ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenSUPPLEMENT: Diabetologie 1/2015Prävention der diabetischen Nephropathie: Was ist praktisch machbar?

SUPPLEMENT: Perspektiven der Diabetologie

Prävention der diabetischen Nephropathie: Was ist praktisch machbar?

Dtsch Arztebl 2015; 112(17): [4]; DOI: 10.3238/PersDia.2015.04.24.01

Rüster, Christiane; Wolf, Gunter

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Konsequente Glykämiekontrolle, eine effektive antihypertensive Therapie und Lebensstilveränderungen sind äußerst effektiv und stellen für Diabetiker die Grundpfeiler der Nephroprotektion dar.

Foto: CanStockPhoto
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Das Auftreten einer diabetischen Nephropathie (DN) betrifft 30 bis 40 Prozent der Typ-1- und Typ-2-Diabetiker in der westlichen Welt. Allerdings gibt es auch einige neuere Erhebungen, die von einer niedrigeren Prävalenz ausgehen (1). Ein Problem stellt hier sicherlich auch die Definition der DN dar (Albumin-urie [unspezifisch] oder bioptisch gesicherter Nachweis [nur in den wenigsten Studien durchgeführt]). Bei einer Gesamtprävalenz von 7,2 Prozent Diabetikern in Deutschland handelt es sich bei circa 90 Prozent aller Betroffenen um den Typ-2-Diabetes (WHO). Nichtbeeinflussbaren Risikofaktoren (Tabelle 1) stehen eine Reihe beeinflussbarer Risikofaktoren gegenüber.

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Risikofaktoren für den Verlauf
Tabelle 1
Risikofaktoren für den Verlauf

Die beste Prävention der DN liegt in der Vermeidung der Entwicklung eines Typ-2-Diabetes. Neben der familiären genetischen Prädisposition sind hier die äußeren Faktoren Übergewicht und Inaktivität maßgeblich mit dem Risiko einer Krankheitsmanifestation verbunden. Bei Patienten mit Adipositas und metabolischem Syndrom führt bereits eine geringe Steigerung der körperlichen Aktivität von 15 Minuten pro Tag zu einer deutlichen Reduktion von Mortalität und der Inzidenz von Typ-2-Diabetes (2). Und eine Gewichtsreduktion von fünf Kilogramm reduziert das HbA1c um ein Prozent.

Trotz unterschiedlicher Ansätze ist es bisher nicht gelungen, in der Risikopopulation durch immunmodulierende Therapie das Auftreten eines Typ-1-Diabetes zu verhindern, so dass hier nur eine Prävention der Folgeschäden möglich ist.

Stadieneinteilung und Risikoprofil

Zur Risiko- und Prognoseabschätzung der DN ist die Klassifikation der chronischen Niereninsuffizienz nach KDIGO*, die neben der Abschätzung der glomerulären Filtrationsrate (GFR, berechnet nach CKD-EPI) auch den Grad der Albuminurie miteinschließt. Entsprechenden Stadien können direkte Therapiemaßnahmen zugeordnet werden (Tabelle 2).

Nieren: Regelmässige Kontrollen
Kasten
Nieren: Regelmässige Kontrollen
Stadien der chronischen Niereninsuffizienz
Tabelle 2
Stadien der chronischen Niereninsuffizienz

Das Ausmaß der Albuminurie im Verlauf gilt als der beste Prädiktor für Mortalität und das kardiovaskuläre sowie renale Outcome (3).

Mit dem Auftreten einer Niereninsuffizienz (GFR < 60 ml/min/1,73 m2 KO) sollten die Patienten spätestens erstmals beim Nephrologen vorgestellt werden – bei raschem Nierenfunktionsverlust, nicht ausreichender Blutdruckkontrolle oder bei Auftreten einer Makroalbuminurie sofort. Prinzipiell ist eine enge interdisziplinäre Zusammenarbeit von Hausarzt, Diabetologen und Nephrologen zur Behandlung des komplexen Krankheitsbildes notwendig.

Normnahe Stoffwechseleinstellung

Die Frühform der DN geht mit einer Albuminurie und einer Proteinurie einher und ist durch konsequente Blutzucker- und Blutdruckkontrollen vermeidbar oder teilweise langfristig sogar reversibel. Nur eine Absenkung des HbA1c auf einen Zielwert ≤ 7 Prozent kann eine Progression der DN verhindern oder vermindern (4).

Der Zielkorridor des HbA1c zur Primärprävention der DN bei Patienten mit Typ-1- und Typ-2-Diabetes liegt zwischen 6,5–7 Prozent ohne Hinweis für makroangiopathische Komplikationen oder Hypoglykäm-iewahrnehmungsstörungen und mit Hinweis bei 7–7,5 Prozent (5).

Eine verbesserte Stoffwechsellage mit Absenkung des HbA1c führt zu einer deutlichen Risikoreduktion für das Auftreten oder Progression einer Albuminurie bei Typ-1- und Typ-2-Diabetikern. So bedeutet eine Reduktion des HbA1c um 0,9 Prozent eine Senkung des Risikos mikrovaskulärer Endpunkte um 25 Prozent. Wichtig sind bei langjährigen Behandlungsregimen individuelle Stoffwechselziele. Auch eine zu intensive Absenkung des HbA1c führt zum Anstieg der Mortalität (6). Neben den Besonderheiten der antidiabetischen Therapie bei bereits vorliegender Niereninsuffizienz (Tabelle 3) ist die rechtzeitige Umstellung auf Insulin zu beachten.

Besonderheiten der antidiabetischen Therapie bei Patienten mit Niereninsuffizienz
Tabelle 3
Besonderheiten der antidiabetischen Therapie bei Patienten mit Niereninsuffizienz

Eine neue Therapieoption zur Blutzuckersenkung besteht durch die Gliflozine und deren spezifische Blockade des renalen Natrium-Glukose-Ko-Transporters (SGLT-2) mit gesteigerter renaler Glukose-Exkretion. Im Vergleich zu Placebo beziehungsweise anderen oralen Antidiabetika wird eine ähnliche Reduktion des HbA1c um circa 0,5–1 Prozent beschrieben, begleitet von einer Gewichtsreduktion und einer Blutdruckreduktion. Das Nebenwirkungsprofil betrifft vor allem infektiöse Komplikationen und diuretische Effekte. Endpunktdaten bezüglich mikro- und makrovaskulärer Effekte stehen allerdings bisher nicht zur Verfügung (7).

Der optimale individuelle HbA1c-Zielwert und das damit verbundene Risikoprofil kann der beeinflussbaren und nicht-beeinflussbaren Begleitumständen nach Möglichkeit gemeinsam mit dem Patienten festgelegt werden.

RAS-Blockade auch bei Normotonie?

Ziel in der Prävention der DN ist die Vermeidung des Auftretens einer Albuminurie beziehungsweise deren Reduktion. Die Hemmung von Angiotensin-II-vermittelten Effekten mit ACE-Hemmern (ACEi) und AT1-Rezeptor-Blockern (ARB) führt zur Reduktion des glomerulären Filtrationsdrucks, Stabilisierung der glomerulären Filtrationsbarriere sowie zur Abschwächung proinflammatorischer und profibrotischer Schädigungsmechanismen (8). Die Manifestation einer Mikroalbuminurie konnte durch die Gabe von Perindopril/Indapamid beziehungsweise durch Olmesartan auch bei Normotonie reduziert werden (9, 10). Normotensive Patienten mit Typ-1- oder Typ-2-Diabetes und persistierender Albuminurie beziehungsweise bei Vorliegen von Risikofaktoren können mit einem ACEi oder bei Unverträglichkeit mit einem ARB behandelt werden.

Frühzeitige effektive antihypertensive Therapie

Bereits in frühen Daten der UKPDS-Studie wurde bei einer Reduktion des systolischen Blutdrucks um 10 mmHg eine Reduktion der mikro- und makrovaskulären Komplikationen einschließlich der DN dokumentiert. Der Zielblutdruck für Patienten mit Diabetes mellitus sollte betragen

  • ohne Albuminurie ≤ 140/80 mmHg
  • mit Albuminurie ≤ 130/80 mmHg (5).

Patientenadaptiert berücksichtigt werden müssen individuelle Risikofaktoren. Patienten mit Blutdruckwerten < 130/90 mmHg entwickeln selten eine Mikroalbuminurie und deren jährliche Reduktion der GFR entspricht annähernd der den altersabhängigen Daten der Normalbevölkerung.

ACEi oder bei Unverträglichkeit ARB sind Therapeutika der ersten Wahl. In umfangreichen Interventionsstudien dokumentiert werden dadurch Mikro- und Makroalbuminurie, die Abnahme der GFR als auch die kardiovaskuläre Mortalität und Morbidität signifikant reduziert. Die Doppelblockade aus ARB und ACEi sollte nur in erfahrenen Zentren unter engmaschigen Kontrollen bei ausgewählten Problemfällen erfolgen (zum Beispiel zur Kontrolle einer persistierenden Proteinurie > 1 g/24 h). Trotz initial vielversprechender Daten zur Reduktion der Proteinurie konnte sich Aliskiren als direkter Renin-Inhibitor im Vergleich zur Standardtherapie (ACEi, ARB) aufgrund renaler und kardiovaskulärer Komplikationen nicht durchsetzen (11) und ist derzeit bei einer GFR < 60 ml/min beziehungsweise in Kombination mit einem ACEi/ARB nicht zugelassen.

Zur optimalen Blutdruckeinstellung werden sekundär Kalzium-Antagonisten und Diuretika aufgrund der additiven Wirkung auf kardiovaskuläre und renale Endpunkte empfohlen (12, 13). Im Vordergrund steht der additive Effekt. Zumindest für Verapamil konnte trotz Blutdruckkontrolle keine Reduktion des Auftretens einer Mikroalbuminurie gezeigt werden (14).

Lebensstilveränderungen

Ein bestehender Nikotinabusus muss beendet werden, da er als unabhängiger Risikofaktor sowohl bei Typ-1- als auch Typ-2-Diabetikern gilt und bei initial normotensiven Patienten eine Reduktion der GFR verursacht. Dieser Effekt ist unabhängig vom Grad der Proteinurie und anderen Risikofaktoren (5).

Die Normalisierung einer erhöhten Eiweißzufuhr ist sinnvoll (Ziel: 0,8–1 g/kg Körpergewicht), da eine erhöhte Zufuhr auch mit einer höheren Albuminurie korreliert (5). Allerdings ist unklar, ob diese Therapie auch unter optimaler Blockade des RAS die Progression der DN verhindern kann. Um Mangelzuständen an essenziellen Aminosäuren vorzubeugen, muss eine übermäßige Eiweißrestriktion (< 0,6 g/kg Körpergewicht/Tag) vermieden werden. Insbesondere bei höhergradiger Niereninsuffizienz ist das Vermeiden eines katabolen Ernährungszustands wichtiger als der unsichere Nutzen einer Eiweißbeschränkung. Durch eine Begrenzung der Kochsalzzufuhr (Ziel: 6 g/Tag) kann die arterielle Hypertonie besser eingestellt werden. Allerding gelingt dies nur bei sehr wenigen Patienten erfolgreich.

Die Therapie der Dyslipidämie ist notwendig. Dies beinhaltet die Steigerung der körperlichen Aktivität im Alltag, nach Möglichkeit eine sportliche Betätigung. Der Cholesterinspiegel gilt als unabhängiger Risikofaktor für die Entwicklung und das Fortschreiten der DN. Eine Statin-Therapie sollte bei Hypercholesterinämie und kombinierter Hyperlipoproteinämie begonnen werden. Das LDL-Cholesterin sollte auf < 100 mg/dl gesenkt werden. Eine Fibrat-Therapie kann bei Hypertriglyzeridämie sinnvoll sein (5).

In Diskussion

Rosiglitazon war bei Patienten mit metabolischem Syndrom mit einem 60 Prozent geringerem Risiko des Neuauftretens eines Diabetes assoziiert (15) und scheint mit einer stärkeren Reduktion der Albuminurie als Metformin/Sulfonylharnstoffe einherzugehen. Rosiglitazon ist aufgrund von Nebenwirkungen nicht mehr auf dem deutschen Markt. Trotzdem sollten Glitazone innerhalb von Studien neu bewertet werden.

Die Substitution von Vitamin D beziehungsweise des Analogons Paricalcitol (16) scheint zusätzlich zur vorhandenen RAS-Blockade zur Reduktion der Albuminurie zu führen. Endpunktdaten zur Verbesserung der renalen Prognose liegen noch nicht vor. Erhöhte Harnsäurespiegel waren bei Typ-1-Diabetikern prädiktiv für die Zunahme der Proteinurie und eine konsequente Reduktion führte zu einem erniedrigten Risiko für einen GFR-Verlust. Post-hoc-Daten von RENAAL zeigten, dass 20 Prozent der nephroprotektiven Effekte von Losartan durch die Reduktion der Harnsäurespiegel assoziiert waren (17). Weitere klinische Studien stehen noch aus.

Zusätzlich zur RAS-Blockade konnte durch Therapie mit dem Endothelin-A-Rezeptorantagonisten Atrasentan eine dosisabhängige Reduktion der Albuminurie und günstige Effekte auf Blutdruck und Fettstoffwechsel gezeigt werden. Inwiefern dies mit einer Reduktion der Endpunkte zur kardiorenalen Morbidität und Mortalität einhergeht, muss abgewartet werden (18).

Resümee

  • Zusammengefasst sind in der Prävention der diabetischen Nephropathie die konsequente Glyk-ämiekontrolle, die effektive antihypertensive Therapie und im Detail kleine Lebensstilveränderungen äußerst effektiv und sinnvoll.
  • Für Typ-1-Diabetiker ist die Pankreas-Transplantation (gegebenenfalls Pankreas-Niere) letztlich die Therapie der Grunderkrankung.
  • Durch die Normoglykämie kommt es neben einer verbesserten Lebensqualität zu einem verbesserten vaskulären Status einschließlich einer Verbesserung von zuvor bestehenden renalen Schäden einer DN (19).

DOI: 10.3238/PersDia.2015.04.24.01

Dr. med. Christiane Rüster

Prof. Dr. med. Gunter Wolf, MHBA

Klinik für Innere Medizin III, Friedrich-Schiller-Universität Jena

Interessenkonflikt
Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE) besteht.

@Literatur im Internet:
www.aerzteblat.de/lit1715

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Nieren: Regelmässige Kontrollen
Kasten
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Risikofaktoren für den Verlauf
Tabelle 1
Risikofaktoren für den Verlauf
Stadien der chronischen Niereninsuffizienz
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Stadien der chronischen Niereninsuffizienz
Besonderheiten der antidiabetischen Therapie bei Patienten mit Niereninsuffizienz
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