ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenKardiologie 1/2015Direkte orale Antikoagulanzien: Antidote in der Entwicklung

Supplement: Perspektiven der Kardiologie

Direkte orale Antikoagulanzien: Antidote in der Entwicklung

Dtsch Arztebl 2015; 112(12): [26]; DOI: 10.3238/PersKardio.2015.03.20.07

Harder, Sebastian

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Geklärt werden muss, in welchen Situationen ihre Gabe angemessen ist, welcher Dosisbereich genutzt werden kann und welche Überwachungsmaßnahmen notwendig sind.

Gegensteuern der Blutungsneigung: Mehrere Pharmafirmen befinden sich in der Zielgeraden, um antagonisierendeWirkstoffe der direkten oralen Antikoagulanzien auf den Markt zu bringen. Foto: Fotolia emiliau
Gegensteuern der Blutungsneigung: Mehrere Pharmafirmen befinden sich in der Zielgeraden, um antagonisierendeWirkstoffe der direkten oralen Antikoagulanzien auf den Markt zu bringen. Foto: Fotolia emiliau

Mit der Einführung der direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK) gibt es eine effektive therapeutische Alternative zu den Vitamin-K-Antagonisten wie Phenprocoumon oder Warfarin. Es wurde aber auch bereits gezeigt, dass diese Substanzen ebenfalls ein Blutungsrisiko aufweisen, welches sich – mit der Ausnahme intrakranieller Blutungen – nicht wesentlich von dem der Vitamin-K-Antagonisten unterscheidet (1, 2).

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Das Vorgehen bei Blutungen unter DOAK oder bei der Notwendigkeit akuter Operationen ist derzeit auf symptomatische Maßnahmen – lokale Blutstillung bis hin zur Verwendung von aktivierten Plasmapräparaten – beschränkt. Allerdings zeigen die DOAK wegen ihrer im Vergleich zum Beispiel zu Phenprocoumon kürzeren Eliminationshalbwertszeit (bei nierengesunden Patienten zwischen sieben bis 18 Stunden) nach Absetzen einen schnellen Wirkungsrückgang von 24 bis 48 Stunden (3).

Es bleibt aber der Vorbehalt, dass bei Blutungen unter DOAK kein Antidot zur Verfügung steht (4). Übersehen wird hier allerdings, dass die Antagonisierung der Wirkung der Vitamin-K-Antagonisten durch Vitamin K bei schlechter Steuerbarkeit keinesfalls trivial ist (5). Die Forderung nach einem Antidot für DOAK ist aber inzwischen von der pharmazeutischen Industrie aufgenommen worden. Mehrere Wirkstoffe befinden sich derzeit als potenzielle Antidote in der klinischen Entwicklung, welche im Fall schwerer Blutungen oder notfallmäßiger Operationen die antikoagulatorische Wirkung der DOAK aufheben sollen.

Andexanet alfa

Bei Andexanet alfa (Hersteller Portola Pharmaceuticals) handelt es sich um ein rekombinantes Protein, das dem körpereigenen Faktor-Xa ähnelt und aufgrund einer strukturellen Veränderung in der Lage ist, spezifisch und direkt die gerinnungshemmende Wirkung von direkten Faktor-Xa-Hemmern (Rivaroxaban, Apixaban und andere, in Deutschland noch nicht verfügbare Substanzen wie Edoxaban oder Betrixaban), und auch Enoxaparin aufzuheben (6).

Andexanet alfa wirkt dabei als sogenannter Scavenger (Fänger), welcher an den nicht proteingebundenen, freien Anteil eines Faktor-Xa-Hemmers im Blut mit hoher Affinität bindet und so dessen Bindung an nativen Faktor-Xa und die dadurch induzierte Gerinnungshemmung verhindert. Der Andexanet-alfa/FXa-Hemmer-Komplex wird danach über die Leber ausgeschieden. Der Wirkstoff wird intravenös appliziert. Der Hersteller ist derzeit bestrebt, Andexanet alfa als spezifisches „Universal-Antidot“ für alle Faktor-Xa-Hemmer zu etablieren.

In dem als ANNEXA bezeichneten Studienprogramm liegen erste Ergebnisse für Rivaroxaban und Apixaban vor. Für Apixaban (2 x5 mg über vier Tage) konnte in der ANNEXA-A-Studie bereits gezeigt werden, dass durch die Gabe eines einmaligen Bolus von 800 mg Andexanet bei gesunden Probanden eine signifikante Reduktion der Anti-FXa-Aktivität um 94 Prozent erreicht werden konnte. Die Konzentration von Apixaban wurde verringert und die Bildung von Thrombin wurde wiederhergestellt. Der Effekt einer Bolusgabe hielt bis zu zwei Stunden an.

Die ANNEXA-R-Studie mit Rivaroxaban (20 mg täglich über vier Tage) wurde analog angelegt. Nach Angaben des Unternehmens wurde die gerinnungshemmende Aktivität von Rivaroxaban durch Andexanet alfa „signifikant und sofort“ aufgehoben. Die detaillierten Ergebnisse der ANNEXA-R-Studie sollen demnächst vorgestellt werden.

Im noch laufenden zweiten Teil der ANNEXA-A- wie auch ANNEXA-R-Studie wird bei Probanden derzeit jeweils die Wirkung eines längerfristigen Behandlungsregimes geprüft, das aus i.v.-Bolus und anschließender kontinuierlicher Infusion von Andexanet alfa besteht. Geplant ist ferner eine klinische Studie an Patienten unter Apixaban, Rivaroxaban oder Enoxaparin, welche mit einer schweren Blutung zur Aufnahme kommen.

Idarucizumab

Auch für Idarucizumab (Hersteller Boehringer Ingelheim), ein humanisiertes Antikörperfragment (Fab) gegen den direkten Thrombinantagonisten Dabigatran, liegen bereits umfängliche Daten zur Wirkung bei gesunden Probanden vor (6, 7, 8). Der Wirkstoff wird ebenfalls intravenös appliziert und führt bei gesunden Probanden ab einer Dosis von 4 g innerhalb weniger Minuten zu einem vollständigen Rückgang der Konzentration von freiem Dabigatran und einer Aufhebung der antikoagulatorischen Effekte (7).

Idarucizumab hebt ferner bei Probanden auch die Hemmung der Blutgerinnung an einem experimentellen Hautschnitt auf, welches die Einsatzmöglichkeit bei Notoperationen unter Dabigatran begründet.

In einer zuletzt berichteten Studie (8) wurde Idarucizumab bei 46 gesunden männlichen und weiblichen Erwachsenen mittleren Alters (45–64 Jahre), bei älteren Menschen (65–80 Jahre) und bei Personen mit leichten bis mittelgradigen Nierenfunktionsstörungen untersucht, welche zuvor über mehrere Tage Dabigatran erhielten. Idarucizumab bewirkte die sofortige, vollständige und anhaltende Aufhebung der Dabigatran-induzierten Gerinnungshemmung in allen Altersgruppen unabhängig von der Nierenfunktion. Die vollständige Aufhebung der Gerinnungshemmung wurde direkt am Ende der fünfminütigen Infusion mit Idarucizumab festgestellt. Die Behandlung mit Dabigatran konnte 24 Stunden nach der Gabe von Idarucizumab wieder aufgenommen werden und führte erneut zu einer effektiven Gerinnungshemmung.

Die 5-g-Dosis Idarucizumab wird derzeit im klinischen Umfeld untersucht: Die weltweite Patientenstudie RE-VERSE AD läuft seit Mai 2014 und dient der Untersuchung des Antidots bei mit Dabigatran behandelten Patienten, bei denen unkontrollierte Blutungen auftreten oder die Notfalloperationen benötigen. Erste Ergebnisse werden Anfang 2017 erwartet.

Aripazine

Neben diesen beiden in der klinischen Entwicklung schon fortgeschrittenen Wirkstoffen gibt es noch die kleinmolekulare Verbindung Aripazine (PER977, Hersteller Perosphere, US), welche durch einen bisher nicht näher beschriebenen Wirkmechanismus die gerinnungshemmenden Effekte von sowohl DOAKs (Thrombinhemmer und FXa-Hemmer) als auch von unfraktionierten oder niedermolekularen Heparinen neutralisieren soll (6). In einer ersten Studie war 80 Probanden nach Gabe von Edoxaban (60 mg) drei Stunden später auch PER977 oder Placebo als intravenöser Bolus verabreicht worden. Nach PER977 erreichte die durch Edoxaban verlängerte Gerinnungszeit schon innerhalb von rund zehn Minuten annähernd wieder das Ausgangsniveau, bei Patienten mit Placebo-Behandlung dauerte der Abfall auf die Ausgangswerte dagegen zwölf bis 15 Stunden (9).

Ausblick

Die US-Arzneimittelbehörde hat Andexanet alfa und Idarucizumab auf Basis der frühen positiven Ergebnisse des Status eines therapeutischen Durchbruchs (breakthrough therapy) eingeräumt. Damit verbunden ist die Gewährung eines beschleunigten Zulassungsverfahrens. Eine Zulassung für beide Wirkstoffe auf dem europäischen Markt ist voraussichtlich nicht vor Anfang 2016 zu erwarten.

Die Verträglichkeit der Antidote in den bisher berichteten Studien war jeweils gut, insbesondere wurde keine überschießende Wirkung im Sinne einer Hyperkoagulabilität beobachtet, und es traten zumindest bei den Probanden keine Embolien oder Thrombosen auf.

Zu problematisieren ist, dass bisher alle Daten zur Aufhebung der DOAK-Wirkung nur bei Gesunden und auf der Ebene von Laborwerten oder experimentellen Hautläsionen erhoben wurden.

Es bleibt bis zum Abschluss der Patientenstudien offen, ob klinisch relevante Blutungen wirklich effektiv beeinflusst werden. Geklärt werden muss, in welchen Situationen die Gabe dieser Wirkstoffe angemessen ist, welches Dosisspektrum genutzt werden kann und welche Überwachungsmaßnahmen notwendig sind. Zuletzt dürfte auch die Preisgestaltung dieser Produkte einiges Interesse hervorrufen.

DOI: 10.3238/PersKardio.2015.03.20.07

Prof. Dr. med. Sebastian Harder

Institut für Klinische Pharmakologie, Klinikum und Fachbereich Medizin Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main

Interessenkonflikt: Der Autor hat in den letzten zwei Jahren Vortragshonorare erhalten von Leo Pharmaceuticals, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH, Amgen GmbH, Daiichi Sankyo GmbH, Astrazeneca GmbH.

@Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit1215

1.
Senoo K, Lip GY: Comparative efficacy and safety of the non-vitamin K antagonist oral anticoagulants for patients with nonvalvular atrial fibrillation. Semin Thromb Hemost 2015; Feb 15 CrossRef MEDLINE
2.
Meyer Dos Santos S, Harder S: Benefit-risk assessment of dabigatran in the treatment of stroke prevention in non-valvular atrial fibrillation. Drug Saf 2014; 37: 295–307 CrossRef MEDLINE
3.
Harder S, Graff J: Novel oral anticoagulants: clinical pharmacology, indications and practical considerations. Eur J Clin Pharmacol 2013; 69: 1617–33 CrossRef MEDLINE
4.
Ebright J, Mousa SA: Oral anticoagulants and status of antidotes for the reversal of bleeding risk. Clin Appl Thromb Hemost 2015; 21: 105–14 CrossRef MEDLINE
5.
Makris M, Watson HG: The management of coumarin-induced over-anticoagulation. Br J Haematol 2001; 114: 271–80 CrossRef
6.
Mo Y, Yam FK: Recent advances in the development of specific antidotes for target-specific oral anticoagulants. Pharmacotherapy 2015. DOI: 10.1002/phar.1532 CrossRef
7.
Glund S, et al.: A specific antidote for dabigatran: immediate, complete and sustained reversal of dabigatran induced anticoagulation in healthy male volunteers. American Heart Association Scientific Sessions, Dallas, TX, USA, 16–20 November 2013, abstract 17765.
8.
Glund S, et al.: Idarucizumab, a specific antidote for Dabigatran: Immediate, complete and sustained reversal of Dabigatran induced anticoagulation in elderly and renally impaired subjects. American Society for Hematology 56.Meeting 2014. https://ash.confex.com/ash/2014/webprogram/Paper74960.html
9.
Ansell JE, et al.: Use of PER977 to reverse the anticoagulant effect of edoxaban. N Engl J Med 2014; 371; DOI: 10.1056/NEJMc141180 CrossRef
1.Senoo K, Lip GY: Comparative efficacy and safety of the non-vitamin K antagonist oral anticoagulants for patients with nonvalvular atrial fibrillation. Semin Thromb Hemost 2015; Feb 15 CrossRef MEDLINE
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6.Mo Y, Yam FK: Recent advances in the development of specific antidotes for target-specific oral anticoagulants. Pharmacotherapy 2015. DOI: 10.1002/phar.1532 CrossRef
7.Glund S, et al.: A specific antidote for dabigatran: immediate, complete and sustained reversal of dabigatran induced anticoagulation in healthy male volunteers. American Heart Association Scientific Sessions, Dallas, TX, USA, 16–20 November 2013, abstract 17765.
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9.Ansell JE, et al.: Use of PER977 to reverse the anticoagulant effect of edoxaban. N Engl J Med 2014; 371; DOI: 10.1056/NEJMc141180 CrossRef

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