Langzeitnachsorge nach allogener Stammzelltransplantation

Hintergrund: In Deutschland erhalten jährlich über 3 000 Patienten eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (alloHSZT). Aufgrund von Fortschritten in der Therapie überleben viele Patienten zwar länger als früher, aber haben daher ein erhöhtes Risiko für Langzeitkomplikationen. Diese können die Lebensqualität erheblich beeinflussen.

Methode: Auf Basis einer selektiven Literaturrecherche in PubMed wurde eine Literaturübersicht zu den Langzeitfolgen nach alloHSZT erstellt. Dabei wurden Einzelfallberichte ausgeschlossen und internationale Leitlinien miteinbezogen.

Ergebnisse: Es gibt kaum randomisierte Studien zur Langzeitnachsorge nach alloHSZT, allerdings existieren international konsentierte Leitlinien. Zehn Jahre nach alloHSZT entwickeln 50–70 % der Patienten eine chronische Graft-versus-Host-Erkrankung (cGVHD). Da Transplantatempfänger ein erhöhtes Infektionsrisiko, inklusive der Reaktivierung von endogenen Herpesviren, haben, wird die leitliniengerechte Durchführung von Impfungen empfohlen. Eine gonadale Dysfunktion, die unter anderem vom Transplantationszeitpunkt und der Radiotherapie abhängig ist, tritt bei bis zu 92 % der Männer sowie 99 % der Frauen auf. Die einzunehmenden Medikamente oder eine transfusionsassoziierte Hämosiderose können die Leberfunktion beispielsweise beeinträchtigen. 40–50 % der Patienten leiden an Störungen des Fettstoffwechsels, die mit Herzinfarkt, peripherer arterieller Verschlusskrankheit und Schlaganfall assoziiert sind. Die Lebenserwartung ist im Vergleich zur Gesamtbevölkerung vermindert.

Schlussfolgerung: Neben Präventivmaßnahmen ist eine individualisierte, risikoadaptierte und multidisziplinäre Nachsorge der Patienten erforderlich, um Langzeitfolgen korrekt zu diagnostizieren und adäquat zu behandeln. Prospektive Studien zu den Spätfolgen, aber auch eine konsequente Dokumentation von Langzeitfolgen in überregionalen Datenbankregistern können die Langzeitnachsorge verbessern.

In den vergangenen Jahren stiegen die Transplantationszahlen national sowie international kontinuierlich an. So nahm in Deutschland die Anzahl an erstmaligen allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantationen (alloHSZT) von 1 118 im Jahr 1998 auf 2 866 im Jahr 2012 zu (e1). Die häufigste Indikation für eine alloHSZT ist, wie in Grafik 1 ersichtlich, eine akute Leukämie (48,8 %) (e1). Bei Patienten, deren Transplantation in Seattle erfolgte, sank die Gesamtmortalität von 63 % im Zeitraum zwischen 1993 und 1997 auf 47 % in den Jahren 2003 bis 2007 (Hazard Ratio [HR] 0,59, p < 0,001). Parallel dazu gingen nichtrezidivbedingte Todesursachen von 41 % auf 26 % zurück (HR 0,48, p < 0,001) (1). In einer Studie des Internationalen Zentrums für Blut- und Knochenmarktransplantationsforschung (CIBMTR) lag die 10-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit von Patienten, die mindestens zwei Jahre nach alloHSZT ohne Rezidiv der Grunderkrankung überlebt hatten, bei 85 % (2). Dennoch war ihre Lebenserwartung geringer als die der Gesamtbevölkerung (2).

Grafik 1

Häufigkeit der Erkrankungen aufgrund derer in Deutschland eine allogene Stammzelltransplantation durchgeführt wird. Abbildung basierend auf den Daten des Deutschen Registers für Stammzell - transplantation 2013 (e1).

Einer weiteren Studie zufolge erkrankten 66 % der Transplantationspatienten, aber nur 39 % von deren Geschwistern an mindestens einer chronischen Erkrankung sowie 18 % versus 8 % an einer schwerwiegenden oder lebensbedrohlichen Erkrankung (3). Die Prävalenz für chronische Erkrankungen nach alloHSZT betrug 71 % (3). Im Vergleich zu ihren Geschwistern litten die Patienten häufiger an kardiovaskulären Erkrankungen (relatives Risiko [RR] = 3,0), Hör- oder Sehverschlechterung (RR = 3,7), gastrointestinalen Beschwerden (RR = 6,0) oder muskuloskelettalen Erkrankungen (RR = 7,1) (3).

Aktuelle Analysen berichten sogar, dass über 90 % der Langzeitüberlebenden mindestens eine chronische Erkrankung hatten (e2, e3). Bei Patienten, die vor ihrem 35. Lebensjahr eine Transplantation erhielten (4), sind Langzeitkomplikationen eine noch größere Herausforderung.

Das Spektrum der Langzeitkomplikationen ist vielfältig. Es reicht von organspezifischen Komplikationen und Infektionen bis hin zu Zweitmalignomen (Tabelle 1), so dass Kollegen aller Fachrichtungen und Hausärzte häufiger als bisher mit unklaren Symptomen und Komplikationen bei langzeitüberlebenden Patienten konfrontiert werden. Um eine rasche Patientenversorgung beziehungsweise zeitnahe Weiterleitung an das Transplantationszentrum zu gewährleisten, möchten die Autoren dieser Übersichtsarbeit die primär versorgenden Ärzte für die häufigsten Komplikationen sensibilisieren.

Tabelle 1

Langzeitfolgen nach alloHSZT bei Erwachsenen mit Berücksichtigung pädiatrischer Aspekte

Basierend auf einer selektiven Literaturrecherche in PubMed im Suchzeitraum der letzten 25 Jahre werden in der vorliegenden Arbeit organspezifische Langzeitkomplikationen erläutert und die sich daraus ableitenden Vorsorgeuntersuchungen in der Langzeitnachsorge von Patienten nach alloHSZT zusammengefasst. Bei der Literaturrecherche wurden die Wörter „late effect“, „long-term“ „stem cell transplantation“ oder „bone marrow transplantation“ verwendet und miteinander kombiniert. Während die aufgelisteten Vorsorgeuntersuchungen auf Basis internationaler Konsensusempfehlungen erstellt wurden (5, 6), beruhen die Empfehlungen zur Sekundärprävention von Langzeitkomplikationen nur zu einem geringen Teil auf Evidenzen, weil prospektive Studien fehlen. Dafür entsprechen sie aber der Erfahrung der Autoren, dass Komplikationen nach der Transplantation frühzeitig diagnostiziert und unverzüglich behandelt werden müssen. Dabei ziehen die behandelnden Ärzte gegebenenfalls einen Spezialisten hinzu. Die in Tabelle 2 empfohlenen Vorsorgeuntersuchungen sollten durch anamnestische Angaben und eine klinische Untersuchung der Organsysteme ergänzt werden.

Tabelle 2

Vorsorgeuntersuchungen in der Langzeitnachsorge nach alloHSZT*

Pädiatrische Aspekte

In der Langzeitnachsorge von Kindern und Jugendlichen nach alloHSZT (Grafik 2) sind in besonderer Weise der Einfluss der Grunderkrankung, der erfolgten Chemo- sowie Radiotherapie und transplantationsspezifischen Komplikationen im wachsenden Organismus zu beachten. Die noch nicht ausgereiften Organe scheinen vulnerabler zu sein, wodurch das weitere Entwicklungspotenzial beeinträchtigt werden kann (7). Ein junges Alter von unter zehn Jahren bei alloHSZT ist der häufigste Risikofaktor für die meisten Langzeitfolgen – mit Ausnahme des Hypogonadismus.

Grafik 2

Aspekte der Langzeitnach - sorge von Kindern und Jugendlichen nach allogener Stammzell - transplantation (alloHSZT)

Da einerseits Langzeitkomplikationen verzögert auftreten und sich andererseits die Transition von der pädiatrischen zur adulten medizinischen Versorgung als schwierig erweisen kann, wird die adäquate Langzeitnachsorge oft erschwert. Bisher wurden mehrere Richtlinien für pädiatrische Patienten (5) (www.survivorshipguidelines.org, www.cclg.org.uk), jedoch nur sehr wenige prospektive Studien publiziert. Zu bedenken gilt, dass bei circa einem Drittel aller pädiatrischen Patienten eine nicht maligne Erkrankung, die spezifische Komorbiditäten beziehungsweise Risikofaktoren mit sich bringt, eine alloHSZT indiziert (7).

Chronische Graft-versus-Host-Erkrankung

Durch die chronische Graft-versus-Host-Erkrankung (cGVHD), die bei bis zu 70 % aller Patienten nach alloHSZT auftritt, sowie deren Therapie können Folgekomplikationen gehäuft beziehungsweise verstärkt auftreten. Vor allem treten vermehrt Infektionskomplikationen, aber auch Sekundärmalignome auf. Die Arbeitsgruppe dieser Übersichtsarbeit publizierte kürzlich Empfehlungen zur Therapie der cGVHD im Deutschen Ärzteblatt (8). Aufgrund der Komplexität der cGVHD und den damit verbundenen Folgeerkrankungen ist eine multidisziplinäre Patientenbetreuung in Spezialambulanzen an den Transplantationszentren erforderlich.

Immundefizienz und Infektionen

Neben der notwendigen immunsuppressiven Medikation bei cGVHD ist das Immunsystem selbst Zielscheibe der Immunreaktion. Dies kann mit langandauernder T- und B-Lymphozytopenie sowie funktioneller Asplenie einhergehen. Daher müssen Transplantatempfänger über das erhöhte Infektionsrisiko einschließlich der Reaktivierung endogener Herpesviren wie Zytomegalie- und Zosterviren eingehend informiert werden. Darüber hinaus sind die Patienten darauf aufmerksam zu machen, dass eventuell eine Infektprophylaxe und eine frühzeitige antibiotische Therapie bei Frühsymptomen des Infekts und/oder Fieber notwendig sind. So kann erwogen werden, eine „Standby-Medikation“ zu verordnen, die jedoch den sofortigen Arztbesuch nicht ersetzen darf. Es wird empfohlen, die Impfungen leitliniengerecht durchzuführen. Dies beinhaltet auch eine erneute Grundimmunisierung (8). Bei einem nachgewiesenen Mangel an IgG (< 400 mg/dL) beziehungsweise an Immunglobulin-Subklassen und bei rezidivierenden Infekten sollte eine Immunglobulin-Substitution in Betracht gezogen werden (8).

Endokrine Funktionsstörungen

Die im Rahmen der alloHSZT durchgeführte Konditionierungstherapie einschließlich der Ganzkörperbestrahlung, aber auch die langfristige Glukokortikosteroidtherapie einer cGVHD können diverse endokrine Funktionsstörungen zufolge haben (Tabelle 1). Erforderliche Untersuchungen in der Langzeitnachsorge sind in Tabelle 2 zusammengefasst.

Eine gonadale Dysfunktion tritt bei bis zu 92 % der Männer und 99 % der Frauen nach alloHSZT auf (6). 65 % der männlichen Patienten litten nach alloHSZT an einer kompletten Azoospermie. Risikofaktoren dafür waren eine Ganzkörperbestrahlung (RR = 7,1), ein Alter über 25 Jahren zum Zeitpunkt der Transplantation (RR = 2,4) sowie eine cGVHD bei Patienten ohne vorherige Ganzkörperbestrahlung (e4). In Abhängigkeit vom Hormonstatus und Patientenalter kann eine Hormonersatztherapie erwogen werden (9, e5). Insbesondere zuvor prämenopausalen Patientinnen wird diese empfohlen, um Komplikationen einer vorzeitigen Menopause wie Osteoporose und Arteriosklerose vorzubeugen. Eine Spontanerholung der Spermatogenese beziehungsweise ovariellen Funktion wurde nur gelegentlich beschrieben (10, 11, e5, e6).

Eine sekundäre Nebenniereninsuffizienz, die insbesondere unter Langzeitsteroidtherapie auftreten kann (10), muss in Notfall- beziehungsweise Stresssituationen bedacht werden.

Hepatische Probleme

Die Ursachen für eine gestörte Leberfunktion (Tabelle 1) reichen von medikamententoxischen Nebenwirkungen über eine Mitbeteiligung durch die GVHD bis hin zu einer transfusionsassoziierten Hämosiderose oder zur Reaktivierung einer stattgehabten viralen Hepatitis (12). Letztere ist mit Sekundärschäden in unterschiedlichsten Organsystemen sowie einer gesteigerten Mortalität assoziiert (13) und tritt bei 32–58 % der Transplantatempfänger auf (14, 15). Eine Eisenüberladung der Leber kann mit Hilfe von Laborparametern, einer Magnetresonanztomographie oder seltener eine Leberbiopsie diagnostiziert werden (14–16). Therapeutisch werden Aderlässe und/oder Eisenchelatoren eingesetzt (17), wobei die kostengünstige und nebenwirkungsarme Aderlasstherapie bei normwertigem Blutbild bevorzugt werden sollte.

Eine Hepatitis-B-Virus (HBV)-Reaktivierung steigert das Risiko für eine Leberzirrhose (e7). Die Wahrscheinlichkeit von transplantationsassoziierten hepatischen Komplikationen ist bei chronischen Hepatitis-C-Trägern gesteigert (e8) und beträgt 24 % nach 20 Jahren (e9).

Kardiovaskuläre Probleme

Die Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse wie koronare Herzerkrankung, periphere arterielle Verschlusskrankheit und Apoplex beträgt 25 Jahre nach alloHSZT 22 % (18). Die Auftretenswahrscheinlichkeit hängt 10 Jahre nach alloHSZT von der Anzahl der kardiovaskulären Risikofaktoren ab. Sie entspricht 4,7 %, wenn kein Risikofaktor vorliegt, und 11,2 % bei mehr als zwei Risikofaktoren (19). Insbesondere eine Therapie mit Anthrazyklinen oder Thoraxbestrahlung vor alloHSZT und vorbestehenden kardiovaskuläre Risikofaktoren steigern das Risiko kardiovaskulärer Erkrankungen (19). Bei 40–50 % der Patienten nach alloHSZT sind Fettstoffwechselstörungen nachweisbar und mit beschleunigter Gefäßsklerose assoziiert. Ursachen für Dyslipidämien nach alloHSZT (e10) sind sowohl eine cGVHD als auch deren Therapie mit Glukokortikosteroiden, Calcineurin-Inhibitoren (CNI), wie zum Beispiel Ciclosporin beziehungsweise Tacrolimus, oder mTOR-Inhibitoren, wie beispielsweise Everolimus beziehungsweise Sirolimus, sowie eine vorangegangene Ganzkörperbestrahlung.

Prophylaxe, Diagnose und Therapie kardiovaskulärer Komplikationen sollten nach Empfehlungen kardiologischer Fachgesellschaften erfolgen. Empfohlene Untersuchungen im Rahmen der Langzeitnachsorge sind in Tabelle 2 zusammengefasst.

Pulmonale Probleme

Da pulmonale Spätfolgen nach alloHSZT schleichend beginnen und schlecht therapierbar sind, bilden sie eine große Herausforderung. Neben einem Bronchiolitis obliterans Syndrom (BOS) im Rahmen einer cGVHD können rezidivierende Infektionen zu schwerwiegenden Langzeitkomplikationen führen (20, 21). Die Frühdiagnose, gefolgt von einem raschen Therapiebeginn, sind wesentliche Voraussetzungen für die Verbesserung der Überlebenswahrscheinlichkeit (22). Daher sollte ein konsequentes Screening mit Kontrolle der Lungenfunktionsprüfung ab dem Tag 100 nach alloHSZT für alle Patienten ab dem sechsten Lebensjahr erfolgen. Diese sollte vierteljährlich während der ersten zwei Jahre und nachfolgend mindestens jährlich sowie nach pulmonalen Infektionen stattfinden (22). Neben der medikamentösen Therapie verbessert die pulmonale Rehabilitation, bestehend aus einem speziellen Atem- und Bewegungstraining, Ernährungsberatung sowie psychosozialer Unterstützung, die physische Aktivität von Patienten mit BOS (e11).

Niereninsuffizienz

Die Inzidenz der chronischen Niereninsuffizienz nach alloHSZT beträgt ~ 30 % (23). Die oft multifaktorielle Genese schließt die Intensität der Konditionierungstherapie, Verabreichung nephrotoxischer Medikamente, Infektionen und Bestrahlung der Nierenregion ein. Empfohlene Screeninguntersuchungen (24) werden in Tabelle 2 zusammengefasst.

Neurologische Aspekte

Neurologische Probleme werden bei 31–42 % der Transplantatempfänger beobachtet (25–27). Schädigungen des peripheren Nervensystems, beispielsweise nach einem komplikationsreichen Transplantationsverlauf oder der Therapie mit CNI (25), äußern sich in einer Polyneuropathie. Komplikationen, die das zentrale Nervensystem betreffen, sind häufig multifaktoriell bedingt (Infektionen, Blutungen, Leukenzephalopathie, Lokalrezidiv der Grunderkrankung, Mitbeteiligung des Zentralnervensystems durch die GVHD) (28) und fatal.

Wenn neurologische Symptome auftreten, sollte eine neurologische Mitbeurteilung inklusive bildgebender Diagnostik und gegebenenfalls eine Lumbalpunktion erfolgen.

Muskuloskelettale Probleme

Eine Abnahme der Knochendichte tritt frühzeitig auf (29–33), korreliert mit der Verwendung von CNI und Glukokortikosteroiden sowie einem Muskelmasseverlust (32). Davon betroffen sind 24–50 % der Patienten (e12). Physiotherapie und Ausdauertraining (34) verbessern die Muskelkraft, Leistungsfähigkeit und Ausdauer. Eine Osteoporoseprophylaxe mit Calcium und Vitamin D (35, 36) sowie die Knochendichtemessung mittels dualer Röntgen-Absorptiometrie (DXA) werden für alle Patienten innerhalb des ersten Jahres und bei auffälligen Befunden beziehungsweise fortgesetzter immunsuppressiver Therapie empfohlen (35, e12). Dabei muss der altersadaptierte Z-Score beachtet werden. Bisphosphonate sollten zur Prophylaxe bei Hochrisikopatienten und zur Therapie der Osteoporose erwogen werden (35). Hormonstatus und Ernährungsberatung sind Bestandteile der multidisziplinären Betreuung.

Die 5-Jahres-Inzidenz avaskulärer Osteonekrosen, zum Beispiel des Hüftkopfs, liegt bei 4–7 % (e12, e13). Risikofaktoren sind eine GVHD und/oder eine Glukokortikosteroidtherapie, die Grunderkrankung, das Patientenalter sowie das männliche Geschlecht (e13, e14).

Psychosoziale Aspekte und Lebensqualität

Transplantatempfänger leiden häufig unter Schlaflosigkeit oder Fatigue (e15). Zudem können kognitive Funktionsstörungen oder Symptome einer Angststörung vorliegen. 36 % der Patienten beklagen nach alloHSZT eine Apathie (e16). Eine Depression wurde bei 9–20 % der Langzeitüberlebenden beschrieben (e17). Die Rate an Suiziden oder Unfällen ist gegenüber der Gesamtbevölkerung erhöht (37). Störungen der Sexualfunktion wie Erektions- oder Ejakulationsstörungen bei Männern, Scheidentrockenheit sowie Dyspareunie bei Frauen und eine verminderte Libido bei beiden Geschlechtern tragen zu einer reduzierten Lebensqualität bei und sollten deshalb gezielt erfragt werden.

Ein Screening, ob psychosoziale Belastungsfaktoren sowie eine Depression oder Angststörung vorliegen, sollten alle Transplantatempfänger erhalten (5). Bei Kindern und Jugendlichen ist die psychomotorische Entwicklung zu überwachen. Bei Auffälligkeiten und Schulschwierigkeiten wird empfohlen, das Seh- und Hörvermögen zu überprüfen sowie eine Entwicklungsdiagnostik durchzuführen.

Sekundärmalignome

Das Risiko für Sekundärneoplasien nimmt mit steigendem zeitlichen Abstand zur Transplantation kontinuierlich zu. Es ist gegenüber der Gesamtbevölkerung um das 1,4 bis 2,1-fache erhöht (38, 39). So beträgt die kumulative Zweitmalignom-Inzidenz 20 Jahre nach HSZT 8,8 % (3). Das Risiko ist insbesondere für Sekundärneoplasien der Mundhöhle, Haut, Leber, des ZNS, des blutbildenden Systems und der Schilddrüse erhöht. Risikofaktoren sind eine cGVHD (3), das Patientenalter und eine vorangegangene Ganzkörperbestrahlung.

Da die Frühdiagnose von Sekundärneoplasien zur Verbesserung des Gesamtüberlebens der Patienten beiträgt, wird eine regelmäßige, lebenslange Nachsorge empfohlen (39). Neben der Anamnese und der gründlichen körperlichen Untersuchung sollte ein Hautkrebsscreening, entsprechend allgemein gültiger Vorsorgerichtlinien, erfolgen. Dabei sollte insbesondere bei Patienten mit einer cGVHD auch die Mundhöhle untersucht werden.

Frauen wird eine Mammographie ab dem 40. Lebensjahr alle ein bis zwei Jahre empfohlen (6). Jüngere Patientinnen, bei denen eine Thoraxbestrahlung von mindestens 20 Gy durchgeführt wurde, sollten ab dem 25. Lebensjahr oder 8 Jahre nach Radiotherapie gescreent werden – je nachdem, welches Ereignis zuerst eintritt (e18). Aufgrund des Risikos für Zervixkarzinome sollten sexuell aktive Patientinnen oder Frauen ab dem 21. Lebensjahr ein Screening mit PAP-Abstrichen erhalten (6).

Diskussion

Die Fortschritte (19), die durch intensitätsreduzierte Konditionierungsregime sowie Verbesserungen in der Supportivtherapie nach alloHSZT in den vergangenen Jahren erzielt wurden, ermöglichen ein Langzeitüberleben von zunehmend mehr Transplantatempfängern. Langzeitkomplikationen gewinnen somit immer mehr an Bedeutung. Die Langzeitnachsorge der alloHSZT-Patienten ist eine Herausforderung und nur durch eine enge Kooperation zwischen Hausarzt, niedergelassenen Fachärzten, Transplantatempfänger und Transplantationszentrum zu bewerkstelligen. Unterschiedliche Faktoren wie zum Beispiel große Entfernung zwischen Wohnort des Patienten und dem Transplantationszentrum, fehlende Transportkostenübernahme, Personalmangel beziehungsweise fluktuierendes Personal, inadäquate Leistungsvergütung, aber auch ein fehlendes Wissen über und Bewusstsein für Langzeitfolgen nach alloHSZT behindern eine strukturierte Nachsorge (40). Bei Jugendlichen ist die Transition von der Pädiatrie in die Erwachsenenmedizin oft schwierig, aber kann durch gemeinsame Transitionssprechstunden erleichtert werden.

Das Wissen um Langzeitfolgen ermöglicht eine Stufenintervention. Dabei werden die Patienten beraten sowie geschult, erhalten regelmäßige Vorsorgeuntersuchungen und eine frühzeitige Therapie von Langzeitfolgen. Ein Kompromiss zwischen praktischem und ökonomischem Aufwand einerseits und maximaler medizinischer Überwachung andererseits ist anzustreben. Individualisierte, risikoadaptierte, umfassende Nachsorgeprogramme sollten für alle Patienten nach alloHSZT erstellt und mit diesen verständlich diskutiert werden. Darüber hinaus kann ein spezieller Nachsorgepass für Transplantatempfänger möglicherweise die Langzeitnachsorge verbessern und strukturieren. In Anbetracht des gravierenden Einflusses der GVHD auf Langzeitfolgen und deren Komplexität ist eine multidisziplinäre Betreuung in Spezialambulanzen an den Transplantationszentren wünschenswert.

Neben prospektiven Studien ist die systematische Erfassung von Langzeitfolgen mittels multizentrischer Registerstudien erforderlich, um auch zukünftig das Management von Langzeitüberlebenden nach alloHSZT zu optimieren.

Danksagung
Prof. Wolff wird durch die Deutsche José Carreras Leukämie-Stiftung gefördert.

Interessenkonflikt

PD Dr. Hilgendorf bekam Vortragshonorare von der Firma MSD
und der Firma Gilead.

Prof. Wolff erhielt eine Forschungsförderung der Firma Novartis.

Die übrigen Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 22. 5. 2014, revidierte Fassung angenommen: 21. 10. 2014

Anschrift für die Verfasser
PD Dr. med. habil. Inken Hilgendorf
Klinik für Innere Medizin II
Abteilung für Hämatologie und Internistische Onkologie
Sektion Stammzelltransplantation
Universitätsklinikum Jena, Erlanger Allee 101, 07747 Jena

Zitierweise
Hilgendorf I, Greinix H, Halter JP, Lawitschka A, Bertz H, Wolff D:
Long-term follow-up after allogeneic stem cell transplantation.
Dtsch Arztebl Int 2015; 112: 51–8. DOI: 10.3238/arztebl.2015.0051

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