THEMEN DER ZEIT

Seltene Erkrankungen: Randomisierte kontrollierte Studien auch hier der Goldstandard

Dtsch Arztebl 2015; 112(8): A-326 / B-280 / C-276

Grouven, Ulrich; Siering, Ulrich; Bender, Ralf; Vervölgyi, Volker; Lange, Stefan

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Empirische Daten zu Zulassungen von Orphan Drugs belegen, dass RCT auch bei seltenen Erkrankungen grundsätzlich durchführbar sind.

Foto: Fotolia/psdesign1
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Das Thema Seltene Erkrankungen ist auf der gesundheitspolitischen Tagesordnung. So hat das Bundesministerium für Gesundheit (BMG) im Jahr 2010 gemeinsam mit dem Bundesministerium für Bildung und Forschung und der Allianz Chronischer Seltener Erkrankungen (ACHSE) das Nationale Aktionsbündnis für Menschen mit Seltenen Erkrankungen (NAMSE) initiiert (1). Der Nationale Aktionsplan wurde am 28. August 2013 veröffentlicht. Er enthält 52 Maßnahmenvorschläge zur Verbesserung der gesundheitlichen Situation von Menschen mit seltenen Erkrankungen. Der Maßnahmenkatalog beinhaltet auch den Aspekt der Entwicklung von Kriterien zur Bewertung und Auswertung von Studien mit geringer Teilnehmerzahl. Hierzu wurde das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit einem entsprechenden Rapid Report beauftragt (2).

Die Kriterien zur Definition seltener Erkrankungen sind uneinheitlich (3). Die in Europa gebräuchlichste Definition spricht von einer seltenen Erkrankung bei fünf oder weniger Betroffenen pro 10 000 Einwohnern (4). Eine Erkrankung mit einer Prävalenz von weniger als zwei Betroffenen auf 100 000 Einwohnern wird als sehr selten eingestuft (5, 6). Bei circa 7 000 bis 8 000 der rund 30 000 bekannten Krankheiten wird angenommen, dass sie im Sinne der obigen Definition als selten anzusehen sind.

Die Durchführung aussagekräftiger Studien zur Bewertung von Interventionen bei seltenen Erkrankungen stellt aufgrund der geringen Anzahl Betroffener und somit potenzieller Studienteilnehmer eine besondere Herausforderung dar. Das Ziel einer unverzerrten Schätzung des Behandlungseffekts gilt aber in kleinen wie in großen Studien gleichermaßen. Grundsätzlich gelten methodische Grundprinzipien und statistische Verfahren zur Planung und Auswertung klinischer Studien bei seltenen Erkrankungen in gleicher Weise wie bei Studien mit großen Fallzahlen (7). Im Wesentlichen bestimmen vier Komponenten die Aussagesicherheit einer Studie: die interne Validität (Verzerrungspotenzial), die externe Validität (Anwendbarkeit), die Effektstärke und die Präzision der Ergebnisse.

Randomisierte Studien

Grundsätzlich ist die randomisierte kontrollierte Studie (RCT) auch bei seltenen Erkrankungen der Goldstandard für die Bewertung von Interventionen (8, 9). Das Verzerrungspotenzial kann durch die Randomisierung in Verbindung mit Doppelblindheit und dem sogenannten Intention-to-Treat-Prinzip minimiert und somit die interne Validität maximiert werden. Alternativen zur Randomisierung, um mit gleicher Sicherheit eine Strukturgleichheit der betrachteten Behandlungsgruppen zu erreichen, sind derzeit nicht bekannt.

Dennoch werden mitunter Argumente gegen randomisierte kontrollierte Studien vorgebracht, die die praktische Durchführbarkeit, häufig wegen nicht näher spezifizierter ethischer Bedenken oder logistischer Probleme, betreffen. In der Tat kann es bei sehr seltenen Erkrankungen problematisch sein, bei erwarteten geringen bis mäßigen Effektstärken ausreichend viele Probanden für eine Studie zu patientenrelevanten Endpunkten zu gewinnen, die mit hinreichender Sicherheit gewährleistet, dass ein vorhandener Effekt auch wirklich aufgedeckt wird. Dies gilt aber grundsätzlich nicht nur für RCT, sondern auch für alle anderen Studien (3). Ethisch zweifelhaft ist eine kontrollierte Studie tatsächlich dann, wenn der Nutzen einer Intervention in einer bestimmten Indikation bereits als belegt gelten kann. In diesem Fall erübrigen sich aber Studien mit dem Ziel des Erkenntnisgewinns im Hinblick auf die Frage nach dem Nutzen oder Zusatznutzen ohnehin – und zwar nicht nur bei seltenen Erkrankungen.

Bei der Bewertung medizinischer Interventionen bei seltenen Erkrankungen ist es naheliegend, nach Möglichkeiten zu suchen, die genannten Beschränkungen im Hinblick auf die Präzision der Studienergebnisse durch optimierte statistische Verfahren so weit wie möglich auszugleichen. In den Leitlinien der Zulassungsbehörden und in der Literatur werden diverse methodische Ansätze speziell für randomisierte kontrollierte Studien zur Untersuchung seltener Erkrankungen vorgeschlagen und diskutiert (720). Diese zielen darauf ab, die vorhandenen eingeschränkten Informationen möglichst effizient zu nutzen, das heißt, die Präzision der Ergebnisse zu optimieren.

Nicht randomisierte Studien bergen inhärent erhebliche Einschränkungen bei der internen Validität. Gegenwärtig ist keine Methode bekannt, die in suffizienter Weise diese Einschränkungen aufheben könnte. Je nach Grund für einen eventuellen Verzicht auf eine Randomisierung ergeben sich unmittelbare Konsequenzen für ersatzweise nicht randomisierte Studien. Werden ethische Bedenken geltend gemacht, verbieten sich jegliche parallel vergleichenden Studien, und es verbleiben im Prinzip nur noch historische Kontrollen.

Historisch kontrollierte Studien stehen in den gängigen Evidenzhierarchien weit unten. Neben den üblichen Verzerrungsmöglichkeiten (z. B. Selektionsbias) kommt hier als weitere Störgröße der Faktor Zeit dazu. Ergebnisse aus historisch kontrollierten Studien lassen Aussagen im Sinne eines Interventionseffektes nur zu, wenn ein „dramatischer Effekt“, das heißt eine (nahezu) Umkehr eines quasi deterministischen Verlaufs beobachtet wurde.

Von prospektiv geplanten Interventionsstudien lassen sich Beobachtungsstudien abgrenzen, deren Aussagekraft in den gängigen Evidenzhierarchien den randomisierten und nicht randomisierten Interventionsstudien nachgeordnet ist.

Optimierung der Aussagekraft

Sind wegen besonders geringer Teilnehmerzahlen bei sehr seltenen Erkrankungen Kompromisse bei der Aussagesicherheit unvermeidlich, so ist dies auf verschiedenen Ebenen denkbar. Dabei ist eine Anhebung des statistischen Irrtumsniveaus für regulative Entscheidungen, zum Beispiel von den üblichen fünf Prozent auf zehn Prozent, einer Einschränkung der externen oder gar der internen Validität der Studien vorzuziehen. Der Vorteil einer solchen Vorgehensweise ist es, den in Kauf genommenen Anstieg der Irrtumswahrscheinlichkeit zumindest quantifizieren zu können.

In absteigender Priorität ist auch die Hinnahme von Einschränkungen der externen Validität, das heißt der Übertragbarkeit der Studienergebnisse, denkbar, zum Beispiel durch den Einbezug von Daten aus ähnlichen Indikationsgebieten.

Ein Verzicht auf eine Randomisierung stünde in einem solchen hierarchischen Vorgehen an letzter Stelle. Wesentliche Voraussetzung, um entsprechende Daten für (regulatorische) Entscheidungen nutzen zu können, wäre, dass der natürliche Verlauf der Erkrankung ausreichend klar und verstanden ist (18) und die Daten aus qualitativ hochwertigen Krankheitsregistern stammen oder ein derartig ausgeprägter beobachteter Unterschied (d. h. eine sehr große Effektstärke) vorliegt, der nicht mehr allein durch Bias erklärbar ist („dramatischer Effekt“).

Um zu untersuchen, welche Studiendesigns und Studiencharakteristika bei seltenen Erkrankungen zum Einsatz kommen, wurde eine empirische Untersuchung der Studiengrundlage für die Zulassung von Orphan Drugs durch die europäische Arzneimittelagentur (EMA) durchgeführt. Es wurden 85 Arzneimittel mit europäischer Orphan Drug Designation und europäischer Marktzulassung von 2001 bis 2013 identifiziert. 58 der 85 Arzneimittel (68 Prozent) dienen der Behandlung seltener, 27 Arzneimittel (32 Prozent) der Behandlung sehr seltener Erkrankungen (Tabelle).

Charakteristika der zugelassenen 85 Orphan Drugs
Tabelle
Charakteristika der zugelassenen 85 Orphan Drugs

Bei sechs Orphan Drugs (7 Prozent) basierte die Zulassung auf Ergebnissen von Studien, die nicht explizit für die Zulassung konzipiert und durchgeführt wurden, sondern im Rahmen eines Literaturreviews identifiziert wurden. Bei zwei der sechs Literaturreviews waren RCT enthalten. Die Zulassung beruhte auf jeweils einer bis fünf Hauptstudien. Bei sehr seltenen Erkrankungen waren maximal drei Studien Basis für die Zulassung. Der Anteil von Zulassungen basierend auf Daten aus RCT betrug etwa 75 Prozent. Die Patientenanzahl der Zulassungsstudien pro Arzneimittel betrug zwischen 27 und 2 961 Patienten (Median 165). Etwa 70 Prozent aller Patienten wurden in RCT behandelt. Bei 66 Arzneimitteln (84 Prozent) wurden patientenrelevante Endpunkte in den Studien berücksichtigt (bei 31 Orphan Drugs als primärer, bei 57 als sekundärer Endpunkt – bei 22 somit sowohl als primärer als auch als sekundärer Endpunkt). Der Großteil der Studien wurde multizentrisch, -national und -kontinental durchgeführt. In der Mehrzahl der Fälle zeigten sich keine auffälligen Unterschiede zwischen seltenen und sehr seltenen Erkrankungen in den dargestellten Studiencharakteristika. Sieht man von varianzreduzierenden Designs ab, die ohnehin einen gefestigten Stellenwert im Rahmen von klinischen Studien haben, wurden darüber hinausgehende spezifische Designs, die häufig in der Literatur bei der Diskussion um klinische Studien bei seltenen Erkrankungen angeführt werden (z. B. adaptive Designs), kaum eingesetzt. Weitere Ergebnisse finden sich im Rapid Report des IQWiG (2).

Aus wissenschaftlicher Sicht ist eine unterschiedliche Herangehensweise bei der Bewertung von medizinischen Interventionen für seltene und nicht seltene Erkrankungen nicht begründbar. Dies gilt in gleicher Weise für medikamentöse wie für nichtmedikamentöse Interventionen. Zulassungen und Zulassungsstudien für Orphan Drugs basieren zu einem großen Teil, auch bei sehr seltenen Erkrankungen, auf konventionellen randomisierten Designs, sodass die grundsätzliche Machbarkeit nicht infrage steht. Dabei ist es notwendig, ein möglichst effizientes methodisches Vorgehen zu wählen und dabei auch effiziente Strukturen zu schaffen. Interessant ist, dass bei den im vorliegenden Report untersuchten Orphan Drugs spezielle Designs von RCT – sieht man von üblichen varianzreduzierenden Designs ab – kaum eingesetzt wurden. Hier sind insbesondere adaptive Designs zu nennen, die gegenwärtig unter anderem im Fokus von Zulassungsbehörden stehen (11, 12). Dies könnte sich in Zukunft ändern: Kürzlich wurde ein Überblick über wissenschaftliche Beratungen der EMA veröffentlicht, aus dem hervorgeht, dass in den vergangenen Jahren Beratungsanfragen zum Einsatz von adaptiven Designs deutlich zugenommen haben. Der Anteil von Arzneimitteln mit einer Orphan Drug Designation betrug dabei ein gutes Drittel (21), was umgekehrt bedeutet, dass solche Designs eben nicht allein für seltene Erkrankungen eingesetzt werden (können), sondern zu dem „normalen“ Portfolio an möglichen Studiendesigns gehören. Über diese methodischen Überlegungen hinaus kann es erforderlich sein, neben dem Eingehen von Kompromissen bei der Aussagesicherheit, wie zum Beispiel das Heraufsetzen des Signifikanzniveaus, auch Aspekte zu berücksichtigen, die auf externen (politischen) Vorgaben beruhen.

Im Rahmen des Arznei­mittel­markt­neuordnungs­gesetzes (AMNOG) hat der Gesetzgeber in Deutschland politische Vorgaben gemacht, indem der Zusatznutzen von Arzneimitteln für die Behandlung seltener Erkrankungen (Orphan Drugs) qua Zulassung als belegt gilt. Dies gilt allerdings nur so lange, wie der Umsatz eines solchen Arzneimittels mit der gesetzlichen Krankenversicherung innerhalb eines Zeitraums von zwölf Kalendermonaten einen Betrag von 50 Millionen Euro nicht übersteigt. Hier findet sich in der Begründung einerseits das inhaltliche Argument, dass regelhaft davon auszugehen ist, dass es keine therapeutisch gleichwertige Behandlungsalternative gibt. Andererseits ist in der Begründung auch die politische Vorgabe erkennbar, indem der Zusatznutzen am Umsatz des Arzneimittels festgemacht wird. Wissenschaftlich ist es jedoch nicht zu begründen, warum inhaltliche Kriterien bei der Nutzenbewertung ab einem gewissen Umsatzvolumen nicht mehr zutreffen sollten.

Mit abnehmender Häufigkeit der Erkrankung wird es zunehmend schwieriger, ergebnissichere Daten zu generieren. Für die klinische, patientenorientierte Erforschung seltener Erkrankungen ist es daher besonders notwendig, vernetzte, überregionale und supranationale Strukturen zu schaffen. Dabei nehmen Krankheitsregister eine zentrale Rolle ein. Solche Krankheitsregister müssen klaren Qualitätskriterien bezüglich Vollständigkeit und Vollzähligkeit genügen, um als Basis für hochwertige, klinische, vor allem nicht randomisierte Studien dienen zu können (9, 19, 22, 23).

Auch bei Studien zu seltenen Erkrankungen besteht keine grundsätzliche Notwendigkeit, auf hochwertige Studiendesigns zu verzichten. Bei einem Großteil der Zulassungen von Medikamenten zur Behandlung seltener Erkrankungen kommen RCT zum Einsatz. Durch den gezielten Einsatz effizienter Verfahren bei Planung und Auswertung lassen sich Qualität und Aussagekraft von Studien bei seltenen Erkrankungen weiter verbessern.

  • Zitierweise dieses Beitrags:
    Dtsch Arztebl 2015; 112(8): A 326–8

Anschrift für die Verfasser
PD Dr. Ulrich Grouven
Ressort Medizinische Biometrie
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit
im Gesundheitswesen (IQWiG)
Im Mediapark 8
D-50670 Köln
E-Mail: ulrich.grouven@iqwig.de

@Literatur im Internet
www.aerzteblatt.de/lit0815
oder über QR-code

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1.
Nationales Aktionsbündnis für Menschen mit Seltenen Erkrankungen: Nationaler Aktionsplan für Menschen mit Seltenen Erkrankungen: Handlungsfelder, Empfehlungen und Maßnahmenvorschläge. Bonn: NAMSE; 2013.
2.
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen: Bewertung und Auswertung von Studien bei seltenen Erkrankungen: Rapid Report; Auftrag MB13–01 https://www.iqwig.de/download/MB13–01_Rapid-Report_Studien-bei-seltenen-Erkrankungen.pdf (last accessed on 22.10.2014.
3.
Windeler J, Lange S: Nutzenbewertung in besonderen Situationen: seltene Erkrankungen. Z Evid Fortbild Qual Gesundhwes 2008; 102: 25–30. CrossRef
4.
Europäisches Parlament, Rat der Europäischen Union: Verordnung (EG) Nr. 141/
2000 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 16. Dezember 1999 über Arzneimittel für seltene Leiden. Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften 2000; 43: 1–5.
5.
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen: Welche Evidenz wird für die Erstellung von Leitlinien für seltene Erkrankungen derzeit herangezogen? Rapid Report; Auftrag V10–01 https://www.iqwig.de/download/V10–01_Rapid-Report_Evidenz_fuer_Leitlinien_zu_seltenen_Erkrankungen.pdf (last accessed on 28.01.2014.
6.
Rat der Europäischen Union: Empfehlung des Rates vom 8. Juni 2009 für eine Maßnahme im Bereich seltener Krankheiten. Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften 2009; 52: 7–10.
7.
European Medicines Agency: Guideline
on clinical trials in small populations http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003615.pdf (last accessed on 28.01.2014.
8.
Cornu C, Kassai B, Fisch R, et al.: Experimental designs for small randomised clinical trials: an algorithm for choice. Orphanet J Rare Dis 2013; 8: 48. CrossRef MEDLINE PubMed Central
9.
Griggs RC, Batshaw M, Dunkle M, et al.: Clinical research for rare disease: opportunities, challenges, and solutions. Mol Genet Metab 2009; 96: 20–6. CrossRef MEDLINE PubMed Central
10.
European Medicines Agency: Concept paper on extrapolation of efficacy and safety in medicine development http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2013/04/WC500142358.pdf (last accessed on 25.08.2014.
11.
European Medicines Agency: Reflection paper on methodological issues in confirmatory clinical trials planned with an adaptive design http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003616.pdf (last accessed on 18.08.2014.
12.
Food and Drug Administration: Guidance for industry: adaptive design clinical trials for drugs and biologics; draft guidance http://www.fda.gov/downloads/Drugs/.../Guidances/ucm201790.pdf (last accessed on 29.04.2014.
13.
van der Lee JH, Wesseling J, Tanck MW, Offringa M: Efficient ways exist to obtain the optimal sample size in clinical trials in rare diseases. J Clin Epidemiol 2008; 61: 324–30. CrossRef MEDLINE
14.
Gerß JWO, Köpcke W: Clinical trials and rare diseases. In: Posada de la Paz M, Groft SC, (eds.): Rare diseases epidemiology. Springer: Dordrecht 2010; p. 173–90. CrossRef MEDLINE
15.
Gupta S, Faughnan ME, Tomlinson GA, Bayoumi AM: A framework for applying unfamiliar trial designs in studies of rare diseases. J Clin Epidemiol 2011; 64: 1085–94. CrossRef MEDLINE
16.
Kianifard F, Islam MZ: A guide to the design and analysis of small clinical studies. Pharm Stat 2011; 10: 363–8. CrossRef MEDLINE
17.
Tudur Smith C, Williamson PR, Beresford MW: Methodology of clinical trials for rare diseases. Best Pract Res Clin Rheumatol 2014; 28: 247–62. CrossRef MEDLINE
18.
Korn EL, McShane LM, Freidlin B: Statistical challenges in the evaluation of treatments for small patient populations. Sci Transl Med 2013; 5. CrossRef MEDLINE
19.
Facey K, Granados A, Guyatt G, et al.: Generating health technology assessment evidence for rare diseases. Int J Technol Assess Health Care 2014; 30: 4. CrossRef MEDLINE
20.
Gagne JJ, Thompson L, O’Keefe K, Kesselheim AS: Innovative research methods for studying treatments for rare diseases: methodological review. Br Med J 2014; 349: g6802. CrossRef MEDLINE PubMed Central
21.
Elsasser A, Regnstrom J, Vetter T, et al.: Adaptive clinical trial designs for European marketing authorization: a survey of scientific advice letters from the European Medicines Agency. Trials 2014; 15: 383. CrossRef MEDLINE PubMed Central
22.
Krischer JP, Gopal-Srivastava R, Groft SC, Eckstein DJ: The Rare Diseases Clinical Research Network’s Organization and Approach to Observational Research and Health Outcomes Research. J Gen Intern Med 2014; 29: 739–44. CrossRef MEDLINE
23.
Luisetti M, Campo I, Scabini R, et al.: The problems of clinical trials and registries in rare diseases. Respir Med 2010; 104: S42-S4. CrossRef MEDLINE
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG), Köln: PD Dr. rer. biol. hum. Grouven, Dr. rer. medic. Siering, Prof. Dr. rer. biol. hum. Bender, Dr. med. vet. Vervölgyi, PD Dr. med. Stefan Lange
Charakteristika der zugelassenen 85 Orphan Drugs
Tabelle
Charakteristika der zugelassenen 85 Orphan Drugs
1.Nationales Aktionsbündnis für Menschen mit Seltenen Erkrankungen: Nationaler Aktionsplan für Menschen mit Seltenen Erkrankungen: Handlungsfelder, Empfehlungen und Maßnahmenvorschläge. Bonn: NAMSE; 2013.
2. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen: Bewertung und Auswertung von Studien bei seltenen Erkrankungen: Rapid Report; Auftrag MB13–01 https://www.iqwig.de/download/MB13–01_Rapid-Report_Studien-bei-seltenen-Erkrankungen.pdf (last accessed on 22.10.2014.
3. Windeler J, Lange S: Nutzenbewertung in besonderen Situationen: seltene Erkrankungen. Z Evid Fortbild Qual Gesundhwes 2008; 102: 25–30. CrossRef
4. Europäisches Parlament, Rat der Europäischen Union: Verordnung (EG) Nr. 141/
2000 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 16. Dezember 1999 über Arzneimittel für seltene Leiden. Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften 2000; 43: 1–5.
5. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen: Welche Evidenz wird für die Erstellung von Leitlinien für seltene Erkrankungen derzeit herangezogen? Rapid Report; Auftrag V10–01 https://www.iqwig.de/download/V10–01_Rapid-Report_Evidenz_fuer_Leitlinien_zu_seltenen_Erkrankungen.pdf (last accessed on 28.01.2014.
6. Rat der Europäischen Union: Empfehlung des Rates vom 8. Juni 2009 für eine Maßnahme im Bereich seltener Krankheiten. Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften 2009; 52: 7–10.
7. European Medicines Agency: Guideline
on clinical trials in small populations http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003615.pdf (last accessed on 28.01.2014.
8. Cornu C, Kassai B, Fisch R, et al.: Experimental designs for small randomised clinical trials: an algorithm for choice. Orphanet J Rare Dis 2013; 8: 48. CrossRef MEDLINE PubMed Central
9. Griggs RC, Batshaw M, Dunkle M, et al.: Clinical research for rare disease: opportunities, challenges, and solutions. Mol Genet Metab 2009; 96: 20–6. CrossRef MEDLINE PubMed Central
10. European Medicines Agency: Concept paper on extrapolation of efficacy and safety in medicine development http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2013/04/WC500142358.pdf (last accessed on 25.08.2014.
11. European Medicines Agency: Reflection paper on methodological issues in confirmatory clinical trials planned with an adaptive design http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003616.pdf (last accessed on 18.08.2014.
12. Food and Drug Administration: Guidance for industry: adaptive design clinical trials for drugs and biologics; draft guidance http://www.fda.gov/downloads/Drugs/.../Guidances/ucm201790.pdf (last accessed on 29.04.2014.
13. van der Lee JH, Wesseling J, Tanck MW, Offringa M: Efficient ways exist to obtain the optimal sample size in clinical trials in rare diseases. J Clin Epidemiol 2008; 61: 324–30. CrossRef MEDLINE
14. Gerß JWO, Köpcke W: Clinical trials and rare diseases. In: Posada de la Paz M, Groft SC, (eds.): Rare diseases epidemiology. Springer: Dordrecht 2010; p. 173–90. CrossRef MEDLINE
15. Gupta S, Faughnan ME, Tomlinson GA, Bayoumi AM: A framework for applying unfamiliar trial designs in studies of rare diseases. J Clin Epidemiol 2011; 64: 1085–94. CrossRef MEDLINE
16. Kianifard F, Islam MZ: A guide to the design and analysis of small clinical studies. Pharm Stat 2011; 10: 363–8. CrossRef MEDLINE
17. Tudur Smith C, Williamson PR, Beresford MW: Methodology of clinical trials for rare diseases. Best Pract Res Clin Rheumatol 2014; 28: 247–62. CrossRef MEDLINE
18. Korn EL, McShane LM, Freidlin B: Statistical challenges in the evaluation of treatments for small patient populations. Sci Transl Med 2013; 5. CrossRef MEDLINE
19. Facey K, Granados A, Guyatt G, et al.: Generating health technology assessment evidence for rare diseases. Int J Technol Assess Health Care 2014; 30: 4. CrossRef MEDLINE
20. Gagne JJ, Thompson L, O’Keefe K, Kesselheim AS: Innovative research methods for studying treatments for rare diseases: methodological review. Br Med J 2014; 349: g6802. CrossRef MEDLINE PubMed Central
21. Elsasser A, Regnstrom J, Vetter T, et al.: Adaptive clinical trial designs for European marketing authorization: a survey of scientific advice letters from the European Medicines Agency. Trials 2014; 15: 383. CrossRef MEDLINE PubMed Central
22. Krischer JP, Gopal-Srivastava R, Groft SC, Eckstein DJ: The Rare Diseases Clinical Research Network’s Organization and Approach to Observational Research and Health Outcomes Research. J Gen Intern Med 2014; 29: 739–44. CrossRef MEDLINE
23. Luisetti M, Campo I, Scabini R, et al.: The problems of clinical trials and registries in rare diseases. Respir Med 2010; 104: S42-S4. CrossRef MEDLINE

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