Supplement: Perspektiven der Pneumologie & Allergologie

COPD: Nicht nur eine Lungenerkrankung

Dtsch Arztebl 2015; 112(9): [4]

Klemmer, Andreas; Vogelmeier, Claus Franz

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LNSLNS

Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) stellen ein inhomogenes Kollektiv dar. Grundsätzlich kann die adäquate Behandlung von Komorbiditäten den Verlauf und die Prognose der Betroffenen positiv beeinflussen.

Eine Obstruktion der Atemwege, die von entzündlichen und fibrotischen Veränderungen begleitet wird, führt letztlich zu einer irreversiblen Schädigung des Lungenparenchyms. Foto: Can Stock Photo_Decade3D
Eine Obstruktion der Atemwege, die von entzündlichen und fibrotischen Veränderungen begleitet wird, führt letztlich zu einer irreversiblen Schädigung des Lungenparenchyms. Foto: Can Stock Photo_Decade3D

Die COPD gehört zu den sehr häufigen chronischen Erkrankungen mit zunehmender Prävalenz. Aus einer langjährigen Exposition mit inhalativen Noxen (in den Industrieländern vor allem Tabakrauch) folgt eine Entzündungsreaktion der Atemwege, die zu einer nicht voll reversiblen obstruktiven Ventilationsstörung führt. Parallel dazu entwickelt sich in aller Regel ein Lungenemphysem. Eine respiratorische Insuffizienz mit Hypoxie und mit oder ohne Hyperkapnie kann die Folge sein. In den letzten Jahren hat sich gezeigt, dass der Verlauf der Erkrankung sehr variabel ist und COPD-Patienten ein sehr inhomogenes Patientenkollektiv darstellen.

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Nicht zuletzt bestimmen eine Reihe von Erkrankungen, die überzufällig häufig mit der COPD assoziiert sind, wesentlich den Verlauf und die Prognose der Erkrankung. Komorbiditäten erhöhen bei COPD-Patienten die Mortalität und führen außerdem zu einer erhöhten Rate von Krankenhauseinweisungen (1, 2). Letzteres führt zu einer relevanten Steigerung der Behandlungskosten (3).

Eine große Beobachtungsstudie (2) mit 1 664 COPD-Patienten und einem durchschnittlichen Beobachtungszeitraum von 51 Monaten identifizierte 79 Komorbiditäten. Im Rahmen der Nachbeobachtung verstarben 671 Patienten (circa 40 Prozent). Bei 551 Patienten (82 Prozent) konnte die Todesursache ermittelt werden: 49 Prozent starben an den Folgen einer respiratorischen, 42 Prozent einer nicht-respiratorische Erkrankung.

Zusammenfassend traten 15 der beobachteten Komorbiditäten signifikant häufiger in der Gruppe der verstorbenen Patienten auf. In der Publikation wurde erstmals der Begriff des „Komorbididoms“ geprägt.

Auf der Basis der Studienergebnisse wurde der COTE-Index (CO-morbidity TEst) entwickelt. In Kombination mit dem bereits etablierten BODE-Index (4) lässt sich somit die Mortalität von COPD-
Patienten abgeschätzen.

Vanfleteren et al. (5) haben das Vorliegen von 13 relevanten Komorbiditäten bei insgesamt 213 COPD-Patienten untersucht. Bei fast allen (97,7 Prozent) konnte wenigstens eine relevante Komorbidität gefunden werden.

Bei Vorliegen mehrerer Komorbiditäten kristallisierten sich fünf verschiedene Gruppen oder Cluster heraus. COPD-Patienten mit:

  • wenigen Komorbiditäten (n = 67)
  • kardiovaskulären Erkrankungen (n = 49)
  • Kachexie (n = 44)
  • metabolischen Erkrankungen (n=33)
  • psychischen Erkrankungen (n = 20) wie Angststörungen und Depressionen. Zudem wurde eine erhöhte Rate an Herzinfarkten verzeichnet.

Ätiologie der Komorbiditäten

Die Ätiologie der Komorbiditäten bei COPD-Patienten ist hochkomplex und bisher nur partiell verstanden. Mit Sicherheit kann nur gesagt werden, dass es sich um ein multifaktorielles Geschehen handelt. Folgende Punkte könnten eine Erklärung für die hohe Prävalenz von anderen Erkrankungen bei COPD-Patienten darstellen:

  • Alter: Die COPD ist eine Erkrankung des älteren Menschen; die meisten Patienten sind älter als 40 Jahre (6). Die meisten Komorbiditäten sind ebenfalls Erkrankungen, die gehäuft im höheren Lebensalter auftreten. Somit ist hier ein Bias möglich. Es gibt auch Hinweise darauf, dass die Entwicklung der COPD und von Komorbiditäten mit pathophysiologischen Phänomenen der vorzeitigen Alterung (Seneszenz) verknüpft sind. Möglicherweise gibt es hier auch therapeutische Ansätze (7).
  • Zigarettenkonsum: Die relevanteste Noxe für die Entwicklung einer COPD ist der chronische Tabakkonsum; Rauchen kann bei uns für circa 90 Prozent der COPD-Erkrankungen verantwortlich gemacht werden. Rauchen stellt allerdings auch für eine ganze Reihe der Komorbiditäten (zum Beispiel Arteriosklerose und Bronchialkarzinom) einen relevanten Risikofaktor dar. Somit liegt auch hier mit Wahrscheinlichkeit ein Bias vor.
  • Nebenwirkungen der medikamentösen Therapie: Die Therapie mit inhalativen Steroiden (ICS) stellt bei fortgeschrittener COPD eine Dauertherapie dar; systemische Steroide werden für einen begrenzten Zeitraum zur Therapie der COPD-Exazerbation verwendet (8). Bei Patienten, die dauerhaft mit systemischen Steroiden behandelt werden, sind die zahlreichen Nebenwirkungen wie arterielle Hypertonie, Diabetes mellitus Typ II, Osteoporose, Muskelatrophie, Gewichtszunahme und arterielle Hypertonie zu fürchten.
  • Chronische systemische Inflammation: Eine Reihe von Studien konnten zeigen, dass bei einem Teil der COPD-Patienten Marker einer systemischen Inflammation in erhöhter Konzentration nachgewiesen werden können; dies gelang sowohl während einer Exazerbation als auch in der stabilen Phase. Betroffen sind im Wesentlichen Zytokine wie IL-6, IL-8, TNF-α und IL-1β; weiterhin Zellen des Immunsystems (wie Monozyten, neutrophile Granulozyten und Lymphozyten) und Akute-Phase-Proteine wie CRP, Fibrinogen und Serum-Amyloid A (912).
Relevante Komorbiditäten der COPD
Relevante Komorbiditäten der COPD
Tabelle
Relevante Komorbiditäten der COPD

Insbesondere den Zytokinen kommt bei der Entstehung einer Reihe von Erkrankungen (wie Muskelschwund, Gewichtsverlust, Osteoporose, Diabetes mellitus Typ II und Anämie) eine nicht unwesentliche Rolle zu (1318). Umstritten ist, ob die Inflammation primär von der Lunge ausgeht und dann zu systemischen Konsequenzen führt oder die COPD primär als eine generalisierte inflammatorische Erkrankung betrachtet werden kann, die unter anderem auch zu pulmonalen Manifestationen führt (19, 20).

Würde man die COPD als primär generalisierte inflammatorische Erkrankung betrachten, würde dies implizieren, dass therapeutisch in Zukunft nicht mehr nur die Lunge, sondern die generalisierte Inflammation im Mittelpunkt stehen muss. Der PDE4-Hemmer Roflumilast, eines der neueren Medikamente zur Therapie der COPD, setzt bereits an dieser Stelle an.

  • Hypoxie/Hyperkapnie: Viele COPD-Patienten entwickeln im Laufe ihrer Erkrankung eine respiratorische Insuffizienz, die zu einer Hypoxie mit oder ohne Hyperkapnie führt. Insbesondere eine chronische Unterversorgung der Organe kann zur Entstehung beziehungsweise zum Progress weiterer Erkrankungen beitragen. Es konnte auch gezeigt werden, dass eine Hypoxie die Ausschüttung inflammatorischer Zytokine wie zum Beispiel TNF-α fördert und somit auch einen Einfluss auf eine systemische Inflammation haben kann (21).

Therapien der COPD mit Einfluss auf die Komorbiditäten

Corticosteroide: Inhalative Steroide gehören bei schwerer und sehr schwerer COPD mit häufigen Exazerbationen zu den Medikamenten der ersten Wahl; sie sollten nur in Kombination mit einem langwirksamen Bronchodilatator eingesetzt werden. Unter dieser Voraussetzung führen sie zu einer Verbesserung der Lungenfunktion, der Lebensqualität und einer Reduktion die Exazerbationsfrequenz (22). Andererseits ist der Einsatz von inhalierbaren Steroiden mit einer erhöhten Pneumonierate vergesellschaftet. (23). Einige Beobachtungsstudien legen den Verdacht nahe, dass es unter der Anwendung von inhalativen Steroiden bei COPD-Patienten zu einer signifikanten Reduktion der systemischen Inflammation kommen kann (24).

Eine Therapie mit systemischen Steroiden ist bei der COPD nur als Kurzzeittherapie im Rahmen einer Exazerbation zulässig; eine längerfristige Therapie führt zu einer erhöhten Rate von Nebenwirkungen und hat auch einen negativen Einfluss auf viele Komorbiditäten. Auf der Basis einer aktuellen Studie wird von der GOLD-Initiative noch eine Therapie für fünf Tage bei einer mittelschweren bis schweren Exazerbation empfohlen.

Bronchodilatatoren: Als inhalative Bronchodilatatoren werden zur COPD-Therapie Beta-2-Mimetika und Anticholinergika eingesetzt. Beide Medikamentengruppen verringern die Dyspnoe, verbessern die Lebensqualität, steigern Belastbarkeit (25, 26) und verringern die Exazerbationsrate: Ihr Einfluss auf die systemische Inflammation ist jedoch unklar (27, 28).

PDE4-Hemmer: Roflumilast ist der einzige bisher verfügbare PDE4-Hemmer, der zur Therapie der COPD zugelassen ist. Damit wird eine deutliche Reduktion der Exazerbationsfrequenz erreicht (29). Relevante Nebenwirkungen sind unter anderem Durchfall, Übelkeit, Bauchschmerzen und Gewichtsverlust. Da Roflumilast eine systemische Wirkungsweise hat, sind auch positive Effekte auf einige Komorbiditäten zu erwarten. So konnte gezeigt werden, dass es bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ II unter Therapie mit Roflumilast zu einer signifikanten Senkung des HbA1c-Wertes kam (30). Weitere Studien am Tiermodell konnten zeigen, dass eine Hemmung der Phosphodiesterase 4 möglicherweise auch positive Einflüsse auf Komorbiditäten wie Osteoporose und Muskelatrophie haben könnte (31).

Theophyllin: Das Methylxanthin Theophyllin wurde jahrzehntelang zur Therapie obstruktiver Atemwegserkrankungen eingesetzt. Sein Wirkmechanismus ist komplex, neben einer unspezifischen Hemmung der Phosphodiesterasen und einem Antagonismus des Adenosinrezeptors wird auch eine zentrale Atemstimulation diskutiert. Es wirkt bronchospasmolytisch und antiinflammatorisch. Es konnte gezeigt werden, dass Theophyllin eine neutrophile Inflammation der Lunge reduzieren kann (32); die schmale therapeutische Breite und viele relevante Nebenwirkungen haben Theophyllin jedoch zu einem COPD-Therapeutikum der 2. bis 3. Wahl degradiert. Ob Theophyllin auf die Komorbiditäten der COPD einen positiven Einfluss hat, ist bis jetzt nicht bekannt.

Lungenvolumenreduktion: Bei Patienten mit inhomogenem Lungenemphysem führt die Überblähung der emphysematösen Lungenanteile zur Kompression der weniger überblähten Lungenareale. Die Entfernung dieser überblähten Anteile kann zur verbesserten Ventilation der weniger überblähten Anteile und zur Öko­nomi­sierung der Atemarbeit führen. Cooper et al. (33) konnten zeigen, dass ausgewählte Patienten von dieser Therapie profitieren können. Neben einem chirurgischen Eingriff stehen mittlerweile auch interventionelle Verfahren (wie die endoskopische Implantation von Ventilen oder Coils, die Verwendung von polymerisierendem Schaum oder Thermoablationsverfahren) zur Verfügung.

Allerdings ist festzuhalten, dass sich nur wenige COPD-Patienten für eine Lungenvolumenreduktion qualifizieren, egal ob chirurgisch oder interventionell; weiterhin bestehen eine Reihe von relevanten Komplikationen. Es konnte allerdings auch gezeigt werden, dass Patienten nach dem Eingriff nicht nur respiratorisch profitieren, sondern auch bezüglich BMI, metabolischer Situation (34), Osteoporoserate, Belastbarkeit, Lebensqualität und Langzeitüberlebensrate (35).

Therapien der Komorbiditäten mit Einfluss auf die COPD

Statine: HMG-CoA-Reduktase werden zur Therapie zahlreicher Erkrankungen wie Dyslipoproteinämien und Erkrankungen des arteriosklerotischen Formenkreises (KHK, pAVK) verwendet. Zusätzlich konnte gezeigt werden, dass Statine noch zahlreiche weitere antioxidative, antiinflammatorische und immunmodulatorische Wirkungen haben (36). Im Tierexperiment fand sich, dass Statine die Entwicklung eines zigarettenrauchinduzierten Emphysems reduzieren (37). Daher liegt die Vermutung nahe, dass Statine auch einen positiven Effekt auf die COPD und deren Komorbiditäten haben könnten. Nachdem eine Reihe von Beobachtungsstudien den Verdacht nahelegten, dass es unter einer Statintherapie bei COPD-Patienten zu einer Reduktion der Exazerbationsrate kommt (3841), konnte dies in einer großen randomisierten, prospektiv angelegten und placebokontrollierten Studie (STATCOPE) nicht bestätigt werden (42).

Möglicherweise haben Statine positive Effekte auf COPD-Komorbiditäten wie Diabetes, Osteoporose und das Bronchialkarzinom (43). Da Statine jedoch auch relevante Nebenwirkungen insbesondere auf die Skelettmuskulatur haben, muss bei der gegenwärtigen Datenlage von einem unkritischen Einsatz von Statinen bei COPD-Patienten abgeraten werden.

Betablocker: Sowohl nichtselektive als auch selektive Betablocker stellen bei der Therapie kardiovaskulärer Erkrankungen (art. Hypertonie, KHK, Herzinsuffizienz) eine unverzichtbare Therapieoption dar. Bei Patienten mit obstruktiven Atemwegserkrankungen wie Asthma bronchiale sind sie jedoch kontraindiziert, da sie einen Bronchospasmus auslösen können.

Lange Zeit war umstritten, ob Betablocker bei COPD-Patienten mit kardialen Komorbiditäten eingesetzt werden können oder nicht. Auch war nicht klar, welche Rolle die Selektivität der Betablocker spielt. Bisher gibt es keinen Hinweis, dass eine Therapie mit Betablockern für COPD-Patienten schädlich sein könnte; eine aktuelle Studie konnte sogar zeigen, dass COPD-Patienten, die aufgrund einer Herzinsuffizienz mit einem Betablocker therapiert wurden, klar von dieser Therapie profitierten, und zwar unabhängig von der Selektivität des verwendeten Betablockers (44).

ACE-Hemmer/Angiotensin-II-Antagonisten: ACE-Hemmer beziehungsweise Angiotensin-II-Antagonisten sind wichtige Therapeutika bei der Therapie von art. Hypertonie, KHK und Herzinsuffizienz, weiterhin werden sie bei Patienten mit diabetischer Nephropathie eingesetzt. Bei COPD-Patienten gibt es Hinweise, dass ACE-Hemmer beziehungsweise Angiotensin-II-Antagonisten die Exazerbationsrate und die Mortalität verringern (38). Dies könnte darauf zurückzuführen sein, dass dem Angiotensin II proinflammatorische Effekte zugeschrieben werden und eine Hemmung dieses Enzyms sich demzufolge auch positiv auf die COPD auswirken kann (45). Um eine generelle Empfehlung zur Therapie von COPD-Patienten mit ACE-Hemmern oder Angiotensin-II-Antagonisten auszusprechen, ist die Datenlage aktuell noch zu gering, hierzu werden noch weitere Studien benötigt.

Thrombozytenaggregationshemmer: Thrombozytenaggregationshemmer wie Acetylsalicylsäure (ASS) oder Clopidogrel beziehungsweise Prasugrel werden bei einer Reihe von arteriosklerotisch bedingten Komorbiditäten wie KHK oder pAVK eingesetzt, insbesondere nach Stentimplantationen. In den letzten Jahren konnten zahlreiche Studien einige positive Effekte von ASS auf die Häufigkeit verschiedener Krebserkrankungen (46) zeigen.

Daher wäre es naheliegend, die Effekte von ASS auf die COPD zu untersuchen, insbesondere da ASS als Hemmer der Cyclooxygenease-1 auch eine gewisse antiinflammatorische Wirkung hat. Interessanterweise ist die Datenlage hierzu spärlich. Eine Studie von Harrison et al. (47) konnte zeigen, dass eine Thrombozytose im Rahmen einer COPD-Exazerbation sowohl mit einer erhöhten intrahospitalen als auch einer erhöhten Einjahresmortalität einhergeht. Bei den Patienten, die mit Acetylsalicylsäure oder Clopidogrel behandelt wurden, konnte eine signifikante Reduktion der Einjahresmortalität, nicht aber der
Intrahospitalmortalität nachgewiesen werden. Allerdings muss gesagt werden, dass bei lediglich 157 der 1 343 Patienten, die an dieser Kohortenstudie teilnahmen, eine relevante Thrombozytose nachweisbar war.

PPAR-Agonisten: Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptoren (PPAR´s) sind eine Gruppe von intrazellulären Rezeptoren, die als Transkriptionsfaktoren die Regulation einer Reihe von Genen steuern; sie spielen eine relevante Rolle bei einigen Komorbiditäten der COPD, wie Kachexie und Muskelatrophie (48). Weiterhin sind sie an der Regulation von systemischen Entzündungsvorgängen beteiligt. Medikamente, die als PPAR-Agonisten wirksam sind, sind Fibrate und Thiazolindinone (zum Beispiel Rosiglitazon).

Es existieren aktuell keine Studien, die die Wirkung von PPAR-Agonisten bei COPD-Patienten untersuchen; möglicherweise könnten diese Medikamente aber einmal in der Zukunft interessante Kandidaten für eine inhalative Therapie darstellen.

Zusammenfassung und Ausblick

  • Komorbiditäten stellen bei COPD-Patienten relevante Faktoren dar, die wesentlich zur Einschränkung der Lebensqualität der Patienten und zur Prognose der Erkrankung beitragen und weiterhin auch zu einer deutlichen Steigerung der Behandlungskosten führen können.
  • COPD-Patienten sollten regelmäßig und gründlich auf Komorbiditäten hin untersucht werden.
  • Alle bekannten Komorbiditäten sollten leitliniengerecht therapiert werden.
  • Die Zusammenhänge, die zur Entstehung von Komorbiditäten führen, sind hochkomplex und nur partiell verstanden.
  • Die systemische Inflammation, die bei einem Teil der COPD-Patienten nachgewiesen werden kann, mag einen relevanten Beitrag zur Entstehung beziehungsweise zum Progress von Komorbiditäten leisten und bietet mögliche therapeutische Ansatzpunkte. Daher ist es sinnvoll, dass künftige Therapieformen an dieser Stelle ansetzen.
  • Mögliche Ziele einer künftigen systemischen antiinflammatorischen Therapie könnten eine Hemmung von NF-κΒ oder p38-MAPK sein. Beide Proteine spielen eine wesentliche Rolle bei systemischen inflammatorischen Prozessen; mögliche Inhibitoren befinden sich aktuell in der Entwicklung beziehungsweise klinischen Erprobung für eine Reihe von Erkrankungen (4951).

Dr. med. Andreas Klemmer,

Prof. Dr. med. Claus Franz Vogelmeier

Klinik für Innere Medizin mit Schwerpunkt Pneumologie, Universitätsklinikum Gießen und Marburg, Standort Marburg, Mitglied des Deutschen Zentrums für Lungenforschung (DZL)

Interessenkonflikt: Eine Erklärung zum Interessenkonflikt hat bis
Redaktionsschluss nicht vorgelegen.

@Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit0915

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