ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenKardiologie 1/2015Interaktionen mit Cytochrom-P450: Wechselwirkungen der Betablocker

Supplement: Perspektiven der Kardiologie

Interaktionen mit Cytochrom-P450: Wechselwirkungen der Betablocker

Dtsch Arztebl 2015; 112(12): [29]; DOI: 10.3238/PersKardio.2015.03.20.08

Petri, Holger

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Das klinische Ansprechen der Patienten auf Standarddosen einiger Betablocker kann stark voneinander abweichen, insbesondere unter Polypharmazie.

Foto: picture alliance
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Betablocker hemmen die aktivierende Wirkung von Adrenalin und Noradrenalin auf die β-Adrenozeptoren, wodurch der stimulierende Effekt des Sympathikus auf die Zielorgane gedämpft wird. Zwei Typen von β-Adrenozeptoren spielen dabei eine Rolle: Über β1-Adrenozeptoren wird vor allem die Herzleistung (Herzkraft und -frequenz) und direkt der Blutdruck angeregt. Der β1-Adrenozeptor findet sich auch in der Niere, wo er die Ausschüttung des blutdrucksteigernden Enzyms Renin steuert.

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Eine Stimulation der β2-Adrenozeptoren wirkt dagegen auf die glatten Muskeln von Bronchien, Uterus und Gefäßen. Eine Blockierung dieser Rezeptoren wirkt kontrahierend auf die glatte Muskulatur. Obstruktive Bronchialerkrankungen (Asthma bronchiale, COPD) sind deshalb Kontraindikationen für eine Therapie mit β2-wirksamen Betablockern.

Für die Einschätzung des jeweiligen Interaktionspotenzials der Betablocker auf Ebene der Cytochrom-P450-Enzyme (CYP) ist das Verhalten der einzelnen Substanzen zum Isoenzym CYP2D6 von entscheidender Bedeutung (Tabelle). Unabhängig weiterer Medikamente kann das klinische Ansprechen der Patienten auf Standarddosen einiger Betablocker stark voneinander abweichen. Dies ist auf den genetischen Polymorphismus von CYP2D6 zurückzuführen. Anhand der beiden aktuellen Leitsubstanzen der kassenärztlichen Bundesvereinigung (KBV) Bisoprolol und Metoprolol, werden die pharmakokinetischen Besonderheiten dargestellt.

Übersicht der Cytochrom-P450-assoziierten Interaktionen von Betablockern
Übersicht der Cytochrom-P450-assoziierten Interaktionen von Betablockern
Tabelle
Übersicht der Cytochrom-P450-assoziierten Interaktionen von Betablockern

Beide Betablocker zeigen ein stark unterschiedliches Verhalten zu CytochromP450-Enzymen. Während die Verstoffwechselung von Bisoprolol weitgehend unabhängig der Cytochrome erfolgt, wird Metoprolol nahezu ausschließlich über das lsoenzym CYP2D6 abgebaut. Gleichzeitig hemmt Metoprolol dieses Enzym, wodurch Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen, die über CYP2D6 abgebaut werden, möglich sind.

Substrat von CYP2D6

Das Antidepressivum Fluoxetin ist ein starker CYP2D6-Hemmer (Abbildung 1). Eine Kombination mit Metoprolol hat zur Folge, dass die sogenannte AUC (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve, area under the curve) des Betablockers um 400 bis 600 Prozent steigen kann. Sollte die Standarddosis nicht entsprechend reduziert werden, drohen unter anderem eine unerwünschte Blutdrucksenkung und Bradykardie.

Sollte das Antidepressivum im Verlauf der Therapie abgesetzt werden, droht ein Therapieversagen wegen subtherapeutischer Metoprolol-Plasmaspiegel, da der Abbau nun nicht mehr gehemmt wird. Folglich sind Dosiserhöhungen zu erwägen.

Der Metabolismus von Bisoprolol ist von einer Komedikation mit CYP2D6-Hemmern unabhängig.

Hemmung von CYP2D6

Metoprolol hemmt in klinisch relevantem Maß CYP2D6. Nimmt ein Patient unter Metoprolol-Therapie beispielsweise den nicht rezeptpflichtigen Hustenstiller Dextromethorphan ein, so können zentralnervöse Nebenwirkungen von Detromethorphan wie Schwindel, Dysphorie oder Müdigkeit verstärkt auftreten. Grund hierfür ist, dass der Hauptabbauweg des Antitussivums über CYP2D6 durch diesen Betablocker gehemmt wird.

Im Gegensatz dazu hat Bisoprolol keinen Einfluss auf die Biotransformation von Dextromethorphan.

Pharmakogenetik

Unabhängig von weiteren Medikamente kann das klinische Ansprechen der Patienten unter Standarddosen von Metoprolol interindividuell stark abweichen. Ursache hierfür ist, dass die Bildung funktionsfähiger CYP2D6-Enyzme genetisch bedingt variiert. Je nach Status unterscheidet sich die Eliminationsgeschwindigkeit bis um den Faktor l00. Es werden abhängig von der Metabolisierungsaktivität vier Typen unterschieden.

  • Langsame Metabolisierer (Poor metabolizer; PM) » stark reduzierter Stoffwechsel
  • Intermediäre Metabolisierer (Intermediate metabolizer; IM) » reduzierter Stoffwechsel
  • Extensive Metabolisierer (Extensive metabolizer; EM) » normaler Stoffwechsel
  • Ultraschnelle Metabolisierer (Ultrarapid metabolizer; UM) » beschleunigter Stoffwechsel

Bei einem Patienten mit PM-Status (Langsamer Metabolisierer) ist der Abbau von Metoprolol unter Standarddosis soweit reduziert, dass das Risiko für Bradykardie, Hypotonie und andere unerwünschte Arzneimittelwirkungen deutlich erhöht ist.

Bei einem Patienten mit UM-Status (Ultraschneller Metabolisierer) hingegen ist der Abbau dieses Betablockers dermaßen beschleunigt, dass für therapeutische Effekte gegebenenfalls eine über die Zulassung hinausgehende Tagesdosis benötigt wird (siehe Tabelle, auch unter Berücksichtigung ethnischer Gruppen)

Die Biotransformation von Bisoprolol ist unabhängig vom Metabolisierungsstatus des Patienten.

Fazit

  • Auf Ebene der Cytochrom-P450-Isoenzyme bietet Bisoprolol überzeugende Vorteile gegenüber Metoprolol. Zum einen ist der Abbau von Bisoprolol weitgehend unabhängig von den Cytochromen, auf der anderen Seite sind keine hemmenden Einflüsse auf diese bekannt.
  • Verschiedene Metoprolol-haltige Präparate sind zur Migräneprophylaxe zugelassen. Hier empfiehlt sich eine Überprüfung auf Wechselwirkungen mit Hilfe einer Interaktionsdatenbank.
  • Bei Ausbleiben des klinischen Erfolgs respektive unerwarteten Nebenwirkungen unter Standarddosen sollte auch an genetische Polymorphismen gedacht werden.

DOI: 10.3238/PersKardio.2015.03.20.08

Holger Petri

Fachapotheker für Arzneimittelinformation,
Fachapotheker für Klinische Pharmazie Zentral-Apotheke der Wicker Kliniken

Interessenkonflikt: Der Autor erklärt, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Literatur beim Verfasser

Übersicht der Cytochrom-P450-assoziierten Interaktionen von Betablockern
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Tabelle
Übersicht der Cytochrom-P450-assoziierten Interaktionen von Betablockern

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