Wachkoma und minimaler Bewusstseinszustand

Systematisches Review und Metaanalyse zu diagnostischen Verfahren

Hintergrund: Akute Hirnschädigungen können zu schweren Bewusstseinsstörungen bis hin zum Wachkoma, dem sogenannten Syndrom reaktionsloser Wachheit (SRW), führen. Die Abgrenzung des SRW von einem Zustand mit einem erhaltenen Minimalbewusstsein („minimally conscious state“, MCS) ist schwierig und die Rate an Fehldiagnosen mit 37–43 % erschreckend hoch. Einfach ist demgegenüber die Differenzialdiagnose zum Hirntod, bei dem es sich um eine völlig andere Situation handelt. Die Bewertung diagnostischer Verfahren kann dazu beitragen, die Abgrenzung des erhaltenen Minimalbewusstseins vom SRW zu erleichtern.

Methoden: Es erfolgte eine systematische Literaturrecherche sowie eine quantitative Metaanalyse der Testgüte neuer diagnostischer Verfahren zur MCS-Diagnose.

Ergebnisse: 20 Studien mit insgesamt 906 SRW/MCS-Patienten konnten identifiziert und ausgewertet werden. Sensitivität und Spezifität der unterschiedlichen Verfahren zur MCS-Diagnose waren heterogen und betrugen bei fMRT-basierten Verfahren (fMRT = funktionelle Magnetresonanztomographie) 44 % (95-%-Konfidenzintervall [KI]: 19–72) beziehungsweise 67 % (95-%-KI: 55–77) und beim quantitativen EEG 90 % (95-%-KI: 69–97) beziehungsweise 80 % (95-%-KI: 66–90). EEG-, ereigniskorrelierte Potenzial- und bildgebende Verfahren könnten einen Beitrag zur Prognostizierung leisten. Entgegen früherer Annahmen können 10–24 % der SRW-Patienten auch noch nach Jahren das Bewusstsein wiedererlangen, sie weisen dann allerdings deutliche funktionelle Behinderungen auf.

Schlussfolgerungen: Die diagnostische Basis für die Differenzierung zwischen SRW und MCS ist die standardisierte klinische Untersuchung. Künftig könnten moderne Verfahren helfen, weitere Patienten zu identifizieren, die subklinisch ein erhaltenes Minimalbewusstsein haben.

Schätzungsweise 1 500–5 000 Wachkoma-Patienten leben in Deutschland (1). Sie befinden sich in einem Zustand, bei dem es trotz Wachheitsphasen mit geöffneten Augen keine klinischen Hinweise auf eine Kontaktfähigkeit gibt (2). Die Betreuung dieser Menschen stellt für die Mitarbeiter von der Intensivmedizin bis hin zur haus- und fachärztlichen Versorgung eine große interdisziplinäre Herausforderung dar.

In den letzten Jahren haben prospektive Beobachtungsstudien und der Einsatz innovativer elektrophysiologischer und bildgebender Verfahren neue Daten zu Diagnose und Prognose von Patienten mit schweren Bewusstseinsstörungen nach Hirnschädigungen geliefert. Diese Daten werden in der vorliegenden systematischen Übersichtsarbeit präsentiert und bewertet.

Diagnose

Wachkoma – eine klinische Herausforderung in der Diagnosestellung

Eine schwere Bewusstseinsstörung nach akuter Hirnschädigung tritt typischerweise zunächst als Koma in Erscheinung, in dem die Patienten trotz beendeter Analgosedierung die Augen auch auf stärkste Reize nicht öffnen und nicht kontaktfähig sind (2). Bei schwer betroffenen Patienten kann das Koma in einen Zustand mit intermittierend geöffneten Augen (Wachheit) übergehen, ohne dass jedoch eine Kontaktfähigkeit beziehungsweise Hinweise für Bewusstsein (Awareness) erkennbar sind (Grafik 1). Dieser Zustand wird im Englischen als „vegetative state“ (VS) bezeichnet, im Deutschen als Wachkoma, apallisches Syndrom oder neuerdings als Syndrom reaktionsloser Wachheit (SRW, englisch: „unresponsive wakefulness syndrome“) (3).

Grafik 1

Diagnostische Kategorien schwerer Bewusstseinsstörungen

Sobald Patienten reproduzierbar Verhaltensweisen zeigen, die auf eine bewusste Wahrnehmung der Umwelt hindeuten, sind sie nicht mehr im SRW, sondern im minimalen Bewusstseinszustand („minimally conscious state“, MCS) (4). In Analogie zum SRW schlagen die Autoren der vorliegenden Arbeit vor, hier von einem Syndrom des minimalen Bewusstseins (SMB) zu sprechen. Das SMB ist charakterisiert durch basale, nichtreflexartige Verhaltensmuster, wie zum Beispiel visuelle Fixation und Augenfolgebewegungen (Verwendung eines Spiegels bei der Untersuchung) (sogenannte MCS/SMB Minus) oder aber durch das Befolgen einfacher Aufforderungen (sogenannte MCS/SMB Plus). Das Wiedererlangen einer funktionellen Kommunikationsfähigkeit oder der Fähigkeit zum funktionellen Objektgebrauch charakterisiert das Überwinden des MCS/SMB (Grafik 1).

Eine der wesentlichen Herausforderungen für die klinische Routineversorgung ist eine adäquate Bewusstseinsdiagnose, also die klare Abgrenzung von SRW und MCS/SMB. In diesem Bereich liegt die Rate an Fehldiagnosen bei 37–43 %, das heißt viele Patienten werden zu Unrecht als apallisch eingestuft, obwohl bei sorgfältiger Diagnostik eindeutige Hinweise für ein MCS/SMB gegeben sind (5). Diese hohe klinische Fehldiagnoserate ist gravierend, denn (minimal) bewusste Patienten leiden möglicherweise unter der Verkennung ihres Zustands und der fehlenden persönlichen Ansprache und werden wegen einer falschungünstigen Prognose vielleicht sogar verfrüht palliativ behandelt.

Weder die Glasgow Coma Skala (GCS) noch die in Deutschland verbreitete Koma Remissions Skala (KRS) erlauben eine klar operationalisierte Unterscheidung zwischen SRW und MCS/SMB (e1). Hierfür hat sich international die revidierte Coma Recovery Scale (CRS-R) bewährt, die neben einer Ordinalskala zur Verlaufsbeurteilung von null (tiefstes Koma) bis maximal 23 Punkte (wach und voll kontaktfähig) auch eine klare Differenzierung zwischen SRW, MCS/SMB und dem Überwinden von MCS/SMB erlaubt (Deutsche Fassung: www.coma.ulg.ac.be/medical/chronic.html) (6).

Neue Methoden zur Entdeckung eines erhaltenen Minimalbewusstseins

Die hohe Rate an klinischen Fehldiagnosen hat zu verstärkten Anstrengungen geführt, technische Methoden zu entwickeln, die MCS/SMB-Patienten identifizieren können. Vorab sei darauf hingewiesen, dass die hier vorgenommene Bewertung der verschiedenen diagnostischen Verfahren mit einer grundlegenden methodischen Schwierigkeit verbunden ist. Um die Testgütequalität (Sensitivität, Spezifität) eines diagnostischen Verfahrens bewerten zu können, muss man wissen, wie viele Patienten mit einem positiven/negativen Testergebnis tatsächlich erkrankt sind. Bei der Abgrenzung von SRW zu MCS/SMB unterstellen die Autoren, dass die CRS-R der diagnostische Goldstandard ist und bewerten, wie viele Patienten, die klinisch im SRW sind, ein negatives Ergebnis in der fMRT- oder FDG-PET-Untersuchung (fMRT = funktionelle Magnetresonanztomographie, FDG-PET = (18)F-Fluorodesoxyglucose-Positronenemissionstomographie) aufweisen. Allerdings kann man nicht sicher sein, dass ein Patient im SRW ist, nur weil die CRS-R dies anzeigt. Alle klinischen Tests erfordern, dass der Patient auf eine bestimmte Aufgabe hin, zum Beispiel der Aufforderung: „Folgen Sie mit den Augen dem Finger“, eine von außen sichtbare motorische Ausführungsleistung zeigt. Fehlt diese, gehen die Autoren von einem fehlenden Bewusstsein aus (SRW).

Der Patient könnte aber auch bei Bewusstsein sein, aber keinerlei Zugriff auf sein motorisches System haben. Damit ergibt sich also bei der Bewertung von diagnostischen Verfahren das Problem, dass man nicht sicher sagen kann, ob ein Testergebnis falsch- oder richtignegativ beziehungsweise -positiv ist. Es ist auch nicht klar, ob eine visuelle Fixation entsprechend der CRS-R-Operationalisierung immer Ausdruck eines erhaltenen minimalen Bewusstseins ist.

Methoden

Dieses Review basiert auf einer systematischen Literaturrecherche sowie einer quantitativen Metaanalyse über die Testgüte neuer diagnostischer Verfahren zur Diagnose eines MCS/SMB (ausführliche Darstellung der Methoden siehe eKasten, eTabelle, eGrafik).

eGrafik

PRISMA-Flussdiagramm zur Literaturrecherche

eKasten

Ausführliche Methodendarstellung

eTabelle

Qualitätsbewertung der eingeschlossenen Studien mittels QUADAS

Ergebnisse

Die systematische Literaturrecherche ergab 20 klinische Studien, die insgesamt 470 MCS/SMB- und 436 SRW-Patienten einschlossen (Tabelle 1). Die am häufigsten verwendeten Methoden waren:

Tabelle 1

Verwendete Studien der Metaanalyse über Methoden zur Bewusstseinsdiagnose

• die funktionelle Magnetresonanztomographie (fMRT)
• quantitative EEG-Verfahren (qEEG; automatisierte Analyse von EEG-Charakteristika inklusive Beurteilung der elektrophysiologischen Schlafarchitektur)
• die Ableitung ereigniskorrelierter kognitiver Potenziale („event-related Potentials“, ERP).

Für diejenigen diagnostischen Methoden mit mehr als zwei analysierten Einzelstudien (fMRT, ERP qEEG) wurden jeweils gruppenbezogen gepoolte Metaanalysen mittels bivariater Random-Effects-Modellierung berechnet (Grafik 2).

Grafik 2

Ergebnisse der Metaanalyse mit Angabe von Sensitivität und Spezifität mit den jeweiligen 95-%-Konfidenzintervallen

Hierbei erreichten die qEEG-Verfahren bei der automatisierten Diagnose eines MCS/SMB die höchste Sensitivität (90 %; 95-%-Konfidenzintervall [95-%-KI]: 69–97 %) bei einer relativ hohen Spezifität von 80 % (95-%-KI: 66–90 %). fMRT- und ERP-basierte Verfahren waren mit Sensitivitäten von 44 % (95-%-KI: 19–72 %) beziehungsweise 59 % (95-%-KI: 26–85 %) deutlich weniger sensitiv für das Aufdecken eines erhaltenen MCS/SMB.

Diskussion

Die Ergebnisse der Metaanalyse zeigen, dass moderne technische Verfahren bereits heute einen wichtigen Beitrag zur Diagnose eines MCS/SMB leisten können. Dabei scheint derzeit die Evidenz EEG-basierter Verfahren – die unter anderem auf der Analyse von Schlafmustern, Konnektivität oder Power beruhen – am besten belegt zu sein. Diese Methoden besitzen darüber hinaus den Vorteil, dass sie kontinuierlich über einen längeren Zeitraum durchgeführt werden können und so nicht dem Problem unterliegen, einen fluktuierenden Zustand nur punktuell zu erfassen.

Hervorzuheben ist zudem eine methodisch hochwertige prospektive Studie mit mehr als 120 Patienten, die sowohl mittels fMRT als auch FDG-PET untersucht wurden (7). Eine korrekte Klassifizierung des Bewusstseinszustandes war mittels FDG-PET bei 85 % (95-%-KI: 77–90 %) der Patienten möglich. Das FDG-PET quantifiziert den zerebralen Glukosestoffwechsel und erlaubt damit eine Aussage über die Stoffwechselaktivität von Hirnregionen (zum Beispiel „default mode network“, DMN) (Abbildung), die als essenziell für ein vorhandenes Bewusstsein gelten.

Abbildung

Methoden zur Bewusstseinsdiagnostik

Bewusstsein nur im Scanner?

Die Differenzierung zwischen SRW und MCS/SMB steht unter dem prinzipiellen Vorbehalt, dass auch der verwendete klinische Goldstandard, die CRS-R, eventuell nicht ausreichend sensitiv ist, um alle MCS/SMB-Patienten zu identifizieren. Tatsächlich suggerieren aktuelle Untersuchungen, dass 10–24 % der klinisch eindeutigen SRW-Patienten (die also nicht zu den 37–43 % der Patienten mit einer klinischen Fehldiagnose gehören) im fMRT oder EEG klare Hinweise für das Verstehen und Befolgen von Aufforderungen zeigen.

Mittels fMRT kann man Patienten erkennen, bei denen zum Beispiel während einer Imagination bestimmter Bewegungen („motor imagery“) – wie etwa durch die Aufforderung: „Stellen Sie sich vor, Sie stehen auf dem Tennisplatz und schlagen den Ball“ – die gleichen aufgabenspezifischen Hirnareale aktiviert werden wie bei gesunden Kontrollen (10, 27).

Ähnliche Ergebnisse gibt es bei EEG-basierten Imagery-Verfahren. Dabei sollen die Patienten, während ein hochauflösendes EEG (HD-EEG; 64–256 Elektroden) abgeleitet wird, immer dann gedanklich die Faust ballen oder mit den Fußzehen wackeln, wenn sie einen bestimmten Ton hören. Es wird anschließend analysiert, ob es jeweils im richtigen zeitlichen Abstand vom Signal (Ton) in der passenden Hirnregion (zum Beispiel im motorischen Handareal für Faustschluss) zu einer Veränderung der bioelektrischen Hirnaktivität gekommen ist (sogenannte ereigniskorrelierte Desynchronisation) (28).

Sowohl in den fMRT- als auch in der EEG-basierten Studien konnten 10–24 % der SRW-Patienten tatsächlich die Aufgaben befolgen; sie wären also trotz korrekter klinischer Diagnose SRW nach technischen Kriterien als Patienten mit erhaltenem Bewusstsein einzustufen (10, 28).

Beide Verfahren sind methodisch sehr anspruchsvoll, insbesondere was die statistische Beurteilung anbelangt, und daher nicht unumstritten (29). Wie soll man beurteilen, ob die neuen Methoden tatsächlich Beweise für ein erhaltenes Bewusstsein liefern und nicht nur Artefakte oder Fehlinterpretationen sind? Man müsste für diese Frage eine Kohorte von SRW-Patienten mittels fMRT/EEG untersuchen und diejenigen Patienten, die sich im Verlauf erholen und wieder kommunikationsfähig werden, befragen, ob sie sich an das fMRT und die Aufgaben erinnern. Dies ist jedoch extrem schwierig, da nahezu alle Patienten auch nach Überwinden eines SRW beziehungsweise MCS/SMB ein amnestisches Syndrom für diesen Zeitraum haben (e2).

Ein wichtiges Indiz für die Validität solcher Methoden gibt es jedoch. Ein SRW-Patient konnte im fMRT fünf von sechs biografischen Fragen zu seiner Person korrekt beantworten, indem er Tennisspielen als Ausdruck für ein „Ja“ imaginierte und eine imaginäre Wohnungsbegehung als Ausdruck für ein „Nein“ benutzte (10).

Prognose und Verlauf

Über viele Jahre galt für SRW-Patienten das Paradigma, dass zwölf Monate nach einer traumatischen Hirnschädigung und drei Monate nach einer nichttraumatischen (zum Beispiel hypoxische Hirnschädigung) keine realistische Chance mehr besteht, das Bewusstsein wiederzuerlangen (30). Diese Einschätzung muss aufgrund neuerer Daten zumindest relativiert werden, auch wenn sich bestätigt, dass traumatische Ätiologien generell mit einer im Vergleich besseren Prognose einhergehen. Eine Gruppe von 50 Patienten, die zu Studienbeginn mindestens sechs Monate im SRW gewesen sein mussten, wurde prospektiv über zwei Jahre nachuntersucht. 10 % der Patienten erreichten wieder ein Minimalbewusstsein und weitere 14 % überwanden sogar das MCS/SMB (31). Die Mehrzahl der etwas günstigeren Verläufe wurde erst nach einer Dauer von mehr als einem Jahr wieder kontaktfähig. Dies galt sowohl für traumatische als auch für nichttraumatische Fälle.

Neben der traumatischen Genese scheint ein niedrigeres Lebensalter für die höhere Wahrscheinlichkeit, ein MCS/SMB wiederzuerlangen, von großer Bedeutung zu sein. In dieser Studie waren die Patienten mit günstigeren Verläufen mit 32 ± 12 Jahren deutlich jünger als diejenigen, die im SRW verblieben (54 ± 12 Jahre; p = 0,001). Allerdings wiesen alle wieder zu Bewusstsein gekommenen Patienten noch deutliche funktionelle Behinderungen auf und waren dauerhaft auf unterstützende Pflege angewiesen (31, 32).

Eine weitere prospektive Beobachtungsstudie wurde für die Beurteilung des Langzeitbehandlungsergebnisses der schwer betroffenen Patienten in Deutschland initiiert (KOPFregister mit Unterstützung der ZNS – Hannelore Kohl Stiftung) (33). Auch in dieser noch andauernden Studie konnte festgestellt werden, dass ein verzögertes Wiedererlangen des Bewusstseins auch jenseits etablierter Zeitfenster möglich ist und dass bisher benutzte frühe Prognoseindikatoren – wie der Ausfall der kortikalen Reizantworten bei den somatosensibel evozierten Potenzialen (SEP) – im Einzelfall keine sichere Vorhersage eines schlechten Outcomes erlauben, insbesondere nicht nach traumatischer Ätiologie (33, 34).

Auch die oben vorgestellten neuen Methoden zur Bewusstseinsbeurteilung können wichtige prognostische Hinweise liefern. Bei SRW-/SMB-Patienten in subakuten (Wochen) und chronischen (Monate–Jahre) Krankheitsphasen konnte mittels FDG-PET das 1-Jahres-Outcome bei 74 % der Patienten korrekt vorhergesagt werden (7.) In einer anderen Studie wurden bei 92 SRW/MCS-Patienten während der neurologischen Frührehabilitation ERPs mit einem semantischen Paradigma durchgeführt (35). Mittels der N400-Analyse gelang es bei bis zu 80 % der Patienten vorherzusagen, ob sie im Langzeitverlauf wieder funktionell kommunizieren können würden.

Für die Prognosebeurteilung komatöser Patienten nach akuter Hirnschädigung gibt es unterschiedliche Definitionen von „gutem Outcome“. Das Spektrum reicht dabei von „Wiedererlangen des Bewusstseins“ bis hin zu „leichtgradige Behinderung mit vollständiger Selbstständigkeit“. Während für die externe Perspektive von Ärzten und Angehörigen alles andere als das Wiedererreichen einer weitestgehend selbstständigen Lebensführung nicht akzeptabel sein mag, berichten Patienten trotz schwerster körperlicher Behinderungen aber bei wiedererlangter Kommunikationsfähigkeit über eine subjektiv gute Lebensqualität (36).

Bedeutung der neuen Erkenntnisse in der Routineversorgung

Trotz der modernen diagnostischen Verfahren bleibt die standardisierte klinische Untersuchung mit etablierten Skalen die Basis der Patientenbeurteilung. Für alle neuen Verfahren gilt, dass der Weg zum diagnostischen Routineverfahren noch weit ist. Es gibt nach wie vor ungelöste methodische Fragen:

• Welche Verfahren, Paradigmen und Analysemethoden sollen angewendet werden?
• Welche Patienten sind geeignet – akut, subakut oder chronisch erkrankte?
• Welche Aussagekraft haben die Ergebnisse?

Abgesehen von der FDG-PET, die in vielen nuklearmedizinischen Abteilungen zu den Standardverfahren zählt, werden die verschiedenen Verfahren nur in wenigen Spezialzentren im Rahmen von Studien angewendet. Außerdem ist die Vergütung der aufwendigen und zeitintensiven Analyseschritte ein Problem, und damit stellt sich auch die Frage, ob Aufwand und Erkenntniszugewinn in einem akzeptablen Verhältnis zueinander stehen. Zu beachten ist, dass die in Studien mit neuesten Methoden ermittelten Zahlen für ein klinisch verborgenes Bewusstsein bei allen Beteiligten und gerade bei Angehörigen zu Verunsicherung führen können (37).

Die Ergebnisse der vorliegenden Metaanalyse stehen zudem methodisch unter dem Vorbehalt, dass teilweise Verfahren gepoolt analysiert wurden, bei denen ganz unterschiedliche Paradigmen sowie Grenzwerte für die Diagnose des MCS/SMB verwendet wurden. Die so berechneten gruppenbezogenen Sensitivitäten und Spezifitäten sind somit nur ein grober Schätzwert für die Testgüte.

Ethische Dimension

Patienten mit chronischen Bewusstseinsstörungen gehören zu den vulnerabelsten Patientengruppen, da sie sich selbst nicht äußern und Opfer fremder Interessen werden können. Aufgrund der Ungewissheiten hinsichtlich Bewusstseinszustand, Prognose und Patientenwillen stellen Therapieentscheidungen eine große Herausforderung dar (38).

Ohne intensive Pflege und medizinische Behandlung, wie zum Beispiel eine Antibiotikagabe oder Atemunterstützung, könnten die Betroffenen nicht dauerhaft überleben. Diese Maßnahmen sind jedoch nicht automatisch legitimiert, sondern benötigen zu jedem Zeitpunkt im Behandlungsverlauf eine ethisch-rechtliche Rechtfertigung. Die Bereitwilligkeit, die notwendigen pflegerischen und medizinischen Maßnahmen einzusetzen, unterscheidet sich im internationalen Vergleich (39).

In Deutschland ergibt sich die Legitimation einerseits aus der Indikation, die laut Bundesärztekammer von Fall zu Fall variieren kann und ärztlich zu verantworten ist. Andererseits ist zusätzlich die Einwilligung des Betreuers oder Bevollmächtigten − oft Angehörige des Patienten − erforderlich, da nach derzeitigem Recht Menschen mit Bewusstseinsstörungen selbst bei einer rudimentären Kommunikation via Brain-Computer-Interface nicht einwilligungsfähig sind (40). Eine verständliche, ehrliche Aufklärung ist Voraussetzung dafür, dass Angehörige – unter Rückgriff auf eine Patientenverfügung, mündlich geäußerte Behandlungswünsche oder den mutmaßlichen Patientenwillen – Entscheidungen über die Einwilligung in eine Therapie treffen können (37).

Eine ethisch begründete, emotional tragfähige und sozial konsensfähige Entscheidungsfindung kann erleichtert werden, wenn man sich an Therapiezielen orientiert (Tabelle 2). Für Patienten bedeutsame Therapieziele gehen über die bloße Lebensverlängerung hinaus und sind etwa die Wiedererlangung der Kommunikationsfähigkeit oder das Erreichen einer gewissen Selbstständigkeit im täglichen Leben. Ob die alleinige Wiedererlangung des Bewusstseins ohne Möglichkeit der Kommunikation ein sinnvolles Therapieziel darstellt, wird kontrovers diskutiert (e3). Der Wert des Bewusstseins ergibt sich ja gerade aus der Ermöglichung von Kommunikation, sozialer Teilhabe und einem biografischen Lebensentwurf. In dem Maß, wie sich Bewusstsein erneut konstituiert, sind auch negative Wahrnehmungen wie Schmerzen oder emotionales Leiden möglich, die insbesondere bei fehlender Kommunikationsfähigkeit gegebenenfalls nicht zu erkennen und adäquat zu lindern sind.

Tabelle 2

Empfehlungen zur Indikationsstellung und Ermittlung des Patientenwillens

Interessenkonflikt

PD Dr. Bender bekam von der Firma Covidien ein Honorar für einen Vortrag bei einem Schlaganfallsymposium.

PD Dr. Jox wurde von Elsevier für eine Gutachtertätigkeit honoriert, bei der ein Bezug zum Thema besteht.

Die anderen Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 31. 7. 2014, revidierte Fassung angenommen: 22. 1. 2015

Anschrift für die Verfasser
PD Dr. med. Andreas Bender
Therapiezentrum Burgau
Kapuzinerstraße 34, 89331 Burgau

Zitierweise
Bender A, Jox RJ, Grill E, Straube A, Lulé D: Persistent vegetative state
and minimally conscious state—a systematic review and meta-analysis of diagnostic procedures. Dtsch Arztebl Int 2015; 112: 235–42.
DOI: 10.3238/arztebl.2015.0235

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