ArchivDeutsches Ärzteblatt13/2015Diabetes Mellitus Typ 1: Durch Immunmodulation verhindern?

MEDIZINREPORT

Diabetes Mellitus Typ 1: Durch Immunmodulation verhindern?

Dtsch Arztebl 2015; 112(13): A-583 / B-497 / C-485

Zillmer, Stephanie; Sebelefsky, Christian; Ziegler, Anette-Gabriele

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Im Rahmen einer internationalen Studie wird untersucht, ob das Biologikum Abatacept auch zur Prävention des Typ-1-Diabetes geeignet ist.

Die diabetische Ketoazidose ist eine schwerwiegende Komplikation des Typ-1-Diabetes, die im deutschsprachigen Raum bei 20 bis 25 Prozent der Patienten erstmals zur Diagnose führt (1). Allerdings entsteht die Stoffwechselerkrankung keineswegs plötzlich, vielmehr geht ihr eine präklinische Phase voraus. Dieser Prädiabetes ist gekennzeichnet durch das Vorhandensein von Inselautoantikörpern (IAA, GADA, ZnT8A und IA2A) und kann Monate bis viele Jahre andauern. Sind bei einer Person mindestens zwei dieser Antikörper nachweisbar, beträgt das Risiko, innerhalb von zehn Jahren einen manifesten Typ-1-Diabetes zu entwickeln, 75 Prozent (2).

Die Abatacept-Präventionsstudie setzt in der frühesten Phase der Autoimmunität an, also wenn die Glukosetoleranz noch normal ist und keine Symptome eines manifesten Diabetes vorliegen. Diese internationale, placebokontrollierte Studie untersucht, ob durch die intravenöse Gabe von Abatacept die Entwicklung des manifesten Diabetes verhindert oder verzögert werden kann. Teilnehmen können hierzulande Kinder und Erwachsene im Alter von zwölf bis 45 Jahren. Vor-aussetzung ist, dass mindestens zwei Inselautoantikörper (ausgenommen der Insulinautoantikörper IAA) im Serum positiv sind. Zudem müssen potenzielle Studienteilnehmer normale Werte bei einem oralen Glukosetoleranztest (OGTT) aufweisen und einen erst- oder zweitgradigen Verwandten mit Typ-1-Diabetes haben.

Abatacept wird bereits für die Behandlung der Juvenilen Idiopathischen Arthritis (JIA) des Kindesalters und der rheumatoiden Arthritis bei Erwachsenen erfolgreich angewendet. Es gehört zur Gruppe der Biologika und wurde durch Fusion des Proteins CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4) und einem Immunglobulin-Fragment synthetisiert.

CTLA-4 ist ein Oberflächenmolekül der T-Helfer-Zellen, welches unter physiologischen Bedingungen die T-Zell-Antwort unterdrückt. Man weiß heute, dass zur T-Zell-Aktivierung eine Art „two signal pathway“ durchlaufen wird (3): Initial bedarf es der Interaktion des T-Zell-Rezeptors mit dem Antigen-MHC-Komplex. Als zweites wichtiges Signal gilt das Zusammenspiel von CD80/CD86 auf den Antigen-präsentierenden Zellen und CD28 auf den T-Zellen. Abatacept (CTLA-4-Ig) sorgt nun durch die Bindung an die CD80/CD86-Rezeptoren dafür, dass das zweite ko-stimulatorische Signal blockiert wird. Eine vollständige Aktivierung von T-Lymphozyten wird verhindert (Grafik).

Pharmakologische Blockade der T-Zellen
Pharmakologische Blockade der T-Zellen
Grafik
Pharmakologische Blockade der T-Zellen

Die Aktivierung antigen-spezifischer T-Zellen spielt eine zentrale Rolle in der Pathogenese von Autoimmunerkrankungen wie dem Typ-1-Diabetes. Präklinische Studien haben gezeigt, dass die Blockade des kostimulatorischen zweiten Signals die Entstehung von Autoimmunität verhindern kann. Im diabetischen Maus-Modell konnte die Gabe von Abatacept eine Entwicklung des Typ-1-Diabetes komplett verhindern (4). Außerdem erwies sich die durch Abatacept herbeigeführte Blockade effektiv bei Patienten mit Psoriasis und Psoriasis-Arthritis (5, 6).

Betazellverlust wird effektiv und sicher verlangsamt

Vielversprechende Ergebnisse wurden auch bei neu diagnostizierten Patienten mit Typ-1-Diabetes erzielt. In einer Placebo-kontrollierten Studie von TrialNet (n = 112; sechs bis 45 Jahre) erhielten 77 Probanden nach Randomisierung Abatacept-Infusionen (10 mg/kg, maximal 1 000 mg), 35 Patienten Placebo jeweils monatlich über zwei Jahre (im ersten Monat alle zwei Wochen) (8).

Nach Ende der Behandlungsphase lag der bereinigte C-Peptid-Wert in der Abatacept-Gruppe um 59 Prozent (95-%-CI. 6,1–112) höher (n = 73, 0,378 nmol/L) als unter Placebo (n = 30, 0,238 nmol/L; p = 0,0029). Mit einer Verzögerung von 9,6 Monaten zeigte sich jedoch auch in der Abatacept-Gruppe ein stetiger Abfall des C-Peptids. Nach zwei Jahren hatten 34 Patienten (47 Prozent) in der Verum-Gruppe einen HbA1c < 7 Prozent, in der Placebo-Gruppe waren es hingegen nur acht (26 Prozent). Darüber-
hinaus wurde in der Abatacept-Gruppe kein vermehrtes Auftreten von Infektionen oder Neutropenie im Vergleich zu Placebo festgestellt.

Insgesamt hat Abatacept den Betazellverlust in diesem Patientenkollektiv effektiv und sicher verlangsamt.

Stephanie Zillmer

Dr. med. univ. Christian Sebelefsky

Prof. Dr. med. Anette-Gabriele Ziegler

@Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit1315
oder über QR-Code.

Initiiert wurde die Abatacept-Präventionsstudie von TrialNet, einem internationalen Netzwerk von Wissenschaftlern, welche sich der Erforschung, Prävention sowie der frühen Behandlung des Typ-1 Diabetes widmen. Angeschlossen ist das Institut für Diabetesforschung und der Forschergruppe Diabetes der Technischen Universität München. Informationen zur Teilnahme an der Studie über: prevent.diabetes@lrz.uni-muenchen.de

1.
Neu A, et al.: Ketoacidosis at diabetes onset is still frequent in children and adolescents. A multicenter analysis of 14,664 patients from 106 institutions. Diabetes Care 2009; 32: 1647–8. CrossRef MEDLINE PubMed Central
2.
Ziegler AG, et al.: Seroconversion to multiple islet autoantibodies and risk of pro-gression to diabetes in children. JAMA 2013; 309: 2473–9. CrossRef MEDLINE
3.
Bretscher PA: A two-step, two-signal model for the primary activation of precursor
helper T cells. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96: 185–90. CrossRef
4.
Lenschow DJ: Differential effects of
anti-B7-1 and anti-B7-2 monoclonal antibody treatment on the development of
diabetes in the nonobese diabetic mouse.
J Exp Med 1995; 181: 1145–55. CrossRef
5.
Abrams JR, et al.: CTLA4Ig-mediated
blockade of T-cell costimulation in patients with psoriasis vulgaris. J Clin Invest 1999; 103: 1243–52. CrossRef MEDLINE PubMed Central
6.
Mease P, et al.: Abatacept in the treatment of patients with psoriatic arthritis: Results of a six-month, multicenter, randomized,
double-blind, placebo-controlled, phase II trial. Arthritis Rheum 2011; 63: 939–48. CrossRef MEDLINE
7.
Cross A, et al.: Long-term inhibition of
murine experimental autoimmune encephalomyelitis using CTLA-4-Fc supports a key role for CD28. J Clin Invest 1995; 95: 2783–9. CrossRef MEDLINE PubMed Central
8.
Orban T, et al.: Co-stimulation modulation with abatacept in patients with recent-onset type 1 diabetes: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2011; 378: 412–9. CrossRef MEDLINE PubMed Central
9.
Kourbeti I, et al.: Biologic therapies in rheumatoid arthritis and the risk of opportunistic infections: A meta-analysis. CID 2014; 58: 1649–57. CrossRef MEDLINE
Pharmakologische Blockade der T-Zellen
Pharmakologische Blockade der T-Zellen
Grafik
Pharmakologische Blockade der T-Zellen
1.Neu A, et al.: Ketoacidosis at diabetes onset is still frequent in children and adolescents. A multicenter analysis of 14,664 patients from 106 institutions. Diabetes Care 2009; 32: 1647–8. CrossRef MEDLINE PubMed Central
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