ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenSUPPLEMENT: Diabetologie 1/2015Nicht-invasives Glukosemonitoring: Entfällt das „Stechen“ in Zukunft?

SUPPLEMENT: Perspektiven der Diabetologie

Nicht-invasives Glukosemonitoring: Entfällt das „Stechen“ in Zukunft?

Dtsch Arztebl 2015; 112(17): [30]; DOI: 10.3238/PersDia.2015.04.24.08

Heinemann, Lutz; Thomas, Andreas

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Bisher schlugen viele Entwicklungen fehl. Sollte es aber gelingen, das Signal-Rausch-Verhältnis zu verbessern, könnten solche Ansätze perspektivisch im Patientenalltag funktionieren.

Foto: iStockphoto
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Während der letzten 30 Jahre gab es stetig euphorische Ankündigungen, dass Diabetiker ihre Glukosekonzentration demnächst mit dieser oder jener Messtechnik nicht-invasiv messen können – also ohne sich in den Finger stechen zu müssen. Als Belege wurden optimistisch stimmende Resultate von Tierversuchen oder einzelnen Patienten präsentiert, die unter streng definierten Laborbedingungen erhalten wurden. Allerdings haben in der Realität nur wenige dieser Ansätze den Weg zu einem Medizinprodukt gefunden. Keines hat sich bisher auf dem Markt im Alltag bewährt.

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Gleichzeitig arbeiten aber weltweit (auch in Deutschland) diverse Forschergruppen und Firmen daran, den Traum von der „unblutigen“ Glukosemessung Wirklichkeit werden zu lassen. Getrieben werden diese Bemühungen um eine nicht-invasive Glukosemonitoring-(NIGM-)Methode von dem Riesenmarkt der Patienten-Selbstmessung. Ziel dieses Artikels ist es, kritisch auf den Stand der Entwicklung zu schauen.

Üblicherweise wird unter NIGM verstanden, dass die Hautbarriere für die Glukosemessung nicht durchbrochen wird. Es wird zum Beispiel elektromagnetische Strahlung durch die Haut gesandt, die in einer definierten Form mit Glukosemolekülen im Gewebe interagiert und ein Messsignal zurückstrahlt (1, 2). Ein Problem ist die geringe Spezifität und Signalgröße aufgrund der relativ niedrigen Glukosekonzentration im menschlichen Körper. Ein weiteres Problem ist, dass der Messstrahl beim Eindringen und das Messsignal beim Ausdringen innerhalb der Haut gestreut und teilweise verändert werden. Letztendlich führt dies zu einem ungünstigen Signal-Rausch-Verhältnis.

Messen mit Sensortechnologie
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Messen mit Sensortechnologie

Die Spezifität des Glukosesignals und die Messempfindlichkeit können durch leistungsfähige Sensoren wie sie in der Raumfahrt, Militärtechnik oder bei Forschungsprojekten Verwendung finden, verbessert werden. Und das Problem der Signalveränderung in der Haut lässt sich durch Implantation von kleinen Glukosesensoren unter die Dermis – einem invasiven Schritt – umgehen. Ein System der Firma Senseonics ist aktuell in der klinischen Erprobung (3). Einen vergleichbaren methodischen Ansatz nutzt die zu Medtronic gehörende Firma PreciSense (4, 5).

Vielfältige technische Optionen

Grundsätzlich gibt es eine ganze Reihe von physikalischen Prinzipien (Absorption, Streuung, Polarisation, Fluoreszenz, Raman-Streuung, Photoakustik, Impedanz), die sich technisch für eine Glukosemessung ohne Gewinnung von Probenmaterial nutzen lassen. Allerdings sind diese Messansätze weniger sensitiv und spezifisch für Glukose als die in Blutzuckerteststreifen angewendeten elektrochemischen Verfahren. Gravierend ist auch der Einfluss der Messbedingungen (Umgebungstemperatur, Kontakt zwischen Sensor und Haut, Geschick der Anwender). Auch deshalb ist es nicht klar, ob es mit physikalischen Methoden gelingen kann, jemals die für die Diabetestherapie erforderliche Präzision in der Glukosemessung zu erreichen.

Die meisten NIGM-Systeme messen die Glukosekonzentration in einem geringen Gewebevolumen und nicht gezielt im Blut. Damit stellt das Messsignal eine Mischung aus den Glukosekonzentrationen in den Zellen, in der interstitiellen Flüssigkeit und im Blut dar. Da die Glukosekonzentration in den verschiedenen Kompartimenten variiert, stellt sich die Frage, wie hilfreich das NIGM-Signal bezüglich des Diabetesmanagements einzustufen ist. Dazu gibt es bisher wenige Untersuchungen. Es muss sich außerdem zeigen, ob die NIGM-Systeme zeitlich punktuell messen (wie bei der Kontrolle mit einem Teststreifen) oder kontinuierlich (wie bei CGM-Systemen); beide Möglichkeiten werden verfolgt.

Lektionen aktueller Entwicklungen

In den letzten Jahren haben es verschiedene NIGM-Systeme recht weit in ihrer Entwicklung geschafft. Ein Beispiel ist das Sensys GTS™-System der amerikanischen Firma Sensys Medical Inc. Dieses nach Präsentationen auf diversen Kongressen nicht mehr weiterentwickelte Messsystem nutzte die Absorption von Licht im nahen-infraroten Bereich (NIR). Um die Messung reproduzierbar zu gestalten, musste zunächst die Messstelle präpariert werden (Rasur von Haaren, Auftragen eines Hydrogels). Wurden Vorbereitung und Messung von einem Techniker durchgeführt, lagen (nach Error-Grid-Plot) 79,6 Prozent der Werte in der Zone A und 20,1 Prozent in der diabetologisch noch akzeptablen Zone B. Wurden die Patienten selbst aktiv, lagen nur noch 37,5 Prozent der Werte in der Zone A und 45,8 Prozent in B (6). Ein derartig hoher Einfluss von äußeren Bedingungen ist unter realen Anwendungsbedingungen nicht akzeptabel und ein wesentlicher Grund dafür, warum diese Methode nicht mehr weiterentwickelt wird.

Bei einer Entwicklung von Grove Instruments wird ebenfalls die Absorption von Licht im NIR-Bereich gemessen. Auf Kongressen wurden beeindruckend positive Messergebnisse vorgestellt, bei denen 96,3 Prozent der Werte in der Zone A des Error-Grid-Plots lagen (7). Allerdings erfolgte die Messung anscheinend nicht verblindet und die Auswertung durch die Firma selbst. Eine solche Vorgehensweise lässt keine Schlussfolgerungen auf die Zuverlässigkeit unter Alltagsbedingungen zu.

Im Jahr 2010 präsentierte die Firma C8 MediSensors aus Kalifornien ein NIGM-Messsystem, welches auf dem physikalischen Prinzip der Raman-Streuung beruhte. Obwohl das Unternehmen 2012 in Europa eine CE-Kennzeichnung erhalten hatte (8) musste es 2013 Insolvenz anmelden, da in größeren klinischen Studien keine befriedigende Messgenauigkeit erreicht wurde.

Was ist in Zukunft zu erwarten?

Diese negativen Ergebnisse mit optischen Ansätzen bedeuten aber nicht, dass sie in Zukunft nicht funktionieren können. Wenn es gelingt, durch bessere Sensoren das Signal-Rausch-Verhältnis erheblich zu verbessern, was der modernen Mikroelektronik in vielen anderen Fällen gelungen ist, können solche Ansätze perspektivisch funktionieren.

Die israelische Firma GlucoTrack (www.integrity-app.com/the-glucotrack/) hat im Sommer 2013 für ihr Gerät eine CE-Markierung erhalten und plant die Ausbietung in ausgewählten Ländern Europas noch in diesem Jahr. Dieses Gerät kombiniert die Messsignale von Sensoren, die auf verschiedenen physikalischen Prinzipien basieren (fotoakustische Messung, Impedanz-Messung und Kalorimetrie), wobei jeder einzelne nur eine eingeschränkte Sensitivität und Spezifität für Glukose aufweist. Außer Kongressberichten gibt es nur vereinzelte Publikationen zu klinischen Studien mit diesem System; eindeutige Aussagen zur Zuverlässigkeit des Systems im Patientenalltag können daher noch nicht gemacht werden.

Ein Mangel an Ideen besteht jedenfalls nicht. Aufgrund des rasanten technischen Fortschritts könnte ein Durchbruch gelingen. Dabei ist an Produkte aus dem Bereich der Nanoelektronik zu denken, die in nicht allzu ferner Zukunft hochempfindliche optische und elektronische Sensoren zur Verfügung stellen wird (9). Auch durch die parallele Verarbeitung einer Reihe verschiedener Messsignale lässt sich anscheinend eine deutliche Verbesserung der Zuverlässigkeit von NIGM-Systemen erreichen.

Resümee

  • Aktuell ist nicht klar, ob und wann ein nachweislich unter Alltagsbedingungen zuverlässig arbeitendes NIGM-System zur Verfügung stehen wird.
  • Vor Markteinführung sollten alle NIGM-Systeme durch ausreichende klinische Daten zur Genauigkeit und Reproduzierbarkeit der Messung ihre praktische Nutzbarkeit belegen.

DOI: 10.3238/PersDia.2015.04.24.08

Prof. Dr. rer. nat. Lutz Heinemann

Science & Co GmbH, Düsseldorf

Dr. rer. nat. Andreas Thomas

Medtronic GmbH, Meerbusch

Interessenkonflikte:
Prof. Heinemann ist Berater einer Reihe von Firmen, die neue diagnostische und therapeutische Optionen für die Diabetes-Therapie entwickeln.
Dr. Thomas ist Scientific Manager der Firma Medtronic, Geschäftsbereich Diabetes.

@Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit1715

1.
Thomas A, Heineman L: Unblutiges Glukosemonitoring: Hoffnungen und Enttäuschungen. Diabetes, Stoffwechsel und Herz 2006; 13, 55–66.
2.
Thomas A, Heinemann L: Nichtinvasive Glukosemessung. Der Diabetologe 2014; 10: 36–42 CrossRef
3.
Dehennis AD, Tankiewicz T, Raisoni B, Long C, Whitehurst T, Colvin A: An integrated wireless fluorimeter for a long term implantable, continuous glucose monitoring system. Diabetes Technol Ther 2013; 15 (suppl 1): A58.
4.
Kristensen JS: Trans-cutaneous fluorescence lifetime based continuous glucose reading for long term interrogation. Diabetologia 2005; 48 (suppl 1): A49.
5.
Nielsen JK, Christiansen JS, Kristensen JS, Toft HO, Hansen LL, Assmaul S, Gregorious K: Clinical evaluation of a transcutaneous interrogated fluorescence lifetime-based microsensor for continuous glucose reading. J Diabetes Sci Technol 2009; 3, 98–109 CrossRef MEDLINE PubMed Central
6.
Jovanovic L, Ahmann A, Edelman S, Fischer J, Garg S, Monfre SL, Ruchti TL: Human factors assessment for measuring glucose non-invasively. Diabetes 2007; 56 (suppl 1): A9.
7.
Combs AH, Harjunmaa HI, Kun S, Burelli RA, Keating J, Flaton K, Lock JP, Peura RA: Optical noninvasive glucometer achieves ISO required clinical accuracy in pilot study. Diabetes Technol Ther 2013; 15 (suppl 1): A7.
8.
Lipson J, Bernhardt J, Block U, Freeman WR, Hofmeister R, Hristakeva M, Lenosky T, McNamara R, Petrasek D, Veltkamp D, Waydo S: Requirements for calibration in noninvasive glucose monitoring by Raman spectroscopy. J Diabetes Sci Technol 2009; 3: 233–41 CrossRef
9.
Thomas A: Nanotechnologie, Nanosensoren und ihre Anwendung bei der Glukosemessung bei Patienten mit Diabetes mellitus. Nanociencia et Molectronica 2006; 4: 682–94.
Messen mit Sensortechnologie
Kasten
Messen mit Sensortechnologie
1.Thomas A, Heineman L: Unblutiges Glukosemonitoring: Hoffnungen und Enttäuschungen. Diabetes, Stoffwechsel und Herz 2006; 13, 55–66.
2.Thomas A, Heinemann L: Nichtinvasive Glukosemessung. Der Diabetologe 2014; 10: 36–42 CrossRef
3.Dehennis AD, Tankiewicz T, Raisoni B, Long C, Whitehurst T, Colvin A: An integrated wireless fluorimeter for a long term implantable, continuous glucose monitoring system. Diabetes Technol Ther 2013; 15 (suppl 1): A58.
4.Kristensen JS: Trans-cutaneous fluorescence lifetime based continuous glucose reading for long term interrogation. Diabetologia 2005; 48 (suppl 1): A49.
5.Nielsen JK, Christiansen JS, Kristensen JS, Toft HO, Hansen LL, Assmaul S, Gregorious K: Clinical evaluation of a transcutaneous interrogated fluorescence lifetime-based microsensor for continuous glucose reading. J Diabetes Sci Technol 2009; 3, 98–109 CrossRef MEDLINE PubMed Central
6.Jovanovic L, Ahmann A, Edelman S, Fischer J, Garg S, Monfre SL, Ruchti TL: Human factors assessment for measuring glucose non-invasively. Diabetes 2007; 56 (suppl 1): A9.
7.Combs AH, Harjunmaa HI, Kun S, Burelli RA, Keating J, Flaton K, Lock JP, Peura RA: Optical noninvasive glucometer achieves ISO required clinical accuracy in pilot study. Diabetes Technol Ther 2013; 15 (suppl 1): A7.
8. Lipson J, Bernhardt J, Block U, Freeman WR, Hofmeister R, Hristakeva M, Lenosky T, McNamara R, Petrasek D, Veltkamp D, Waydo S: Requirements for calibration in noninvasive glucose monitoring by Raman spectroscopy. J Diabetes Sci Technol 2009; 3: 233–41 CrossRef
9.Thomas A: Nanotechnologie, Nanosensoren und ihre Anwendung bei der Glukosemessung bei Patienten mit Diabetes mellitus. Nanociencia et Molectronica 2006; 4: 682–94.

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