ArchivDeutsches Ärzteblatt12/2015Grippeimpfstoffentwicklung: Wettlauf gegen Virusvarianten

MEDIZINREPORT

Grippeimpfstoffentwicklung: Wettlauf gegen Virusvarianten

Siegmund-Schultze, Nicola

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Die protektive Wirkung von Influenzaimpfstoffen lässt sich bislang nicht zufriedenstellend evaluieren. In einem Leitlinienentwurf für Influenzavakzine schlägt die europäische Arzneimittelagentur EMA neue wissenschaftliche Prüfungen vor.

Influenzaviren – braun koloriert in der transmissionselektronenmikroskopischen Aufnahme – knospen aus Wirtszellen (grün; ca. 1:100 000). Foto: picture alliance
Influenzaviren – braun koloriert in der transmissionselektronenmikroskopischen Aufnahme – knospen aus Wirtszellen (grün; ca. 1:100 000). Foto: picture alliance

Vor kurzem gab die Welt­gesund­heits­organi­sation (WHO) eine Warnmeldung heraus. „Besorgniserregend“ sei der Anstieg von schwer verlaufenden Grippeerkrankungen durch aviäre Influenza bei Menschen in China und Ägypten (A/H7- und A/H5-Subtypen), wobei genetische Änderungen der Viren mit der Folge erhöhter Humanpathogentität eine Rolle spielen könnten. „Schnell und unvorhersehbar“ aber hätten sich auch die zirkulierenden humanen Influenza- A/H3N2-Viren verändert, seit die WHO einen A/H3N2-Impfstamm für die Saison der Nordhalbkugel ausgewählt hatte (Februar 2014). Dadurch sei die Wirksamkeit der aktuellen Grippeimpfstoffe deutlich reduziert. In Deutschland sind tri- und tetravalente Vakzine mit zwei Typ-A-Virusstämmen und einem oder zwei Typ-B-Stämmen auf dem Markt.

Wie zuvor in den USA dominieren in Europa A/H3N2-Stämme. Sie machen virologischen Analysen am Nationalen Referenzzentrum zu Folge in Deutschland 71 bis 73 Prozent der Isolate aus, 15 bis 16 Prozent seien A/H1N1- und 12 bis 13 Prozent Influenza-B-Viren, so die Arbeitsgemeinschaft Influenza am Robert Koch-Institut (RKI) in Berlin. Alle isolierten A/H3N2-Viren reagierten nicht mehr so gut mit den Antikörpern gegen den Impfstamm der zurzeit erhältlichen Vakzinen.

Beobachtete Gesamtmortalität (schwarze Linie) und unter Ausschluss der Influenzamonate aus den Daten von 1985 bis 2013 modellierte Gesamtmortalität (Basislinie blau). Die roten Flächen bilden die während der Grippewellen (jeweils über die Positivenrate definiert) aufgetretenen Differenzen der monatlichen beobachteten Gesamtmortalität zur erwarteten modellierten Gesamtmortalität ab.
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Beobachtete Gesamtmortalität (schwarze Linie) und unter Ausschluss der Influenzamonate aus den Daten von 1985 bis 2013 modellierte Gesamtmortalität (Basislinie blau). Die roten Flächen bilden die während der Grippewellen (jeweils über die Positivenrate definiert) aufgetretenen Differenzen der monatlichen beobachteten Gesamtmortalität zur erwarteten modellierten Gesamtmortalität ab.

Die aktuell zirkulierende H3N2 (A/Switzerland/9715293/2013)-Variante ist nun schon ausgewählt für die Influenzaimpfstoffe der Nordhalbkugel 2015/2016, so die WHO. Auch die in den letzten Wochen isolierten Influenza-B-Viren (Yamagata-Linie) haben nach Angaben des RKI immunologisch mehr Ähnlichkeit mit dem entsprechenden Impfstamm für den nächsten Winter als mit dem der noch laufenden Saison.

Viele Immunogenitätsfaktoren

Ob die immunologische „Passgenauigkeit“ zwischen Impfstämmen und zirkulierenden Influenzaviren gut ist, die Stammanpassung also ihr Ziel erreicht, lässt sich schwer vorhersagen. Hinzu kommt: Die Influenza-Subtypen beziehungsweise ihre in den Vakzinen verwendeten Komponenten sind offenbar unterschiedlich immunogen. Impfstoffe zum Beispiel gegen aviäre A/H5-Stämme, die auch für pandemische Vakzine relevant sein könnten, haben in bisherigen Untersuchungen unzureichende Immunantworten ausgelöst (Vaccine 2013; 315: 8163–75). Und schließlich gibt es die verschiedensten Influenzavakzine: inaktivierte Spalt- und Untereinheiten- oder kälteadaptierte Lebendimpfstoffe, die Viruskultursysteme können sich unterscheiden, die Wirkverstärker, die Applikationsformen (s.c., intradermal, nasal). „Generell wird bei den Impfstoffen auf Basis der zulassungsrelevanten Prüfungen und saisonaler Beobachtungen von einer Schutzwirkung zwischen 40 bis 60 Prozent ausgegangen“, sagt Prof. Dr. rer. nat. Klaus Cichutek, Präsident des Paul-Ehrlich-Instituts (PEI) für Impfstoffe und biomedizinische Arzneistoffe in Langen. „Aber die Wirksamkeit kann variieren: in den unterschiedlichen Altersgruppen oder auch von Saison zu Saison.“ Dazu, wie protektiv der aktuelle Impfstoff in Deutschland sei, gebe es keine Daten.

„Wir haben derzeit keine guten Surrogatparameter für die Effektivität der Grippeimpfstoffe, die wir angesichts der möglichen saisonalen Unterschiede der Schutzwirkung für die verschiedenen Bevölkerungsgruppen benötigen würden“, sagt Cichutek. „Wir brauchen serologische Testmethoden, die standarisiert und möglichst auch international harmonisiert sind, um die Immunogenität der Impfstoffe im Rahmen der Neuzulassung besser charakterisieren zu können, aber auch, um zugelassene Vakzine nach der Stammanpassung besser auf ihre aktuelle Immunogenität prüfen zu können“, sagt Dr. rer. nat. Michael Pfleiderer, der das Fachgebiet Virusimpfstoffe am PEI leitet.

Pfleiderer ist Mitglied der Vakzine-Arbeitsgruppe des Kommitees für Medizinische Produkte zur Anwendung beim Menschen (CHMP) der europäischen Arzneimittelagentur (EMA). Das CHMP hat vor wenigen Wochen einen Entwurf für einen neuen Leitfaden zu zulassungsrelevanten Aspekten von Influenzavakzinen erarbeitet, der nach Angaben von Cichutek und Pfleiderer 2016/2017 wirksam werden soll. Darin heißt es: „Den für einen Schutz vor Grippeerkrankungen verwendeten immunologischen Korrelaten fehlt es an Evidenz.“

Bislang basieren Immunogenitätsprüfungen im Wesentlichen auf dem Nachweis erregerspezifischer Antikörper, vor allem gegen Hämagglutinin. Gängig sind der Hämagglutininhemm-Test (HA) und die radiale Hämolyse. Aber die beiden Assays sind nicht ausreichend standardisiert und ihre Ergebnisse können zwischen den Labors variieren, so dass im neuen Richtlinienentwurf für die Durchführung zumindest erfahrene, zentrale Labors empfohlen werden. Ebenfalls suboptimal standardisiert, aber prinzipiell empfehlenswert sei der Virusneutralisierungstest, der die Fähigkeit der Antikörper bestimmt, die Wirtszelle vor dem Eindringen des Virus zu schützen (Vaccine 2014; 32: 4586–91). Auch seien serologische Tests auf Neuraminidaseantikörper zu erwägen, vor allem für bestimmte Untergruppen wie Kinder und ältere Menschen, heißt es im EMA-Leitfaden jetzt.

Zellvermittelte Immunität

Schließlich geht die Erkenntnis ein, dass für die Abschätzung des Grippeschutzes zumindest in bestimmten Bevölkerungsgruppen nicht nur Untersuchungen auf humorale, sondern auch auf zellvermittelte Immunreaktionen notwendig sind. So wurde bislang ab einem Titer von 1:40 im HA eine Schutzwirkung der Influenzavakzinen von ≥ 50 Prozent vermutet. Bei immunseneszenten Menschen aber zum Beispiel lasse sich selbst von hohen Antikörpertitern nicht auf eine gute protektive Wirkung schließen, heißt es im EMA-Leitlinienentwurf. Er sieht nun für Vakzinen, die älteren Menschen verimpft werden sollen, Tests auch auf zellvermittelte Immunität vor durch qualitative und quantitative Untersuchungen auf T-Zellsubpopulationen wie Gedächtnis-, Helfer- und regulatorischen T-Lymphozyten.

In den letzten Jahren hat sich eine eigenständige zulassungs- und prüfungsbegleitende Forschung für Impfstoffe zusammen mit internationalen Projektplattformen etabliert, auf denen sich akademische Institutionen mit Pharmafirmen und Zulassungsbehörden austauschen. Zu den Plattformen gehört FLUCOP, eine von der Europäischen Union mitgeförderte Initiative zur Entwicklung neuer Immunogenitätstests für Grippeimpfstoffe. „Dabei werden auch die Firmen vom PEI zu Optimierungsmöglichkeiten für die Herstellung und Prüfung von Impfstoffen beraten“, sagt Cichutek. „Wir versuchen, das ‚Morgen‛ der neuen Vakzine mit dem ‚Heute‛ der zugelassenen zu verbinden.“

Die Gesamtmortalität der Bevölkerung schwankt während des Jahres wie eine Fieberkurve: Im Winter steigt sie an, danach fällt sie ab. An Influenza erkranken pro Saison fünf bis 25 Prozent der Bevölkerung. Die Schwere der Grippewellen, messbar an der grippeassoziierten Mortalität, variiert erheblich. So schätzte das RKI die Zahl der Grippetoten 2012/2013 auf 28 900, im Jahr davor auf 7 400. Mehr als 90 Prozent der Grippetoten waren in präpandemischen Phasen älter als 60 Jahre (Epid Bull 2015; 3: 17–24). Die laufende Saison wird als eher schwer eingeschätzt.

Die Impfung ist die wichtigste Prävention gegen Influenza, sie soll vor allem vor schweren Verläufen schützen. Aufgrund der Antigendrift kann die klinische Effektivität der saisonalen Vakzine aber nicht von historischen Daten extrapoliert werden, heißt es im EMA-Leitfaden. Wichtig sei daher eine regelmäßige Post-Marketing-Surveillance. Prospektive Beobachtungsstudien seien zu empfehlen mit primären Endpunkten wie dem Schutz vor klinisch und labordiagnostisch gesicherten Erkrankungen und sekundären Endpunkten wie influenzaassoziierten Hospitalisierungsraten und Mortalität.

Dr. rer. nat. Nicola Siegmund-Schultze

Beobachtete Gesamtmortalität (schwarze Linie) und unter Ausschluss der Influenzamonate aus den Daten von 1985 bis 2013 modellierte Gesamtmortalität (Basislinie blau). Die roten Flächen bilden die während der Grippewellen (jeweils über die Positivenrate definiert) aufgetretenen Differenzen der monatlichen beobachteten Gesamtmortalität zur erwarteten modellierten Gesamtmortalität ab.
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Beobachtete Gesamtmortalität (schwarze Linie) und unter Ausschluss der Influenzamonate aus den Daten von 1985 bis 2013 modellierte Gesamtmortalität (Basislinie blau). Die roten Flächen bilden die während der Grippewellen (jeweils über die Positivenrate definiert) aufgetretenen Differenzen der monatlichen beobachteten Gesamtmortalität zur erwarteten modellierten Gesamtmortalität ab.

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