienten einen hohen Druck auf den Arzt aus, der ihnen die Arzneimittel verschreibt. Die Betroffenen haben insbesondere Angst davor, dass die initialen Symptome wiederkehren. Dies findet sich auch in der Aussage wieder, dass es sich in vielen Fällen um „Wunschverordnungen“ handelt (31). Außerdem dürften die meisten Patienten vor dem Beginn der Benzodiazepin-Medikation schon eine längere Leidensgeschichte erfahren haben, so dass sie eine rasche Intervention wünschen und ihrer bedürfen. Da aber zum Beispiel die Versorgung im psychotherapeutischen System weiterhin eine erhebliche Vorlaufzeit bedingt, wird die Bedürfnislage nur ungenügend erfüllt. Zu einer anderen Personengruppe gehören die primär polysubstanzabhängigen Patienten, über deren Anteil allerdings keine konkreten Daten vorliegen.

Bereits 1984 berichteten Binder und Mitarbeiter über 157 Fälle von Benzodiazepin-Abhängigkeit und sprachen in diesem Zusammenhang bereits von einer „Volksseuche“ (32). Neben adjuvanten Gaben in der Schmerztherapie (33, e25) gelten vor allem psychiatrische Diagnosen als Primärindikationen für eine Benzodiazepin-Medikation. Die Mechanismen oder individuellen Risikofaktoren, die dafür verantwortlich sind, ob ein Patient eine Hochdosisabhängigkeit oder – mit vergleichsweise geringen Benzodiazepin-Dosierungen – eine „Low-dose“-Abhängigkeit entwickelt, sind bisher weitgehend ungeklärt. Martinez-Cano und Mitarbeiter fanden in einer Untersuchung von 153 Benzodiazepin-Abhängigen ein besonders hohes Risiko für eine Hochdosisabhängigkeit von Triazolam und Lorazepam. Sie führten dies vor allem auf die pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Faktoren zurück (34). Hochdosisabhängigkeiten sind allerdings für alle Benzodiazepine einschließlich der Z-Drugs (12, 35, e26) beschrieben. Bei Hochdosis-Benzodiazepin-Abhängigen liegen offensichtlich seltener suchtspezifische Komorbiditäten vor, anders als bei „Low-dose“-Benzodiazepin-Konsumenten (36, e27).

Zweifellos ist die Ärzteschaft wesentlich an der Langzeitverschreibung von Benzodiazepinen beteiligt. So ist davon auszugehen, dass der größte Teil der konsumierten Benzodiazepine nicht vom Schwarzmarkt stammt, sondern ärztlich verschrieben wurde. Dieses Problem wurde bereits früh erkannt und thematisiert (32, 37, 38, e28, e29), aber Konsequenzen spiegeln sich noch nicht im Verschreibungsverhalten wider. Auch nachdem die Verschreibungsmöglichkeiten für verschiedene Benzodiazepine eingeschränkt wurden, zeigte sich diesbezüglich kein Effekt. Zum Beispiel wurde für Flunitrazepam eine Verschreibung nur auf Betäubungsmittelrezept eingeführt. Eine aktuelle Befragung deutscher Hausärzte zur Verordnung von Hypnotika auf Privatrezept gibt interessante Einblicke: Die Ärzte nannten vor allem die Vorgaben der Arzneimittel-Richtlinie und Wunschverordnungen als Anlass, Privatrezepte für GKV-Patienten auszustellen (31). Ferner halten 80,4 von 458 Befragten Z-Drugs für effektiver und – einschließlich des Abhängigkeitspotenzials – für nebenwirkungsärmer als Benzodiazepine. Dafür ist in der Literatur allerdings keine Evidenz zu finden (39). Es besteht nach wie vor ein erheblicher Mangel an Daten über die Verbreitung von Hochdosis-Benzodiazepin-Abhängigen. Da sich die Verschreibungsproblematik in einer rechtlichen Grauzone abspielt, ergeben sich erhebliche methodische Schwierigkeiten – der Forschungsbedarf ist aber evident.

Prävention von unsachgemäßer Langzeitverordnung und Motivation zum Entzug sowie Durchführung des ambulanten beziehungsweise stationären Entzugs sind nach Erachten der Autoren notwendige Maßnahmen, um unsachgemäßen Dauergebrauch und -verordnungen zu begegnen. Einerseits müssen hierzu Ärzte und Anwender besser informiert werden, andererseits sind aber auch ausreichende Behandlungskapazitäten erforderlich. Die Bundesärztekammer hat in Zusammenarbeit mit der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft 2007 einen Leitfaden für die ärztliche Praxis „Medikamente – schädlicher Gebrauch und Abhängigkeit“ veröffentlicht (23). Ferner haben die Ärztekammer und die Kassenärztliche Vereinigung (KV) Hamburg im Februar 2011 eine gemeinsame Handlungsempfehlung zur Verordnung von Benzodiazepinen und deren Analoga publiziert (40). Diese soll auch bei „druckvoll vorgetragenem Patientenwunsch nach einer Verordnung“ berücksichtigt werden (40). Die Handlungsempfehlung und die umfangreichen, weiteren Informationen bezüglich der Verordnung von Benzodiazepinen werden beispielsweise auch von der KV Westfalen-Lippe an ihre Mitglieder weitergegeben. Dabei werden auch Ansprechpartner für Patienten und Ärzte vermittelt. Die aktuelle Leitlinie der Bundesärztekammer weist sowohl hinsichtlich der Prävention als auch der Therapie von Medikamentenabhängigkeit ausdrücklich darauf hin, dass Haus- und Fachärzte, insbesondere Psychiater, unbedingt zusammenarbeiten sollten. Die Autoren erkennen hier ein bisher unzureichend genutztes Potenzial, das die gesundheitliche Versorgung verbessern könnte.

Interessenkonflikt

Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 11. 4. 2014, revidierte Fassung angenommen: 28. 10. 2014

Anschrift für die Verfasser
Dr. med. Knut Hoffmann
LWL-Universitätsklinikum Bochum
Klinik für Psychiatrie, Psychotherapie und Präventivmedizin
Ruhr-Universität Bochum
Alexandrinenstraße 1–3, 44791 Bochum

Zitierweise
Janhsen K, Roser P, Hoffmann K: The problems of long-term treatment with benzodiazepines and related substances—prescribing practice, epidemiology and the treatment of withdrawal. Dtsch Arztebl Int 2015; 112: 1–7. DOI: 10.3238/arztebl.2015.0001

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eKasten:
www.aerzteblatt.de/15m0001 oder über QR-Code

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