ArchivDeutsches Ärzteblatt13/2015Epidemiologie, Diagnostik und Therapie des Barrett-Karzinoms

MEDIZIN: cme

Epidemiologie, Diagnostik und Therapie des Barrett-Karzinoms

The epidemiology, diagnosis and treatment of Barrett carcinoma

Dtsch Arztebl Int 2015; 112(13): 224-34; DOI: 10.3238/arztebl.2015.0224

Labenz, Joachim; Koop, Herbert; Tannapfel, Andrea; Kiesslich, Ralf; Hölscher, Arnulf H.

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Hintergrund: Jährlich erkranken in Deutschland etwa 3 000 Personen an einem Barrett-Karzinom. Neue Erkenntnisse der Epidemiologie, Diagnostik und Therapie erfordern eine Anpassung aktueller Empfehlungen des klinischen Vorgehens.

Methoden: Selektive Literaturauswahl unter Berücksichtigung von aktuellen Reviews, Metaanalysen und Leitlinien.

Ergebnisse: Das Risiko der Progression des Barrett-Ösophagus zum Karzinom liegt zwischen 0,10 % und 0,15 % pro Jahr. Risikofaktoren einer Progression sind: Männliches Geschlecht, Alter > 50 Jahre, Adipositas, langjährige, häufige Refluxsymptome, Rauchen, Länge des Barrett und intraepitheliale Neoplasie. Gut differenzierte Karzinome mit Begrenzung auf die Mukosa können mit einer Heilungsrate von > 90 % endoskopisch reseziert werden. Bei weiter fortgeschrittener, lokalisierter Tumorerkrankung ist die chirurgische Resektion die Therapie der Wahl. Eine neoadjuvante Chemotherapie oder Radiochemotherapie verbessert in den Stadien cT3/4 die Prognose. Bei metastasierter Erkrankung kommen endoskopische, chemo- und radiotherapeutische sowie palliativmedizinische Maßnahmen zum Einsatz.

Schlussfolgerung: Frühe Karzinome können in kurativer Absicht endoskopisch reseziert werden. Bei lokal fortgeschrittenen Karzinomen ist ein multimodales Behandlungskonzept angezeigt. Progressionshemmung des Barrett-Ösophagus, Grenzen endoskopischer Therapieverfahren und Optimierung multimodaler Therapiekonzepte bei fortgeschrittener Erkrankung sind aktuelle Forschungsfragen.

LNSLNS

Das Barrett-Karzinom gehört in der westlichen Welt zu den Tumorerkrankungen mit den höchsten Steigerungsraten (3,5 % bis 8,1 % pro Jahr) (1). Dennoch ist es in Relation zu anderen Karzinomen mit etwa 3 000 Neuerkrankungen in Deutschland pro Jahr ein verhältnismäßig seltener bösartiger Tumor (e1). Das Barrett-Karzinom entsteht auf dem Boden eines Barrett-Ösophagus, einer Metaplasie der Ösophagusschleimhaut, die ursächlich mit der gastroösophagealen Refluxkrankheit in Zusammenhang gebracht wird (2). Damit ist mit der sehr häufigen gastroösophagealen Refluxkrankheit, die jeden fünften Erwachsenen betrifft, eine potenziell lebensbedrohliche Entwicklung verbunden, (e2, e3). Darüber hinaus wurde mit der Barrett-Metaplasie eine Schleimhautveränderung identifiziert, die mit einem erhöhten Karzinomrisiko einhergeht und gleichzeitig einer einfachen Überwachung oder auch endoskopischen Entfernung zugänglich ist. Dies ermöglicht es, die schlechte Prognose dieser Erkrankung mit 5-Jahres-Überlebensraten unter 20 % durch Früherkennung zu verbessern oder sogar die Tumorentstehung zu verhindern. Daten aus den Niederlanden mit Verbesserung der 5-Jahres-Überlebensrate von 17 % auf 74 % bestätigen diese Annahme (e4).

Für den cme-Artikel wurden in PubMed eine Literatursuche – begrenzt auf die letzten 10 Jahre – durchgeführt und aktuelle Leitlinien und Reviews berücksichtigt.

Lernziele

Nach dem Studium der vorliegenden Arbeit sollte der Leser:

  • die Epidemiologie und die Pathogenese des Barrett-Karzinoms einschließlich der Risikofaktoren kennen
  • den Stellenwert und den korrekten Einsatz der diagnostischen Optionen beurteilen können und
  • die Grundzüge der stadienabhängigen Therapie verstehen.

Definition

Unter einem Barrett-Karzinom versteht man das ösophageale Adenokarzinom, das auf dem Boden eines Barrett-Ösophagus entstanden ist. Die Definition des Barrett-Ösophagus ist in der Literatur heterogen. In einem internationalen Konsensus wurde im Jahr 2006 festgelegt, dass der endoskopische Nachweis einer Zylinderepithelmetaplasie die Diagnose eines BarrettÖsophagus rechtfertigt (2). Es sollte nach der Histologie ergänzt werden, ob es sich um eine gastrale (GM) oder eine spezialisierte intestinale Metaplasie (SIM) handelt (2). Ein substanzieller Anteil der Patienten (29 %) mit gastraler Metaplasie weist im Verlauf eine spezialisierte intestinale Metaplasie auf (e5). In der aktualisierten deutschen Leitlinie setzt die Diagnose eines Barrett-Ösophagus unverändert den Nachweis einer spezialisierten intestinalen Metaplasie voraus. Bei gastraler Metaplasie sollte nach einem Jahr eine Kontrolle erfolgen (3). In der chirurgischen Literatur entspricht das Barrett-Karzinom dem Typ 1 der Adenokarzinome des ösophagogastralen Übergangs (e6).

Epidemiologie

Die Häufigkeit des Barrett-Karzinoms hat in den Ländern der westlichen Welt in den vergangenen Jahrzehnten stetig zugenommen und in manchen Ländern die Häufigkeit des Plattenepithelkarzinoms der Speiseröhre überschritten (1). In England und in den Niederlanden zeichnet sich aber in den jüngsten Statistiken ein Plateau ab, so dass eine ungebremste Zunahme dieser Tumorentität nicht zu befürchten ist (4). Im Vergleich zu den häufigsten Tumorerkrankungen (Mammakarzinom, Prostatakarzinom, Bronchialkarzinom, kolorektales Karzinom) ist das Barrett-Karzinom in Deutschland eine noch vergleichsweise seltene Erkrankung. So rechnet das Robert-Koch-Institut für 2014 mit 5 400 Ösophaguskarzinomen bei Männern und 1 500 bei Frauen, wobei aktuell das Plattenepithelkarzinom noch leicht überwiegt. Das Lebenszeitrisiko beträgt für Männer 0,9 % und für Frauen 0,3 % (e1).

Demgegenüber ist der Barrett-Ösophagus wesentlich häufiger. Auf der Basis einer populationsbasierten Endoskopiestudie sind mindestens 1–2 % der erwachsenen Bevölkerung betroffen (5). Eine systematische Analyse der Literatur ergab eine Prävalenz des Langsegment-Barrett-Ösophagus (metaplastisches Segment von > 3 cm in longitudinaler Ausdehnung) in der Bevölkerung von 1 %, des Kurzsegment-Barrett-Ösophagus (1–3 cm) von 8 % und des ultrakurzen Barrett-Ösophagus (< 1 cm) von 15 % (e7). Da der Barrett-Ösophagus viel häufiger ist als bisher vermutet und das Barrett-Karzinom seltener als befürchtet, ergibt sich für den einzelnen Patienten mit Barrett-Ösophagus ein geringeres Progressionsrisiko zum Karzinom als bisher angenommen. Populationsstudien haben gezeigt, dass das Karzinomrisiko eines Barrett-Ösophagus zwischen 0,10 % und 0,15 % pro Jahr beträgt und dass Patienten mit Barrett-Ösophagus nur selten an einem Barrett-Karzinom sterben (6).

Ätiologie und Pathogenese

Die Refluxkrankheit ist ein wesentlicher Risikofaktor für den Barrett-Ösophagus und das assoziierte Karzinom. Damit sind alle Faktoren, die das Auftreten einer Refluxkrankheit begünstigen (zum Beispiel Übergewicht) auch in die Pathogenese des Barrett-Karzinoms involviert. Es bleibt aber festzuhalten, dass mindestens 40 % der Patienten mit Barrett-Karzinom keine klinischen Hinweise auf eine gastroösophagealen Refluxkrankheit haben (7).

Es wird allgemein angenommen, dass der Barrett-Ösophagus eine Voraussetzung für die Entwicklung eines Barrett-Karzinoms ist und die Entwicklung mehrstufig erfolgt. In Grafik 1 ist das extrapolierte Risiko der Progression illustriert (8). Die Frage, wann und warum ein Barrett-Ösophagus als Vorläuferläsion entsteht, ist nicht abschließend beantwortet. Die Theorien in der Literatur reichen von einer angeborenen Veränderung über die Entstehung in der Frühphase einer gastroösophagealen Refluxkrankheit bis hin zu einer Spätkomplikation. Der schrittweise Progressionsprozess wird von einer Reihe molekularer Veränderungen begleitet. Bis heute ist aber unklar, ob diese Ursache oder Folge der Progression sind (8). Es wurde lange angenommen, dass sowohl die gastroösophageale Refluxkrankheit als auch der Barrett-Ösophagus reine erworbene Erkrankungen sind. Familien- und Zwillings-Untersuchungen haben aber klar gezeigt, dass eine genetische Disposition häufig hinzukommt, so dass heute die Pathogenese des Barrett-Ösophagus als ein multifaktorieller Prozess verstanden wird, der genetische Faktoren, chemische Trigger sowie immunologische und strukturelle Veränderungen umfasst (9).

Von der gastroösophagealen Refluxkrankheit (GERD) zum Barrett- Karzinom
Von der gastroösophagealen Refluxkrankheit (GERD) zum Barrett- Karzinom
Grafik 1
Von der gastroösophagealen Refluxkrankheit (GERD) zum Barrett- Karzinom

Risikofaktoren

Eine positive Familienanamnese für das Barrett-Karzinom ist ein Risikofaktor (1012). Insgesamt haben etwa 5–10 % der Patienten mit Barrett-Karzinom eine familiäre (genetische) Disposition (10). Daneben ist die Refluxkrankheit der wichtigste Risikofaktor für das Auftreten eines Barrett-Karzinom (11, 12) (Tabelle 1). Patienten mit erosiver Refluxösophagitis haben ein 7-fach höheres Risiko als solche mit nichterosiver Erkrankung (13). Männer sind von der Erkrankung häufiger betroffen als Frauen. Dies beruht in erster Linie darauf, dass sowohl der Barrett-Ösophagus als auch das Adenokarzinom bei Frauen nahezu 20 Jahre später auftreten (14, e8). Ein weiterer wichtiger Risikofaktor ist die viszerale Adipositas (11, 12). Neben der mechanischen Begünstigung des Refluxes infolge der Druckerhöhung im Abdomen scheinen auch andere Mechanismen (zum Beispiel Leptin) unabhängig vom Body-mass-Index das Karzinomrisiko zu erhöhen. Raucher haben ein 2- bis 4-fach erhöhtes Risiko (11). Alkoholkonsum scheint dagegen keine wesentliche Rolle zu spielen. Helicobacter pylori ist mit einem circa 45 % erniedrigten Risiko für den Barrett-Ösophagus und das Barrett-Karzinom assoziiert (15, e9). Es ist allerdings unklar, ob eine Eradikation von Helicobacter pylori das Risiko für diese Konditionen erhöht.

Risikofaktoren für das Barrett-Karzinom
Risikofaktoren für das Barrett-Karzinom
Tabelle 1
Risikofaktoren für das Barrett-Karzinom

Patienten mit Barrett-Ösophagus haben ein 30- bis 125-fach gesteigertes Risiko, ein ösophageales Adenokarzinom zu entwickeln (16). Eine Therapie des nichtdysplastischen Barrett-Ösophagus, zum Beispiel durch endoskopische Ablation, ist aber bisher nicht etabliert (3). Mit der Länge des Barrett-Ösophagus (als Surrogatmarker für die Fläche) steigt das Risiko für die Progression zum Barrett-Karzinom (17). Auch der Nachweis eines Ulkus im Barrett-Segment ist mit einem erhöhten Progressionsrisiko verbunden (18). Histologisch ist der Nachweis einer intraepithelialen Neoplasie (IEN; früher Dysplasie) der wichtigste Risikoindikator (19). Es ist aber zu berücksichtigen, dass die sichere Diagnose einer solchen Veränderung schwierig ist und besonderer Expertise bedarf (20). Deshalb wird bei Nachweis einer intraepithelialen Neoplasie in jedem Fall die Zweitbeurteilung durch einen in der Barrett-Diagnostik erfahrenen Pathologen gefordert (3). In den vergangenen Jahren wurde eine Fülle von genetischen und epigenetischen Risikomarkern, die sich aus Gewebeproben analysieren lassen, hinsichtlich der Prädiktion des Karzinomrisikos evaluiert. Es handelt sich hier um Genveränderungen, die auch bei anderen Tumoren eine Rolle spielen (zum Beispiel p53, p16). Dabei ergaben sich durchaus vielversprechende Ansätze. Da Risikoindikatoren in einem mehrschrittigen Prozess bis hin zu Populationsstudien validiert werden müssen, ist es aber momentan noch für eine abschließende Beurteilung des möglichen klinischen Stellenwertes zu früh (e10). Lediglich in seltenen Einzelfällen kann zum Beispiel die Analyse von p53 helfen, eine Graduierung der intraepithelialen Neoplasie vorzunehmen.

Prävention und Früherkennung

Maßnahmen zur Vermeidung einer gastroösophagealen Refluxkrankheit haben theoretisch auch das Potenzial, das Risiko für ein Barrett-Karzinom zu reduzieren. Rauchen erhöht das Progressionsrisiko eines Barrettösophagus und sollte – nicht nur aus diesem Grund – eingestellt werden. Eine Ernährung reich an Obst und Gemüse kann einen protektiven Effekt haben (11, 12, e11, e12). Es ist bisher nicht schlüssig belegt, dass durch eine Behandlung der gastroösophagealen Refluxkrankheit mittels Protonenpumpeninhibitoren oder Fundoplicatio das Risiko eines Karzinoms reduziert werden kann. Die Ergebnisse verschiedener Studien sind bestenfalls kontrovers. Aktuell erfolgt eine große Studie, die randomisiert und kontrolliert den Effekt jeeines Protonenpumpeninhibitors mit oder ohne Acetylsalicylsäure auf die Inzidenz des Barrett-Karzinoms bei Männern > 50 Jahre mit Barrett-Ösophagus untersucht (ASPECT-Studie). Fall­kontroll­studien deuten einen karzinompräventiven Effekt von Acetylsalicylsäure, nichtsteroidalen Antiphlogistika und Statinen an (11). Kontrollierte Studien liegen für diese Präparate nicht vor, ebenso fehlen Nutzen-Risiko-Analysen.

Die meisten Barrett-Karzinome werden bei der ersten Endoskopie entdeckt (19). Da das Risiko eines nichtdysplastischen Barrett-Ösophagus geringer ist als lange Zeit vermutet, muss der Nutzen einer regelmäßigen endoskopischen Überwachung infrage gestellt werden. Die aktualisierte deutsche Leitlinie empfiehlt eine endoskopisch-bioptische Kontrolle des nichtdysplastischen Barrett-Ösophagus ein Jahr nach der Erstdiagnose, danach ist die Überwachung optional. Sinnvoll erscheinen Kontrolluntersuchungen bei Patienten mit erhöhtem Risiko für eine Progression zum Karzinom. Je höher die Anzahl der Risikofaktoren ist, desto höher ist auch das Karzinomrisiko (e13). Eine Ablation des nichtdysplastischen Barrett-Ösophagus sollte nicht erfolgen (3). Eine Radiofrequenzablation ist dagegen eine Alternative zu kurzfristigen Kontrollen bei Patienten mit nachgewiesener niedriggradiger intraepithelialer Neoplasie, die endoskopisch nicht lokalisiert werden kann (e14, e15).

Diagnostik

Barrett-Ösophagus und -karzinom werden endoskopisch diagnostiziert. Standard ist heute die Ösophago-Gastro-Duodenoskopie mit Hilfe der hochauflösenden Videoendoskopie in HD-Technik (3, e16). Mit chemischen (zum Beispiel Essigsäure) und technischen Hilfsmitteln (zum Beispiel elektronische Bildbearbeitung, Vergrößerung, Autofluoreszenz, Endomikroskopie) gelingt es, frühe Neoplasien (hochgradige intraepitheliale Neoplasien, intramukosales Karzinom) besser zu detektieren und vom nichtdysplastischen Barrett-Epithel abzugrenzen (21) (Abbildung 1). Die klinische Wertigkeit dieser neuen Technologien ist noch nicht abschließend geklärt (e16), so dass auf die systematische Quadrantenbiopsie im Abstand von 1–2 cm nicht verzichtet werden darf (22). Eine identifizierbare frühe Neoplasie sollte in der Technik der endoskopischen Mukosa-Resektion (EMR) beziehungsweise der endoskopischen Submukosa-Dissektion (ESD) reseziert werden. Die Submukosa-Dissektion beim Barrett-Karzinom ist noch als experimentell anzusehen (e17). Am Resektat wird histologisch die Infiltrationstiefe des Tumors in die Mukosa beziehungsweise Submukosa und der Differenzierungsgrad bestimmt. Darüber hinaus kann die Frage beantwortet werden, ob die Resektionsränder (basal, lateral nur bei en-bloc-Resektion) tumorfrei sind. Es existieren unterschiedliche Vorschläge zur Einteilung von Frühkarzinomen (mit Infiltration der Mukosa und Submukosa). Während die aktuell gültige TNM-Klassifikation lediglich pT1a (Mukosa-) und pT1b (Submukosa-Infiltration) differenziert, plädieren mehrere Klassifikationsvorschläge für eine weitere Unterteilung dieser Frühläsionen (e18, e19). So wird zum Beispiel von den japanischen Kollegen eine dreiteilige Subdifferenzierung der Mukosa- und Submukosa-Infiltration vorgeschlagen. Diese Systeme befinden sich aktuell in der klinischen Testung (Abbildung 2).

Endoskopische Bilder eines BarrettÖsophagus mit HD-Endoskopie und Essigsäure zur Kontrastverstärkung sowie elektronischer Bildbearbeitung (iScan)
Endoskopische Bilder eines BarrettÖsophagus mit HD-Endoskopie und Essigsäure zur Kontrastverstärkung sowie elektronischer Bildbearbeitung (iScan)
Abbildung 1
Endoskopische Bilder eines BarrettÖsophagus mit HD-Endoskopie und Essigsäure zur Kontrastverstärkung sowie elektronischer Bildbearbeitung (iScan)
Klassifikation von Frühkarzinomen nach TNM (2010) – links) Subklassifikation der Frühkarzinome pT1a und pT1b in m1–3 (blau) und rechts) sm1–3 (grün) in Analogie zur japanischen Vorgehensweise. HG-IEN, hochgradige intraepitheliale Neoplasie; Cis, Carcinoma in situ; HGD, hochgradige Dysplasie
Klassifikation von Frühkarzinomen nach TNM (2010) – links) Subklassifikation der Frühkarzinome pT1a und pT1b in m1–3 (blau) und rechts) sm1–3 (grün) in Analogie zur japanischen Vorgehensweise. HG-IEN, hochgradige intraepitheliale Neoplasie; Cis, Carcinoma in situ; HGD, hochgradige Dysplasie
Abbildung 2
Klassifikation von Frühkarzinomen nach TNM (2010) – links) Subklassifikation der Frühkarzinome pT1a und pT1b in m1–3 (blau) und rechts) sm1–3 (grün) in Analogie zur japanischen Vorgehensweise. HG-IEN, hochgradige intraepitheliale Neoplasie; Cis, Carcinoma in situ; HGD, hochgradige Dysplasie

Das Staging umfasst eine Sonographie der Leber sowie eine Computertomographie (CT) von Thorax und Oberbauch zur Suche nach Fernmetastasen. Endosonographisch werden das lokale T- und N-Stadium bestimmt. Bei lokal fortgeschrittenen Karzinomen kann nach Erfahrung der Autoren bereits eine Peritonealkarzinose vorliegen, die im Rahmen einer (optionalen) Laparoskopie erkannt werden kann. In Einzelfällen kann auch ein PET-CT sinnvoll sein, da mit diesem Verfahren in bis zu 28 % der Fälle nicht bekannte Fernmetastasen und gelegentlich auch Zweitkarzinome aufgedeckt werden, die dann eine Änderung der Therapiestrategie zur Folge haben (23). Die Kostenübernahme muss im Vorfeld mit der Krankenkasse geklärt werden.

Therapie

Die Studienlage zur Therapie des Barrett-Karzinoms ist begrenzt, insbesondere liegen zu konkurrierenden Therapieverfahren keine randomisierten Studien vor. Zur Therapie des Barrett-Karzinoms stehen prinzipiell endoskopische Verfahren, die chirurgische Resektion sowie Chemo- und Strahlentherapie zur Verfügung. Zur optimalen Behandlung wird für jeden Patienten individualisiert ein uni- oder multimodales Therapiekonzept entwickelt. Die Festlegung der Therapie erfolgt stadienabhängig (Tabelle 2). Dabei kommt der Infiltrationstiefe und dem TNM-Stadium eine entscheidende Bedeutung zu (Abbildung 1).

Stadienabhängige Therapie des Barrett-Karzinoms
Stadienabhängige Therapie des Barrett-Karzinoms
Tabelle 2
Stadienabhängige Therapie des Barrett-Karzinoms

Lokal begrenzte Karzinome (T1)

Auf die Mukosa beschränkte Barrett-Karzinome (T1a) werden endoskopisch reseziert (Abbildung 3). Da das Risiko einer Lymphknotenmetastasierung bei diesem Tumorstadium extrem niedrig ist, handelt es sich um eine kurative Behandlung (25). Diese mittlerweile allgemein akzeptierte Strategie ist trotz Fehlen einer randomisierten, kontrollierten Studie durch umfangreiche Langzeitbeobachtungen und Vergleiche mit chirurgischen Behandlungsserien validiert (24, 26, 27). Auch bei Begrenzung des Tumorwachstums auf die obere Submukosa (T1b) kann die endoskopische Resektion noch kurativ sein (28).

Endoskopischer Befund eines Barrett-Frühkarzinoms a) HD-Videoendoskopie; b) mit besserer Konturierung nach Aufsprühen von Essigsäure; c) endoskopischer Situs nach Resektion
Endoskopischer Befund eines Barrett-Frühkarzinoms a) HD-Videoendoskopie; b) mit besserer Konturierung nach Aufsprühen von Essigsäure; c) endoskopischer Situs nach Resektion
Abbildung 3
Endoskopischer Befund eines Barrett-Frühkarzinoms a) HD-Videoendoskopie; b) mit besserer Konturierung nach Aufsprühen von Essigsäure; c) endoskopischer Situs nach Resektion

Folgende histologische Kriterien stellen eine Indikation zur Ösophagusresektion dar, da hier das Lymphknotenmetastasierungsrisiko erhöht ist (3):

  • Lymph- (L1) oder Blutgefäßinfiltration (V1)
  • Infiltration des oberen Drittels der Submukosa (T1sm1) und Vorliegen eines der folgenden Risikofaktoren: Größe > 20 mm, schlechter Differenzierungsgrad (G3),
  • tiefe Infiltration der Submukosa (≥ 500 μm)
  • Tumorrest am basalen Resektionsrand (R1 basal).

In Ländern der westlichen Welt erfolgt die Tumorabtragung zumeist als endoskopische Mukosaresektion. Hierzu stehen verschiedenen Techniken zur Verfügung (zum Beispiel Schlingenresektion nach Einsaugen in eine spezielle Kappe, Schlingenresektion nach Gummibandligatur), die sich in der Güte und Sicherheit nicht relevant unterscheiden (3, e20, e21). Insbesondere im asiatischen Raum wird zunehmend häufiger eine endoskopische Submukosa-Dissektion durchgeführt, die aufwändiger ist als die endoskopische Mukosaresektion, aber den Vorteil einer En-bloc-Resektion auch größerer Läsionen bietet und somit die zuverlässige Beurteilung der lateralen Resektionsränder durch den Pathologen zulässt.

Die Rezidivrate des Barrett-Karzinoms nach alleiniger endoskopischer Resektion ist mit 14,5 % beträchtlich (24). Aus diesem Grund soll eine Ablation des nichtdysplastischen Barrett-Ösophagus im Anschluss an die Karzinom-Resektion im Sinne eines Zweistufen-Konzepts erfolgen (3). Hierdurch kann das Rezidivrisiko erheblich gesenkt werden (29). Grundsätzlich gibt es verschiedene Optionen, den verbliebenen Barrett-Ösophagus zu beseitigen. Eine endoskopische Resektion ist bei zirkulärer Ausbreitung des Barrett-Epithels mit einer unvertretbar hohen Rate von 88 % Stenosen assoziiert (e22). Die Ablation mittels Argon-Plasma-Koagulation (APC) ist möglich, es verbleiben aber oftmals Barrettreste (zum Teil unter dem Plattenepithel). Als geeignetes Verfahren hat sich in den letzten Jahren die Radiofrequenzablation erwiesen, bei der mit speziellen Applikationskathetern zirkulär oder sektoral das Zylinderepithel thermisch destruiert werden kann (30). Voraussetzung für alle ablativen Verfahren ist, dass im Anschluss eine hochdosierte Therapie mit einem Protonenpumpeninhibitor (PPI) erfolgt, um ein Milieu zu schaffen, in dem Plattenepithel und nicht wieder Zylinderepithel wächst (e23) (Abbildung 2).

Lokal fortgeschrittene Karzinome

Bei lokal fortgeschrittenen Tumorerkrankungen ohne Fernmetastasierung (M0) ist eine Ösophagusresektion mit Magenhochzug primär cT1 (sm1) sm2,3 oder nach neoadjuvanter Therapie (cT3–4, eventuell cT2) indiziert, da dieses Konzept hinsichtlich der langfristigen Prognose der alleinigen Operation überlegen ist (31, 32). Die neoadjuvante Therapie erfolgt als Chemotherapie. Eine interessante Option ist die Steuerung der präoperativen Chemotherapie anhand des Ansprechens des Tumors im PET (e24), allerdings hat sich dieses Vorgehen bisher nicht breit etabliert. Auch eine Radiochemotherapie, die beim Plattenepithelkarzinom der Speiseröhre Standard ist, verbessert die Überlebensrate der Patienten (33, e25). Es ist aber derzeit noch unklar, ob eine Radiochemotherapie einer alleinigen Chemotherapie bei dieser Indikation überlegen ist (23, 34, e26). In einer randomisierten Studie war nach einem Jahr eher ein Trend zugunsten der alleinigen Chemotherapie zu erkennen (Nilsson, persönliche Mitteilung). Eine Metaanalyse ergab, dass eine neoadjuvante Therapie keinen negativen Einfluss auf die postoperative Morbidität und Mortalität des Adenokarzinoms der Speiseröhre hat (35). Wurde die präoperative Chemotherapie hinreichend gut vertragen und erfolgte eine R0-Resektion, empfiehlt sich die postoperative Fortsetzung (perioperatives Therapiekonzept) (23). Es ist bisher nicht abschließend geklärt, ob Ösophaguskarzinome traditionell offen oder minimal-invasiv oder in sogenannter Hybridtechnik operiert werden sollten. Das minimal-invasive Verfahren ist wahrscheinlich mit einer geringeren Komplikationsrate (postoperative Pneumonierate in der einzigen randomisierten Studie: 12 % versus 34 %, p = 0,005) bei vergleichbarer Mortalität und Ausbeute der Lymphknotenresektion assoziiert (36, e27). Langfristige Daten zur Prognose der Patienten liegen nicht vor. Bis zu drei Jahren postoperativ ergibt sich kein Unterschied. Prognostisch relevant ist sicherlich die Expertise des chirurgischen Teams, so dass Ösophagusresektionen bevorzugt in spezialisierten Zentren durchgeführt werden sollten. Dieser Forderung trägt die Mindestmengen-Regelung in deutschen Kliniken ansatzweise Rechnung. Das Konzept des beziehungsweise der Sentinel-Lymphknoten kommt für das Ösophaguskarzinom nicht in Betracht (e28). Es ist aber vorstellbar, dass durch ein PET-CT präoperativ Lymphknotenmetastasen gefunden werden, die operativ mit entfernt werden können. Grafik 2 illustriert den diagnostisch-therapeutischen Algorithmus bei Patienten mit Barrett-Karzinom.

Diagnostisch-therapeutischer Algorithmus bei Barrett-Karzinom
Diagnostisch-therapeutischer Algorithmus bei Barrett-Karzinom
Grafik 2
Diagnostisch-therapeutischer Algorithmus bei Barrett-Karzinom

Metastasierte Karzinome

Bei Fernmetastasierung kommen im Regelfall nur noch palliative beziehungsweise supportive Therapiemaßnahmen in Betracht. In Einzelfällen kann aber bei limitierter Metastasierung (zum Beispiel resektable Lebermetastasen) und gutem Performance-Status des Patienten als individualmedizinischer Ansatz ein multimodales Konzept mit dem Ziel der Heilung Anwendung finden.

Palliative Chemotherapie

Im metastasierten Stadium soll Patienten in gutem Allgemeinzustand eine Chemotherapie angeboten werden, da zahlreiche randomisierte und kontrollierte Studien eine Verlängerung der Überlebenszeit und eine Verbesserung der Lebensqualität gezeigt haben (Evidenzgrad 1a) (37). Diese erfolgt analog zur Therapie des Magenkarzinoms (37). Tumoransprechen, Toxizität, Komorbidität und Patientenwunsch sind die Kriterien, die über die Dauer der Therapie entscheiden. Platinhaltige Kombinationstherapie-Schemata sind Monotherapien überlegen. In ausgewählten Einzelfällen können auch intensivierte Therapieregime (zum Beispiel DCF – Docetaxel, Cisplatin, 5-Fluorouracil) zur Anwendung kommen. Bei Überexpression des humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor HER2, die bei etwa jedem fünften Karzinom vorliegt, kann durch die zusätzliche Gabe des monoklonalen Antikörpers Trastuzumab ein Überlebensvorteil erzielt werden (38). Nach primärem oder sekundärem Versagen der Erstlinien-CTX sollte Patienten in gutem Allgemeinzustand eine Zweitlinientherapie angeboten werden. Die Auswahl der Medikamente richtet sich nach der Primärtherapie (37).

Palliative endoskopische Therapie

Bei symptomatischer Obstruktion des Ösophagus beziehungsweise des gastroösophagealen Übergangs durch den Primärtumor kann eine Rekanalisierung durch ablative Verfahren (Argon-Plasma-Koagulation, Laser) oder auch eine Stentimplantation zur Verbesserung der Symptomatik beitragen. Eine alleinige Bougierung reicht im Regelfall nicht zur symptomatischen Kontrolle aus. Da Patienten mit Tumoren in dieser Region oftmals auch an einer erheblichen Inappetenz leiden, kann die frühzeitige Anlage einer PEG-Sonde mit dem Ziel der ausreichenden Nährstoffzufuhr eine wichtige und hilfreiche Maßnahme sein.

Palliative Radiotherapie

Zur Behandlung von symptomatischen Stenosen oder nicht endoskopisch therapierbarer Tumorblutungen kann eine Strahlentherapie erwogen werden (37). Im Vergleich zur Stentimplantation tritt die Wirkung deutlich später ein, möglicherweise ist der Effekt aber länger anhaltend.

Palliativmedizin

Probleme bei der Nahrungsaufnahme durch Inappetenz oder eine Störung der Nahrungspassage, quälende Übelkeit, Gewichtsverlust, allgemeine Schwäche und Fatigue stehen klinisch in der palliativen Situation beim Barrett-Karzinom oft im Vordergrund. Eine umfassende palliativmedizinische Versorgung durch ein entsprechend geschultes Team kann die Lebensqualität der Patienten und auch ihrer Angehörigen stabilisieren und den verschiedenen Bedürfnissen in dieser Lebenssituation adäquat Rechnung tragen (39).

Nachsorge

Nach endoskopischer Therapie eines Barrett-Karzinoms und nachfolgender Ablation des nichtdysplastischen Barretts ist eine engmaschige endoskopische Nachsorge mit entsprechender Anforderung an die Compliance obligat. Diese sollte zunächst nach drei Monaten, danach für zwei Jahre halbjährlich und dann in jährlichen Abständen erfolgen (3). Dies ist begründet durch das Risiko für lokale Rezidive oder Zweitkarzinome, die bei rechtzeitiger Entdeckung durch Folgeeingriffe geheilt werden können, und dem nicht seltenen Nachweis von residualem oder rezidivierendem Barrett-Epithel im Follow-up (24, e29). Zu berücksichtigen ist auch, dass in nahezu allen Fällen schon bei Diagnose eines neoplastischen Barrett-Ösophagus die intestinale Metaplasie unterhalb des Plattenepithels ausgebreitet ist und damit einer zuverlässigen endoskopischen Diagnose und Therapie entgeht (40). In allen anderen klinischen Situationen mit angestrebter Heilung wird oftmals in der klinischen Routine eine regelmäßige Nachsorge durchgeführt. Der Stellenwert ist aber bisher nicht formal belegt.

Interessenkonflikt
Prof. Labenz erhielt Honorare für eine Beratertätigkeit der Firma Covidien.

Prof. Hölscher, Prof. Koop, Prof. Tannapfel. und Prof. Kiesslich erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 29. 6. 2014, revidierte Fassung angenommen: 25. 11. 2014

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Joachim Labenz
Diakonie Klinikum GmbH Jung-Stilling-Krankenhaus
Abteilung Innere Medizin
Wichernstraße 40, 57074 Siegen
Joachim.Labenz@diakonie-sw.de

Zitierweise
Labenz J, Koop H, Tannapfel A, Kiesslich R, Hölscher AH: The epidemiology, diagnosis and treatment of Barrett carcinoma. Dtsch Arztebl Int 2015; 112: 224–34. DOI: 10.3238/arztebl.2015.0224

@Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:
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The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de

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Medizinische Klinik, Diakonie Klinikum, Jung-Stilling-Krankenhaus, Siegen: Prof. Dr. med. Labenz
Klinik für Allgemeine Innere Medizin und Gastroenterologie, Helios Klinikum Berlin-Buch: Prof. Dr. med. Koop
Institut für Pathologie, Ruhruniversität Bochum: Prof. Dr. med. Tannapfel
Dr.-Horst-Schmidt-Kliniken, Wiesbaden: Prof. Dr. med. Kiesslich
Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral- und Tumorchirurgie der Universität zu Köln: Prof. Dr. med. Hölscher
Endoskopische Bilder eines BarrettÖsophagus mit HD-Endoskopie und Essigsäure zur Kontrastverstärkung sowie elektronischer Bildbearbeitung (iScan)
Endoskopische Bilder eines BarrettÖsophagus mit HD-Endoskopie und Essigsäure zur Kontrastverstärkung sowie elektronischer Bildbearbeitung (iScan)
Abbildung 1
Endoskopische Bilder eines BarrettÖsophagus mit HD-Endoskopie und Essigsäure zur Kontrastverstärkung sowie elektronischer Bildbearbeitung (iScan)
Klassifikation von Frühkarzinomen nach TNM (2010) – links) Subklassifikation der Frühkarzinome pT1a und pT1b in m1–3 (blau) und rechts) sm1–3 (grün) in Analogie zur japanischen Vorgehensweise. HG-IEN, hochgradige intraepitheliale Neoplasie; Cis, Carcinoma in situ; HGD, hochgradige Dysplasie
Klassifikation von Frühkarzinomen nach TNM (2010) – links) Subklassifikation der Frühkarzinome pT1a und pT1b in m1–3 (blau) und rechts) sm1–3 (grün) in Analogie zur japanischen Vorgehensweise. HG-IEN, hochgradige intraepitheliale Neoplasie; Cis, Carcinoma in situ; HGD, hochgradige Dysplasie
Abbildung 2
Klassifikation von Frühkarzinomen nach TNM (2010) – links) Subklassifikation der Frühkarzinome pT1a und pT1b in m1–3 (blau) und rechts) sm1–3 (grün) in Analogie zur japanischen Vorgehensweise. HG-IEN, hochgradige intraepitheliale Neoplasie; Cis, Carcinoma in situ; HGD, hochgradige Dysplasie
Endoskopischer Befund eines Barrett-Frühkarzinoms a) HD-Videoendoskopie; b) mit besserer Konturierung nach Aufsprühen von Essigsäure; c) endoskopischer Situs nach Resektion
Endoskopischer Befund eines Barrett-Frühkarzinoms a) HD-Videoendoskopie; b) mit besserer Konturierung nach Aufsprühen von Essigsäure; c) endoskopischer Situs nach Resektion
Abbildung 3
Endoskopischer Befund eines Barrett-Frühkarzinoms a) HD-Videoendoskopie; b) mit besserer Konturierung nach Aufsprühen von Essigsäure; c) endoskopischer Situs nach Resektion
Von der gastroösophagealen Refluxkrankheit (GERD) zum Barrett- Karzinom
Von der gastroösophagealen Refluxkrankheit (GERD) zum Barrett- Karzinom
Grafik 1
Von der gastroösophagealen Refluxkrankheit (GERD) zum Barrett- Karzinom
Diagnostisch-therapeutischer Algorithmus bei Barrett-Karzinom
Diagnostisch-therapeutischer Algorithmus bei Barrett-Karzinom
Grafik 2
Diagnostisch-therapeutischer Algorithmus bei Barrett-Karzinom
Risikofaktoren für das Barrett-Karzinom
Risikofaktoren für das Barrett-Karzinom
Tabelle 1
Risikofaktoren für das Barrett-Karzinom
Stadienabhängige Therapie des Barrett-Karzinoms
Stadienabhängige Therapie des Barrett-Karzinoms
Tabelle 2
Stadienabhängige Therapie des Barrett-Karzinoms
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eheissler
am Sonntag, 14. Juni 2015, 15:54

Irrelevante Zwangsfortbildung

Hoffe wieder Punkte gemacht zu haben.
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