ArchivDeutsches Ärzteblatt9/2015Ibrutinib: Innovation für Blutkrebs-Patienten

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Ibrutinib: Innovation für Blutkrebs-Patienten

Dtsch Arztebl 2015; 112(9): A-384

Pohlmann, Birgit-Kristin

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Ibrutinib ist ein oral einzunehmender Tyrosinkinase-Inhibitor, der die Bruton- Tyrosinkinase (BTK) hemmt. Diese spielt eine zentrale Rolle bei der intrazellulären Signalübertragung in B-Lymphozyten.

Mit Ibrutinib (Imbruvica®) wurde der erste Bruton-Tyrosinkinase(BTK)-Hemmer für die Behandlung von Patienten mit chronisch lymphatischer Leukämie (CLL) beziehungsweise Mantelzell-Lymphom (MZL) zugelassen. Die Substanz erreicht bei bereits vorbehandelten CLL- beziehungsweise MZL-Patienten mehr als doppelt so hohe Ansprechraten bei deutlich längerer Ansprechdauer wie dies mit den bislang verfügbaren Therapien möglich ist.

Laut Prof. Dr. med. Martin Dreyling, Universitätsklinikum München, ist Ibrutinib nicht einfach „just another drug“, sondern ein „weiterer Durchbruch in der Behandlung von Lymphom-Patienten“. Ibrutinib ist indiziert zur Rezidivbehandlung von erwachsenen CLL- beziehungsweise MZL-Patienten sowie für die Erstlinien-Therapie von CLL-Patienten mit 17p-Deletion oder TP53-Mutation, wenn eine Chemo-/Immuntherapie nicht infrage kommt. Ibrutinib steht als orale Therapie zur Verfügung und muss einmal täglich eingenommen werden.

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Innovativer Wirkmechanismus

Das Besondere an dem BTK-Inhibitor ist der neuartige Wirkmechanismus, der bei bereits vorbehandelten Patienten, inklusive jenen mit erhöhtem Risiko und ungünstiger Prognose, eine, so Dreyling, „erstaunliche“ Wirksamkeit zeigt und nicht nur die Ansprechrate mehr als verdoppelt, sondern auch die Ansprechdauer deutlich verlängert. Gleichzeitig sei die Substanz gut verträglich. Die Inzidenz an Nebenwirkungen Grad 3–4 ist niedrig und betrifft primär das Blutbild (Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie) sowie Pneumonien. Die Bruton-Tyrosinkinase, die durch Ibrutinib gehemmt wird, ist ein Schlüsselmolekül der B-Zell-Signalwege, die entscheidend an der Pathogenese der CLL und des MZL beteiligt und bei diesen Patienten pathologisch aktiviert sind.

Die durch Ibrutinib induzierte BTK-Hemmung führt zu einer Mobilisierung der Lymphomzellen aus den Lymphknoten, der Milz und dem Knochenmark in das periphere Blut. Dort sterben die ausgeschwemmten Zellen ab. Die Behandlung mit Ibrutinib kann daher klinisch zu einer vorübergehenden Leuko- beziehungsweise Lymphozytose im Blut führen, was laut Stilgenbauer aber unproblematisch ist. Klinisch zeige sich dagegen innerhalb nur weniger Tage ein Rückgang der vergrößerten Lymphknoten und der Milzgröße sowie eine „eindrucksvolle Besserung der Beschwerden“. Am klinischen Bild lasse sich daher sehr schnell erkennen, ob ein Patient anspricht oder nicht, bestätigte Dreyling.

Beim MZL konnte weder mit der Chemotherapie noch mit den bis dato zugelassenen molekularen Substanzen ein länger anhaltendes Ansprechen erzielt werden. Das scheint mit Ibrutinib anders zu sein: In der zulassungsrelevanten Phase II-Studie (NEJM 2013, 369: 507–16) erreichte Ibrutinib bei 68 Prozent der zum Teil intensiv vorbehandelten Patienten mit rezidiviertem MZL ein Therapieansprechen sowie eine mediane progressionsfreie Zeit von 13,9 Monaten. Fast alle Patienten (90 Prozent) hatten ein intermediäres beziehungsweise hohes Rezidivrisiko (MIPI-Risikoscore) und median bereits drei Vortherapien erhalten. Etwa die Hälfte der Patienten galt als therapierefraktär. Das Therapieansprechen zeigte sich in allen Subgruppen und auch unabhängig davon, in welcher Therapielinie sich die Patienten befanden, in vergleichbarer Größenordnung.

Die Langzeitbeobachtung der ersten 51 Patienten besagter Studie ergab, dass die Rate der Patienten mit kompletter Remission (CR) im Therapieverlauf weiter anstieg und von initial 16 Prozent nach median 3,7 Monaten auf mittlerweile 39 Prozent nach 14,7 Monaten zugenommen hat.

Auch bei CLL mit 17p-Deletion

In der für die CLL-Zulassung relevanten Phase III-Studie PCYC-1112 (RESONATE) wurde Ibrutinib bei Patienten mit rezidivierter beziehungsweise refraktärer CLL mit dem Anti-CD20-Antikörper Ofatumumab verglichen (NEJM 2014, 371: 213–23): Bei deutlich höherer Ansprechrate (85 versus 23 Prozent; p-Wert nicht berichtet) war die mediane progressionsfreie Zeit nach 9,4 Monaten im Ibrutinib-Arm noch nicht erreicht – versus 8,1 Monate unter Ofatumumab (HR 0,22; p < 0,001).

Nach zwölf Monaten waren noch 90 Prozent der mit Ibrutinib behandelten Patienten am Leben im Vergleich zu 81 Prozent im Kontroll-arm (HR 0,43; p = 0,005). Eine vergleichbare Wirksamkeit zeigte sich auch für die Subgruppe der Patienten mit 17p-Deletion. Wirksamkeit und Sicherheit von Ibrutinib wurde im Rahmen der Langzeitbeobachtung einer Phase Ib/II-Studie (PCYC-1102/1103) bei insgesamt 85 rezidivierten/refraktären CLL-Patienten untermauert (NEJM 2013, 369: 32–41).

Birgit-Kristin Pohlmann

Quelle: Imbruvica®: der erste selektive orale BTK-Inhibitor zur Behandlung der CLL und des MZL, in Frankfurt/Main, Firma: Janssen

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