ArchivDeutsches Ärzteblatt18/2015Sekundäre maligne Neoplasien nach Therapie eines Hodgkin-Lymphoms im Kindes- und Jugendalter
Als E-Mail versenden...
Auf facebook teilen...
Twittern...
Drucken...

Hintergrund: In Deutschland erkranken jährlich etwa 155 Patienten unter 18 Jahren an einem Hodgkin-Lymphom (HL). Mehr als 90 % dieser Patienten überleben ihre Erkrankung mindestens 20 Jahre. Ihre Prognose ist aber durch therapieinduzierte Spätfolgen beeinträchtigt, besonders durch sekundäre maligne Neoplasien (SMN).

Methoden: 2 548 Patienten der pädiatrischen Hodgkin-Studien in Deutschland, Österreich und der Schweiz aus den Jahren 1978–2002 wurden alle 2–3 Jahre direkt oder über die betreuenden Ärzte hinsichtlich möglicher Spätfolgen der HL-Therapie befragt. Die dokumentierten SMN wurden nach ihrer kumulativen Inzidenz, der standardisierten Inzidenzraten (SIR) und des zusätzlichen absoluten Risikos (AER) bewertet.

Ergebnisse: Bei 138 Studienpatienten wurden 147 SMN diagnostiziert, darunter 47 Schilddrüsenkarzinome, 37 Mammakarzinome und 15 hämatopoetische Neoplasien. Die kumulative Inzidenz der SMN ist im Vergleich zu anderen internationalen Studien nach 20, 25 und 30 Jahren mit 7 %, 11,2 % und 18,7 % relativ niedrig. Für alle SMN betrug die SIR 9,1, das AER 16,8. Bei 105 von 123 Studienpatienten (85 %) traten die sekundären soliden Tumoren in den bestrahlten Regionen auf.

Schlussfolgerung: Überlebende nach einer pädiatrischen HL-Erkrankung müssen über das Risiko von therapiebedingten Spätfolgen, insbesondere von SMN in den bestrahlten Regionen, aufgeklärt werden und eine regelmäßige ärztliche Nachsorge erfahren. Künftig sollte eine Strahlentherapie bei Kindern und Jugendlichen weiter reduziert oder vermieden werden.

LNSLNS

Die Überlebensraten nach der Behandlung einer Hodgkin-Lymphom (HL)-Erkrankung nehmen in Deutschland eine Spitzenposition unter den malignen Neoplasien bei Kindern und Jugendlichen ein (1). Zugleich verursacht die kombinierte Chemo-Radiotherapie zahlreiche Langzeitfolgen (2, 3, 4). Die pädiatrischen Hodgkin-Studien waren deshalb darauf ausgerichtet, nicht nur hohe Überlebensraten zu erzielen, sondern auch möglichst wenig Spätfolgen aufzuweisen (5). Im Forschungsprojekt „GPOH-HD-Spätfolgen“ (GPOH: Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie, HD: Hodgkin´s disease) werden Spätfolgen erfasst, die nach der Behandlung im Rahmen der ersten sieben pädiatrischen Hodgkin-Studien von 1978–2002 auftraten.

Die Autoren berichten über sekundäre maligne Neoplasien (SMN) und mögliche Ursachen ihrer Entstehung. Die Erkenntnisse sind sowohl für die Nachsorge als auch für die künftige Behandlung von HL bei Kindern und Jugendlichen von Bedeutung.

Patienten und Methoden

Von Juni 1978 bis November 2002 wurden 2 548 Patienten aus Deutschland, Österreich und seit 1995 auch aus der Schweiz in sechs Therapieoptimierungsstudien (HD-78 bis HD-95) und einer Registerstudie (HD-Intervall) registriert und behandelt. Die Einzelheiten der Therapieprotokolle sind in einer eTabelle zusammengefasst. Die 1 124 weiblichen und 1 424 männlichen Patienten waren zum Zeitpunkt der Diagnose zwischen 1,9 und 18 (median 13,3) Jahre alt. Alle Patienten erhielten eine Kombinationstherapie von 3–6 Chemotherapeutika (Prednison, Vincristin, Procarbazin, Doxorubicin, Cyclophosphamid, Etoposid, Methotrexat) stadienabhängig in jeweils 2 (frühe Stadien), 4 (mittlere Stadien) oder 6–8 (fortgeschrittene Stadien) 15-tägigen Zyklen (5).

Pädiatrische DAL-/GPOH-Studien für Hodgkin-Lymphome, Chemo-/Radiotherapie
eTabelle
Pädiatrische DAL-/GPOH-Studien für Hodgkin-Lymphome, Chemo-/Radiotherapie

Die Radiotherapie erfolgte bei Patienten der Studie DAL-HD-78 (DAL: Deutsche Arbeitsgemeinschaft für Leukämie-Forschung und -Behandlung im Kindesalter) als „extended field radiotherapy“ und ab der Studie DAL-HD-82 als „involved field radiotherapy“ (IF-RT). Mit der Studie DAL-HD-90 wurde eine lokale IF-RT eingeführt, das heißt die Radiotherapie wurde auf die tatsächlich befallenen Lymphknotenregionen begrenzt. Die Radiotherapiedosis wurde schrittweise von 40 auf 20 Gray (Gy) reduziert (5).

In der nächsten Studie GPOH-HD-95 wurde auf die Radiotherapie verzichtet, wenn nach abgeschlossener Chemotherapie eine komplette Remission bestätigt werden konnte. Wegen erhöhter Rezidivquoten in den mittleren und fortgeschrittenen Stadien dieser Studie wurde in der nachfolgenden Registerstudie GPOH-HD-Intervall nur noch bei Patienten mit kompletter Remission in den frühen Stadien I–IIA auf die Radiotherapie verzichtet (6, 7).

Alle 2 bis 3 Jahre erfragte man Informationen über Rezidive und Spätfolgen, anfangs über die behandelnden Kliniken, später im direkten Patientenkontakt mittels standardisierter Fragebögen. Zusätzliche medizinische Informationen wurden mit dem schriftlichen Einverständnis der Patienten von den betreuenden Ärzten eingeholt.

Zum 30. September 2013 (Stichtag) analysierten die Autoren Daten von 2 548 Studienpatienten, die im Alter < 18 Jahren an einem HL erkrankt waren. Zum Zeitpunkt der letzten Information waren sie 2,5–49,2 (median 27,4) Jahre alt mit einer medianen Beobachtungszeit von 14,3 (0,1–35,2) Jahren. 2 378 von ihnen (93,3 %) lebten. Von 72 % der Patienten lagen Informationen aus den letzten 5 Jahren vor.

Statistische Methoden

Die kumulativen Inzidenzen der sekundären malignen Neoplasien (SMN) wurden nach Gooley (8) berechnet, unter Berücksichtigung des Todes als kompetitivem Risiko. Die Wahrscheinlichkeit des Gesamtüberlebens wurde nach der Methode von Kaplan und Meier (9) geschätzt. Für Gruppenvergleiche kamen die Cox-Regression und der Log-rank-Test zur Anwendung. Zusätzlich wurden berechnet: die standardisierten Inzidenzraten (SIR: „standardized incidence ratio“, Quotient von beobachteten und erwarteten Erkrankungsfällen) und das zusätzliche absolute Risiko (AER: „absolute excess risk“, Differenz der beobachteten und der erwarteten Erkrankungsfälle auf 10 000 Personenjahre) (10). Den erwarteten Erkrankungsfällen für die deutsche Bevölkerung liegen die Daten des Robert Koch-Instituts zugrunde: www.krebsdaten.de/Krebs/ DE/Datenbankabfrage/datenbankabfrage_stufe1_node. html.

Ergebnisse

Bis zum 30. September 2013 diagnostizierte man 147 maligne neoplastische Erkrankungen bei 138 Patienten. 28 Basaliome wurden – wie auch in den meisten internationalen Krebsregistern und Publikationen – nicht als sekundäre maligne Neoplasien aufgeführt.

Die Diagnosen der SMN, das Intervall bis und das mediane Alter zum Zeitpunkt der Diagnose der SMN sowie die kumulative Inzidenz nach 30 Jahren sind in Tabelle 1 dargestellt. Zusätzlich sind die errechneten SIR- und AER-Werte für definierte Altersbereiche in Tabelle 2 zusammengefasst. Die SIR beträgt 9,1 (Minimum 4,8 bis Maximum 10,8) für alle SMN gegenüber der altersentsprechenden Bevölkerungsgruppe. Das AER für alle SMN liegt bei 16,8/10 000 Personenjahre. Es ist am größten bei den Brustkrebserkrankungen der Frauen mit 14,9/10 000 Personenjahre.

Sekundäre maligne Neoplasien (SMN) in den Studien DAL-HD-78 bis GPOH-HD-Intervall
Tabelle 1
Sekundäre maligne Neoplasien (SMN) in den Studien DAL-HD-78 bis GPOH-HD-Intervall
Sekundäre maligne Neoplasien in den Studien DAL-HD-78 bis GPOH-HD-Intervall; SIR- und AER-Werte im Vergleich zur allgemeinen Bevölkerung in Deutschland
Tabelle 2
Sekundäre maligne Neoplasien in den Studien DAL-HD-78 bis GPOH-HD-Intervall; SIR- und AER-Werte im Vergleich zur allgemeinen Bevölkerung in Deutschland

Die kumulativen Inzidenzkurven für alle SMN, für Leukämien und Non-Hodgkin-Lymphome (NHL), für solide Tumoren, Schilddrüsenkarzinome und Brustkrebserkrankungen bei Frauen sind in Grafik 1 dargestellt. Die kumulative Inzidenz erreicht 30 Jahre nach HL-Diagnose für:

Kumulative Inzidenzen sekundärer maligner Neoplasien (SMN ohne Basaliome) in den Studien DAL-HD-78 bis GPOH-HD-Intervall.
Grafik 1
Kumulative Inzidenzen sekundärer maligner Neoplasien (SMN ohne Basaliome) in den Studien DAL-HD-78 bis GPOH-HD-Intervall.
  • alle SMN 19 % (95-%-Konfidenintervall [KI]: 15–23)
  • solide Tumoren 17 % (95-%-KI: 13–22)
  • Leukämien und NHL zusammen 1,5 % (95-%-KI: 0,6–3,5)
  • Schilddrüsenkarzinome 4,4 % (95-%-KI: 2,9–6,5)
  • Brustkrebserkrankungen bei Frauen 16 % (95-%-KI: 11–24).

Das mediane Intervall nach der Diagnose HL betrug bei:

  • Leukämien und NHL 6,7 Jahre (Streubereich 0,8–29,1 Jahre)
  • Schilddrüsenkarzinomen 13,2 Jahre (4,0–29,2 Jahre).

Brustkrebserkrankungen wurden im Median nach 22 Jahren (14,3–32,1 Jahre), andere solide Tumoren ebenfalls erst nach einem längerem Intervall beobachtet.

Die kumulative Inzidenz der SMN beträgt 30 Jahre nach der HL-Diagnose bei Frauen 28,4 % (95-%-KI: 21,8–36,9), bei Männern 11,4 % (7,6–17,2) (p = 0,0001). Sie ist nicht signifikant unterschiedlich, wenn die Brustkrebserkrankungen unberücksichtigt bleiben (12,7 %, 95-%-KI: 8,5–18,8) (p = 0,67) (Grafik 2).

Kumulative Inzidenzen sekundärer maligner Neoplasien (SMN ohne Basaliome) in den Studien DAL-HD-78 bis GPOH-HD-Intervall bei Frauen mit und ohne Brustkrebserkrankung und bei Männern.
Grafik 2
Kumulative Inzidenzen sekundärer maligner Neoplasien (SMN ohne Basaliome) in den Studien DAL-HD-78 bis GPOH-HD-Intervall bei Frauen mit und ohne Brustkrebserkrankung und bei Männern.

Die kumulativen Inzidenzen der sekundären Schilddrüsenkarzinome zeigen 30 Jahre nach der Diagnose keine signifikanten Differenzen zwischen Männern und Frauen (Frauen 5,7 %, Männer 3,4 %; p = 0,24), zwischen den verschiedenen Altersgruppen zum Zeitpunkt der Diagnose (bei HL-Erkrankung ≤ 10 Jahren: 5,4 %, > 10 bis ≤ 15 Jahre: 4,4 % und > 15 Jahre: 2,3 %; p = 0,76) oder zwischen den Strahlendosen im Halsbereich (≤ 20 Gy: 4,1 %, n = 14/941, > 20 bis ≤ 30 Gy: 2,9 %, n = 15/66, > 30 Gy: 6,2 %, n = 15/437; p = 0,77).

Bei 395 weder im Halsbereich noch im Mediastinum bestrahlten Patienten wurde kein sekundäres Schilddrüsenkarzinom beobachtet. Dagegen traten bei 3/107 (4,5 %) nur im Mediastinum, aber nicht im Halsbereich bestrahlten Patienten Schilddrüsenkarzinome auf. Der Unterschied zwischen den im Hals- und Mediastinalbereich Bestrahlten und den in diesen Regionen nicht Bestrahlten war mit p = 0,02 signifikant.

Von den 47 Schilddrüsenkarzinom-Patienten hatten 41 ein papilläres Schilddrüsenkarzinom. Vier Patienten sind verstorben, aber nur bei einem Patienten war das follikuläre Schilddrüsenkarzinom die Todesursache.

Über sekundäre Brustkrebserkrankungen bei 26 von 590 Patientinnen der ersten fünf HD-Studien hatten die Autoren bereits berichtet (11). In allen sieben HD-Studien dieses Berichts erkrankten bis zum 30. September 2013 insgesamt 37/1 124 Patientinnen an sekundärem Brustkrebs. Davon waren 36 im Brustbereich mit 20–50 Gy bestrahlt worden. Fünf Frauen starben an Brustkrebs.

Fünfzehn sekundäre hämatologische maligne Neoplasien wurden beobachtet, darunter ein myelodysplastisches Syndrom (MDS), sieben sekundäre Leukämien und sieben NHL. Das MDS und vier akute myeloische Leukämien (AML) manifestierten sich nach einem Intervall bis zu 5,3 Jahren, eine akute lymphoblastische Leukämie nach 9,2 Jahren, eine AML nach 10,4 Jahren und eine chronische myeloische Leukämie nach 22,4 Jahren. Alle diese Patienten hatten weder Etoposid noch Mechlorethamin erhalten, die als besonders leukämogen gelten. Sechs Patienten mit sekundären Leukämieerkrankungen verstarben daran.

Die sieben NHL-Erkrankungen traten 1,6–29,1 Jahre (median 16,2 Jahre) nach der Diagnose des HL auf. Sechs Patienten hatten ein B-Zell-NHL, ein Patient ein Null-Zell-NHL. Drei dieser Patienten verstarben.

Bei 105 von 123 Patienten (85 %) traten sekundäre solide Tumoren in den bestrahlten Regionen auf.

Von den 2 548 Studienpatienten sind bisher 170 verstorben, davon 139 von 2 410 Patienten ohne SMN und 31 von den 138 Patienten mit SMN. Die Kaplan-Meier-Schätzungen für das Gesamtüberleben liegen nach 10, 20 und 30 Jahren für alle Patienten bei 96 %, 94 % und 84 %. Sie betragen nach 30 Jahren für Patienten ohne SMN 88 % und für jene mit SMN 66 %, ohne signifikante Differenz (p = 0,34).

Diskussion

Die in den pädiatrischen DAL-/GPOH-HD-Studien erzielten 10-Jahres-Überlebensraten liegen seit 1982 bei etwa 95 % (5, 6). Diese sehr guten Überlebensraten sind aber mit einer Reihe therapieinduzierter Nebenwirkungen – darunter SMN – verbunden (3, 4), wie auch in anderen internationalen Studien gezeigt wurde. In der Childhood Cancer Survivor Study (CCSS) werden 13 581 Patienten betreut. Sie wurden wegen verschiedener Krebserkrankungen im Alter unter 21 Jahren zwischen 1970 und 1986 in den USA und Kanada behandelt und überlebten ihre Krebserkrankung wenigstens fünf Jahre. Bei 298 Patienten wurden 314 SMN diagnostiziert. 1 815 von den insgesamt 13 581 Patienten waren an einem HL erkrankt. Von allen 298 Patienten mit SMN der CCSS entfielen 111 (37,2 %) auf HL-Patienten (12). In einer aktualisierten Erhebung mit einem Follow-up von inzwischen 30 Jahren betrug die Inzidenz für SMN nach Behandlung eines HL 18,4 % (13).

Die kumulativen Inzidenzen und die SIR-Werte für SMN nach einer HL-Erkrankung bei Kindern und Jugendlichen aus einigen europäischen und nordamerikanischen Institutionen und Krebsregistern sind in Tabelle 3 dargestellt (14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21). Die kumulative Inzidenz liegt in den verschiedenen Studien nach 20 Jahren zwischen 6,5 % und 17 % und steigt nach 30 Jahren auf Werte zwischen 18 % und 29,4 %. Die SIR-Angaben variieren zwischen 7,7 % und 22,9 %. Da die Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose unterschiedlich alt waren, verschieden behandelt wurden und die Kohorten auch in ihrem Umfang und in der Dauer ihres Follow-ups sehr variieren, ist die Vergleichbarkeit der Studien untereinander und mit den Ergebnissen der Studie der Autoren beeinträchtigt. In dieser Kohorte ist die kumulative Inzidenz der SMN nach 20, 25 und 30 Jahren mit 7 %, 11,2 % und 18,7 % und auch der SIR-Wert mit 9,1 im Vergleich zu den anderen Studien eher niedrig. Das erklärt sich möglicherweise dadurch, dass in allen anderen Studien Patienten erfasst sind, bei denen eine vor dem Jahr 1978 noch übliche intensivere Behandlung durchgeführt wurde. So wurde in den Studien der Autoren von Anfang an auf eine Chemotherapie mit Mechlorethamin verzichtet. Zusätzlich wurde schon ab der zweiten Studie HD-82 eine Strahlentherapie mit verminderten Volumina und reduzierten Strahlendosen verwendet. Die kumulative Inzidenz der SMN nach 30 Jahren beträgt 18,7 % (95-%-KI: 15–23).

Kumulative Inzidenz von SMN nach Behandlung eines HL in der Kindheit und Jugend
Tabelle 3
Kumulative Inzidenz von SMN nach Behandlung eines HL in der Kindheit und Jugend

Die Reihenfolge der Häufigkeit einzelner SMN nach HL in den acht verschiedenen Kohorten der Tabelle 3 zeigt einige Gemeinsamkeiten. So ist in sechs der in Tabelle 3 aufgeführten Studien die absolute Zahl der sekundären Brustkrebserkrankungen am höchsten. Nur in der Publikation von Green (16) gibt es wie in der Patientengruppe der Autoren mehr Schilddrüsenkarzinome als Mammakarzinome. Schilddrüsenkarzinome stehen in drei weiteren Analysen nach der absoluten Häufigkeit an zweiter Stelle (14, 19, 20). Alle übrigen, selteneren SMN-Diagnosen variieren in der Häufigkeit des Auftretens.

In nahezu allen Publikationen über SMN nach Behandlung von Krebserkrankungen im Kindes- und Jugendalter ist die Inzidenz der SMN bei Frauen höher als bei Männern, insbesondere bei HL-Patientinnen. In einer größeren US-amerikanischen Studie blieb dieser Unterschied zwischen Frauen und Männern – anders als in der Analyse der Autoren – auch dann bestehen, wenn die sekundären Brustkrebserkrankungen ausgeklammert wurden (19).

Das Risiko an einer SMN zu erkranken, ist bei Kindern größer als bei Erwachsenen (21, 22, 23, 24). Für die sehr häufig auftretenden Mammakarzinome wird eine besondere Sensitivität der Brustdrüse in der pubertätsassoziierten Phase der Brustdrüsen-Proliferation angenommen (11).

Im Unterschied zu Kindern treten nach HL-Behandlungen von Erwachsenen häufig sekundäre Lungenkrebserkrankungen auf (22, 23), besonders bei starken Rauchern (25).

Sekundäre Leukämien und NHL treten vor allem in den ersten 10 bis 12 Jahren nach der Behandlung eines HL auf. Diese Ergebnisse finden sich auch in den Studien der Autoren. Die Leukämie-Inzidenz ist allerdings niedriger, weil auf das besonders leukämogene Chemotherapeutikum Mechlorethamin verzichtet wurde (3, 26).

Zahlreiche Publikationen haben über sekundäre Schilddrüsenkarzinome nach einer Bestrahlung im Halsbereich berichtet (27, 28, 29, 30). Schilddrüsenkarzinome können sich schon wenige Jahre nach Therapieende manifestieren. Überwiegend handelt es sich um papilläre Karzinome. In der CCSS-Kohorte wurden 119 sekundäre Schilddrüsenkarzinome unter 12 547 Patienten dokumentiert und eine lineare Zunahme der Schilddrüsenkarzinome bis zu einer Radiotherapiedosis von etwa 20 Gy beschrieben (30). Bei höheren Dosen nahm die Inzidenz ab. Dieser Effekt wird mit einem „cell killing effect“ höherer Strahlendosen erklärt. Dieselben Autoren haben beobachtet, dass Schilddrüsenkarzinome häufiger bei Frauen als bei Männern auftreten und die Inzidenz mit zunehmendem Alter zum Zeitpunkt der Bestrahlung (gestaffelt nach Altersgruppen < 5, 5, 6, 7, 8, 9, 10–14 und ≥ 15 Jahre) signifikant abnimmt. Die Autoren fanden bei 47 Schilddrüsenkarzinomen unter 2 548 Patienten keine signifikanten Differenzen der kumulativen Inzidenz hinsichtlich des Geschlechts, des Alters zum Zeitpunkt der Therapie (gestaffelt nach < 10, 10 bis < 15 und ≥ 15 Jahre) und der Strahlentherapiedosis (gestaffelt nach 0, ≤ 20, > 20 bis ≤ 30 und > 30 Gy). Zur Strahlentherapiedosis muss allerdings kommentiert werden, dass die in den ersten Studien mit einer höheren Dosis bestrahlten Patienten mit einer deutlich längeren Nachbeobachtungszeit in die statistischen Analysen eingehen als die Patienten aus den letzten Studien mit geringerer Bestrahlungsdosis. Eine weitere Analyse der unterschiedlichen Dosisbereiche ist wegen der geringen Fallzahl in den einzelnen Dosisgruppen leider nicht möglich.

Über die Problematik sekundärer Mammakarzinome bei Frauen, die im Alter zwischen 9 und 18 Jahren eine Strahlentherapie im Brustbereich erhielten, und die damit begründete Einführung eines intensivierten Früherkennungsprogramms in Deutschland, hatten die Autoren schon in einer früheren Publikation ausführlich berichtet (11). Eine Bewertung dieser 2012 eingeleiteten Früherkennungsmaßnahmen wird erst nach einigen Jahren möglich sein.

Zur Genese von SMN nach einer HL-Erkrankung gibt es mehr Fragen als Antworten. Nahezu alle Analysen gehen davon aus, dass die Chemotherapie in erster Linie sekundäre hämatopoetische Neoplasien verursacht, die Strahlentherapie hingegen vor allem sekundäre solide Tumoren (31, 32). In den DAL/GPOH-HD Studien wurden die meisten Patienten mit einer kombinierten Chemo-Radiotherapie behandelt. 85 % der bisher diagnostizierten sekundären soliden Tumoren sind im Strahlenfeld lokalisiert, so dass es sich wahrscheinlich um radiogen induzierte SMN handelt. Auch sekundäre Schilddrüsenkarzinome wurden nur beobachtet, wenn eine Bestrahlung im Bereich des Halses oder des Mediastinums erfolgte. Obwohl man für die meisten soliden SMN ein lineares Verhältnis der Radiotherapiedosis zu ihrer Häufigkeit annimmt (19, 32), wird in aktuellen Publikationen auch angezweifelt, dass mit den heute üblichen niedriger dosierten Strahlentherapien die SMN-Inzidenz abnehmen würde (20, 24). Da die Strahlentherapie besonders bei Kindern auch für weitere negative Spätfolgen verantwortlich ist, vor allem kardiovaskuläre und pulmonale Erkrankungen sowie Schilddrüsenfunktionsstörungen, gibt es auch weltweit große Bemühungen, die Strahlendosen bei Kindern und Jugendlichen mit einem HL weiter zu reduzieren oder ganz zu vermeiden. In der europäischen pädiatrischen Hodgkin-Studie EuroNet-PHL-C1 wurde bereits etwa jedes zweite Kind nicht mehr bestrahlt (persönliche Mitteilung von D. Körholz im August 2014).

Tumorprädispositionssyndrome und genetische Polymorphismen tragen zur Genese von SMN bei (31, 32, 33, 34, 35). Allgemein praktizierbare Möglichkeiten für eine personalisierte Therapie und Nachsorge, zum Beispiel die Vermeidung bestimmter Chemotherapeutika oder der Radiotherapie für Patienten mit einer nachgewiesenen Prädisposition für SMN, können aber in diesem Zusammenhang noch nicht angeboten werden.

Überlebende einer Krebserkrankung im Kindes- oder Jugendalter müssen über das Risiko von therapiebedingten Spätfolgen aufgeklärt werden, insbesondere auch über das Radiotherapie-assoziierte Risiko für SMN. Früherkennungsmaßnahmen sind für sekundäre Brustkrebs- (Einschlusskriterien siehe [11]) und Schilddrüsenkarzinomerkrankungen (für alle im Halsbereich und mediastinal Bestrahlten) angezeigt.

Den meisten Überlebenden eines HL im Kindes- und Jugendalter geht es gut. Sie haben den ausgeprägten Wunsch und Willen, ein ganz normales Leben zu führen. Diesen Wunsch sollten die nachbetreuenden Ärzte unterstützen, aber auch auf die möglichen Spätfolgen und die Notwendigkeit regelmäßiger Nachuntersuchungen hinweisen.

Danksagung

Die Autoren danken für die nachhaltige und effektive Unterstützung materieller und ideeller Art folgenden Förderinstitutionen: Deutsche Kinderkrebsstiftung, Kinderkrebshilfe Münster e.V., Jens-Brunken-Stiftung Varel.

Interessenkonflikt

Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 9. 12. 2014, revidierte Fassung angenommen: 24. 2. 2015

Anschrift für die Verfasser
Dr. med. Wolfgang Dörffel
Klinik für Kinder- und Jugendmedizin
HELIOS Klinikum Berlin-Buch
Schwanebecker Chaussee 50, 13125 Berlin
wolfgang.doerffel@helios-kliniken.de

Zitierweise
Doerffel W, Riepenhausen M, Lüders H, Braemswig J, Schellong G: Secondary malignancies following treatment for Hodgkin’s lymphoma in childhood and adolescence—a cohort study with more than 30 years’ follow-up.
Dtsch Arztebl Int 2015; 112: 320–7. DOI: 10.3238/arztebl.2015.0320

@eTabelle:
www.aerzteblatt.de/15m0320 oder über QR-Code

The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de

1.
Göbel U, Fischer R, Henze G: Von der Therapiestudie zur Qualitätssicherung in der Pädiatrischen Onkologie. Klin Padiatr 1997; 209: 145–6 CrossRef MEDLINE
2.
Donaldson SS, Kaplan H: Complications of treatment of Hodgkin’s disease in children. Cancer Treatm Rep 1982; 66: 977–89 MEDLINE
3.
Schellong G, Riepenhausen M: Late effects after therapy of Hodgkin’s disease: Update 2003/04 on overwhelming post-splenectomy infections and secondary malignancies. Klin Pädiatr 2004; 216: 364–9 CrossRef MEDLINE
4.
Dörffel W, Riepenhausen M, Ludwig WD, Schellong G: Langzeitfolgen nach Therapie eines Hodgkin-Lymphoms bei Kindern und Jugendlichen. Journalonko 2010; 10: 449–56.
5.
Schellong G: Treatment of children and adolescents with Hodgkin’s disease: the experience of the German-Austrian Paediatric Study Group. Baillière’s Clin Haemat 1996; 9: 619–34 CrossRef
6.
Dörffel W, Rühl U, Lüders H, et al.: Treatment of children and adolescents with Hodgkin lymphoma without radiotherapy for patients in complete remission after chemotherapy: Final results of the multinational trial GPOH-HD 95. J Clin Oncol 2013; 31: 1562–8 CrossRef MEDLINE
7.
Lüders H, Rühl U, Marciniak H, et al.: The impact of central review and central therapy planning on the treatment of children and adolescents with Hodgkin lymphoma. Eur J Cancer 2014; 50: 425–33 CrossRef MEDLINE
8.
Gooley TA, Leisenring W, Crowley J, Storer BE: Estimation of failure probabilities in the presence of competing risks: New representations of old estimators. Stat Med 1999; 18: 695–706 CrossRef CrossRef
9.
Kaplan EL, Meier P: Nonparametric estimation from incomplete observations. J Am Stat Assoc 1958; 53: 457–81 CrossRef
10.
Travis LB: Evaluation of the risk of therapy-associated complications in survivors of Hodgkin lymphoma. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2007: 192–6 CrossRef MEDLINE
11.
Schellong G, Riepenhausen M, Ehlert K, et al.: Breast cancer in young women after treatment for Hodgkin’s lymphoma during childhood or adolescence – an observational study with up to 33-year follow up. Dtsch Arztebl Int 2014; 111: 3–9 VOLLTEXT
12.
Neglia JP, Friedmann DL, Yasui Y, et al.: Second malignant neoplasms in five-year survivors of childhood cancer: Childhood Cancer Survivor Study. J Natl Cancer Inst 2001; 93: 618–29 CrossRef MEDLINE
13.
Friedmann DL, Whitton J, Leisenring W, et al.: Subsequent neoplasms in 5-year survivors of childhood cancer: The Childhood Cancer Survivor Study. J Natl Cancer Inst 2010; 102: 1083–95 CrossRef MEDLINE PubMed Central
14.
Sankila R, Garwicz S, Olsen JH, et al.: For the Association of the Nordic Cancer Registries and the Nordic Society of Pediatric Hematology and Oncology: Risk of subsequent malignant neoplasms among 1641 Hodgkin’s disease patients diagnosed in childhood and adolescence: A population-based cohort study in the five Nordic countries. J Clin Oncol 1996; 14: 1442–6 MEDLINE
15.
Wolden SL, Lamborn KR, Cleary SF, Tate DJ, Donaldson SS: Second cancers following pediatric Hodgkin’s disease. J Clin Oncol 1998; 16: 536–44 MEDLINE
16.
Green DM, Hyland A, Barcos MP, et al.: Second malignant neoplasms after treatment for Hodgkin’s disease in childhood or adolescence. J Clin Oncol 2000; 18: 1492–9 MEDLINE
17.
Metayer C, Lynch CF, Clarke EA, et al.: Second cancers among long-term survivors of Hodgkin’s disease diagnosed in childhood and adolescence. J Clin Oncol 2000; 18: 2435–43 MEDLINE
18.
Bhatia S, Yasui Y, Robison LL, et al.: High risk of subsequent neoplasms continues with extended follow-up of childhood Hodgkin’s disease: Report from the Late Effects Study Group. J Clin Oncol 2003; 21: 4386–94 CrossRef MEDLINE
19.
Constine LS, Tarbell N, Hudson MM, et al.: Subsequent malignancies in children treated for Hodgkin’s disease: Associations with gender and radiation dose. Int J Radiation Oncology Biol Phys 2008; 72: 24–33 CrossRef MEDLINE PubMed Central
20.
O’Brien MM, Donaldson SS, Balise RR, Whittemore AS, Link MP: Second malignant neoplasms in survivors of pediatric Hodgkin’s lymphoma treated with low-dose radiation and chemotherapy. J Clin Oncol 2010; 28: 1232–9 CrossRef MEDLINE
21.
van Leeuwen FE, Klokman J, van’t Veer MB, et al.: Long-term risk of second malignancy in survivors of Hodgkin’s disease treated during adolescence or young adulthood. J Clin Oncol 2000; 18: 487–97 MEDLINE
22.
Hodgson DC, Gilbert ES, Dores GM, et al.: Long-term solid cancer risk among 5-year survivors of Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol 2007; 25: 1489–97 CrossRef MEDLINE
23.
Ng AK, Kenney LB, Gilbert ES, Travis LB: Secondary malignancies across the age spectrum. Semin Radiat Oncol 2010; 20: 67–78 CrossRef MEDLINE PubMed Central
24.
Omer B, Kadan-Lottick NS, Roberts KB, et al.: Patterns of subsequent malignancies after Hodgkin lymphoma in children and adults. Br J Haematol 2012, 158: 615–25 CrossRef MEDLINE
25.
Travis LB, Gospodarowicz M, Curtis RE, et al.: Lung cancer following chemotherapy and radiotherapy for Hodgkin’s disease. J Natl Cancer Inst 2002; 94: 182–92 CrossRef MEDLINE
26.
Schellong G, Riepenhausen M, Creutzig U, et al.: Low risk of secondary leukemias after chemotherapy without mechlorethamine in childhood Hodgkin’s disease. J Clin Oncol 1997; 25: 2241–53 MEDLINE
27.
Inskip PD: Thyroid cancer after radiotherapy for childhood cancer. Med Pediatr Oncol 2001; 36: 568–73 CrossRef MEDLINE
28.
Acharya S, Sarafoglou K, LaQuaglia M, et al.: Thyroid neoplasms after therapeutic radiation for malignancies during childhood or adolescence. Cancer 2003; 97: 2397–403 CrossRef MEDLINE
29.
Sigurdson AJ, Ronkers CM, Mertens AC, et al.: Primary thyroid cancer after a first tumour in childhood (the Childhood Cancer Survivor Study): a nested case-control study. Lancet 2005; 365: 2014–23 CrossRef
30.
Bhatti P, Veiga LHS, Ronkers CM, et al.: Risk of second primary thyroid cancer after radiotherapy for a childhood cancer in a large cohort study: An update from the Childhood Cnacer Survivor Study. Radiat Res 2010; 174: 741–52 CrossRef MEDLINEPubMed Central
31.
Choi DK, Helenowski I, Hijya N: Secondary malignancies in pediatric cancer survivors: Perspectives and review of the literature. Int J Cancer 2014; 135: 1764–73 CrossRef MEDLINE
32.
Oeffinger KC, Baxi SS, Friedman DN, Moskowitz CS: Solid tumor second primary neoplasms: Who is at risk, what can we do? Semin Oncol 2013; 40: 676–89 CrossRef MEDLINE PubMed Central
33.
Best T, Li D, Skol D: Variants at 6q21 implicate PRDM1 in the etiology of therapy-induced second malignancies after Hodgkin lymphoma. Nat Med 2011; 17: 941–3 CrossRef MEDLINE PubMed Central
34.
Nichols KE, Heath JA, Friedman D, et al.: TP53, BRCA1, and BRCA2 tumor suppressor genes are not commonly mutated in survivors of Hodgkin’s disease with second primary neoplasms. J Clin Oncol 2003; 21: 4505–9 CrossRef MEDLINE
35.
Mertens AC, Mitby PA, Radloff G, et al.: XRCC1 and glutathione-S-transferase gene polymorphisms and susceptibility to radiotherapy-related malignancies in survivors of Hodgkin disease. A report from the Childhood Cancer Survivor Study. Cancer 2004; 101: 1463–72 CrossRef MEDLINE
Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, HELIOS Klinikum Berlin-Buch: Dr. med. Dörffel; Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Pädiatrische Hämatologie und Onkologie, Universitätsklinik Münster: Dr. rer. nat. Riepenhausen; Evangelische Lungenklinik Berlin: Dr. rer. medic. Lüders; Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Pädiatrische Hämatologie und Onkologie, Universitätsklinik Münster: Prof. Dr. med. Brämswig; Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Pädiatrische Hämatologie und Onkologie, Universitätsklinik Münster: Prof. Dr. med. Schellong
Kumulative Inzidenzen sekundärer maligner Neoplasien (SMN ohne Basaliome) in den Studien DAL-HD-78 bis GPOH-HD-Intervall.
Grafik 1
Kumulative Inzidenzen sekundärer maligner Neoplasien (SMN ohne Basaliome) in den Studien DAL-HD-78 bis GPOH-HD-Intervall.
Kumulative Inzidenzen sekundärer maligner Neoplasien (SMN ohne Basaliome) in den Studien DAL-HD-78 bis GPOH-HD-Intervall bei Frauen mit und ohne Brustkrebserkrankung und bei Männern.
Grafik 2
Kumulative Inzidenzen sekundärer maligner Neoplasien (SMN ohne Basaliome) in den Studien DAL-HD-78 bis GPOH-HD-Intervall bei Frauen mit und ohne Brustkrebserkrankung und bei Männern.
Sekundäre maligne Neoplasien (SMN) in den Studien DAL-HD-78 bis GPOH-HD-Intervall
Tabelle 1
Sekundäre maligne Neoplasien (SMN) in den Studien DAL-HD-78 bis GPOH-HD-Intervall
Sekundäre maligne Neoplasien in den Studien DAL-HD-78 bis GPOH-HD-Intervall; SIR- und AER-Werte im Vergleich zur allgemeinen Bevölkerung in Deutschland
Tabelle 2
Sekundäre maligne Neoplasien in den Studien DAL-HD-78 bis GPOH-HD-Intervall; SIR- und AER-Werte im Vergleich zur allgemeinen Bevölkerung in Deutschland
Kumulative Inzidenz von SMN nach Behandlung eines HL in der Kindheit und Jugend
Tabelle 3
Kumulative Inzidenz von SMN nach Behandlung eines HL in der Kindheit und Jugend
Pädiatrische DAL-/GPOH-Studien für Hodgkin-Lymphome, Chemo-/Radiotherapie
eTabelle
Pädiatrische DAL-/GPOH-Studien für Hodgkin-Lymphome, Chemo-/Radiotherapie
1.Göbel U, Fischer R, Henze G: Von der Therapiestudie zur Qualitätssicherung in der Pädiatrischen Onkologie. Klin Padiatr 1997; 209: 145–6 CrossRef MEDLINE
2.Donaldson SS, Kaplan H: Complications of treatment of Hodgkin’s disease in children. Cancer Treatm Rep 1982; 66: 977–89 MEDLINE
3.Schellong G, Riepenhausen M: Late effects after therapy of Hodgkin’s disease: Update 2003/04 on overwhelming post-splenectomy infections and secondary malignancies. Klin Pädiatr 2004; 216: 364–9 CrossRef MEDLINE
4.Dörffel W, Riepenhausen M, Ludwig WD, Schellong G: Langzeitfolgen nach Therapie eines Hodgkin-Lymphoms bei Kindern und Jugendlichen. Journalonko 2010; 10: 449–56.
5.Schellong G: Treatment of children and adolescents with Hodgkin’s disease: the experience of the German-Austrian Paediatric Study Group. Baillière’s Clin Haemat 1996; 9: 619–34 CrossRef
6.Dörffel W, Rühl U, Lüders H, et al.: Treatment of children and adolescents with Hodgkin lymphoma without radiotherapy for patients in complete remission after chemotherapy: Final results of the multinational trial GPOH-HD 95. J Clin Oncol 2013; 31: 1562–8 CrossRef MEDLINE
7.Lüders H, Rühl U, Marciniak H, et al.: The impact of central review and central therapy planning on the treatment of children and adolescents with Hodgkin lymphoma. Eur J Cancer 2014; 50: 425–33 CrossRef MEDLINE
8.Gooley TA, Leisenring W, Crowley J, Storer BE: Estimation of failure probabilities in the presence of competing risks: New representations of old estimators. Stat Med 1999; 18: 695–706 CrossRef CrossRef
9.Kaplan EL, Meier P: Nonparametric estimation from incomplete observations. J Am Stat Assoc 1958; 53: 457–81 CrossRef
10.Travis LB: Evaluation of the risk of therapy-associated complications in survivors of Hodgkin lymphoma. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2007: 192–6 CrossRef MEDLINE
11.Schellong G, Riepenhausen M, Ehlert K, et al.: Breast cancer in young women after treatment for Hodgkin’s lymphoma during childhood or adolescence – an observational study with up to 33-year follow up. Dtsch Arztebl Int 2014; 111: 3–9 VOLLTEXT
12.Neglia JP, Friedmann DL, Yasui Y, et al.: Second malignant neoplasms in five-year survivors of childhood cancer: Childhood Cancer Survivor Study. J Natl Cancer Inst 2001; 93: 618–29 CrossRef MEDLINE
13.Friedmann DL, Whitton J, Leisenring W, et al.: Subsequent neoplasms in 5-year survivors of childhood cancer: The Childhood Cancer Survivor Study. J Natl Cancer Inst 2010; 102: 1083–95 CrossRef MEDLINE PubMed Central
14.Sankila R, Garwicz S, Olsen JH, et al.: For the Association of the Nordic Cancer Registries and the Nordic Society of Pediatric Hematology and Oncology: Risk of subsequent malignant neoplasms among 1641 Hodgkin’s disease patients diagnosed in childhood and adolescence: A population-based cohort study in the five Nordic countries. J Clin Oncol 1996; 14: 1442–6 MEDLINE
15.Wolden SL, Lamborn KR, Cleary SF, Tate DJ, Donaldson SS: Second cancers following pediatric Hodgkin’s disease. J Clin Oncol 1998; 16: 536–44 MEDLINE
16.Green DM, Hyland A, Barcos MP, et al.: Second malignant neoplasms after treatment for Hodgkin’s disease in childhood or adolescence. J Clin Oncol 2000; 18: 1492–9 MEDLINE
17.Metayer C, Lynch CF, Clarke EA, et al.: Second cancers among long-term survivors of Hodgkin’s disease diagnosed in childhood and adolescence. J Clin Oncol 2000; 18: 2435–43 MEDLINE
18.Bhatia S, Yasui Y, Robison LL, et al.: High risk of subsequent neoplasms continues with extended follow-up of childhood Hodgkin’s disease: Report from the Late Effects Study Group. J Clin Oncol 2003; 21: 4386–94 CrossRef MEDLINE
19.Constine LS, Tarbell N, Hudson MM, et al.: Subsequent malignancies in children treated for Hodgkin’s disease: Associations with gender and radiation dose. Int J Radiation Oncology Biol Phys 2008; 72: 24–33 CrossRef MEDLINE PubMed Central
20.O’Brien MM, Donaldson SS, Balise RR, Whittemore AS, Link MP: Second malignant neoplasms in survivors of pediatric Hodgkin’s lymphoma treated with low-dose radiation and chemotherapy. J Clin Oncol 2010; 28: 1232–9 CrossRef MEDLINE
21.van Leeuwen FE, Klokman J, van’t Veer MB, et al.: Long-term risk of second malignancy in survivors of Hodgkin’s disease treated during adolescence or young adulthood. J Clin Oncol 2000; 18: 487–97 MEDLINE
22.Hodgson DC, Gilbert ES, Dores GM, et al.: Long-term solid cancer risk among 5-year survivors of Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol 2007; 25: 1489–97 CrossRef MEDLINE
23.Ng AK, Kenney LB, Gilbert ES, Travis LB: Secondary malignancies across the age spectrum. Semin Radiat Oncol 2010; 20: 67–78 CrossRef MEDLINE PubMed Central
24.Omer B, Kadan-Lottick NS, Roberts KB, et al.: Patterns of subsequent malignancies after Hodgkin lymphoma in children and adults. Br J Haematol 2012, 158: 615–25 CrossRef MEDLINE
25.Travis LB, Gospodarowicz M, Curtis RE, et al.: Lung cancer following chemotherapy and radiotherapy for Hodgkin’s disease. J Natl Cancer Inst 2002; 94: 182–92 CrossRef MEDLINE
26.Schellong G, Riepenhausen M, Creutzig U, et al.: Low risk of secondary leukemias after chemotherapy without mechlorethamine in childhood Hodgkin’s disease. J Clin Oncol 1997; 25: 2241–53 MEDLINE
27.Inskip PD: Thyroid cancer after radiotherapy for childhood cancer. Med Pediatr Oncol 2001; 36: 568–73 CrossRef MEDLINE
28.Acharya S, Sarafoglou K, LaQuaglia M, et al.: Thyroid neoplasms after therapeutic radiation for malignancies during childhood or adolescence. Cancer 2003; 97: 2397–403 CrossRef MEDLINE
29.Sigurdson AJ, Ronkers CM, Mertens AC, et al.: Primary thyroid cancer after a first tumour in childhood (the Childhood Cancer Survivor Study): a nested case-control study. Lancet 2005; 365: 2014–23 CrossRef
30.Bhatti P, Veiga LHS, Ronkers CM, et al.: Risk of second primary thyroid cancer after radiotherapy for a childhood cancer in a large cohort study: An update from the Childhood Cnacer Survivor Study. Radiat Res 2010; 174: 741–52 CrossRef MEDLINEPubMed Central
31.Choi DK, Helenowski I, Hijya N: Secondary malignancies in pediatric cancer survivors: Perspectives and review of the literature. Int J Cancer 2014; 135: 1764–73 CrossRef MEDLINE
32.Oeffinger KC, Baxi SS, Friedman DN, Moskowitz CS: Solid tumor second primary neoplasms: Who is at risk, what can we do? Semin Oncol 2013; 40: 676–89 CrossRef MEDLINE PubMed Central
33.Best T, Li D, Skol D: Variants at 6q21 implicate PRDM1 in the etiology of therapy-induced second malignancies after Hodgkin lymphoma. Nat Med 2011; 17: 941–3 CrossRef MEDLINE PubMed Central
34.Nichols KE, Heath JA, Friedman D, et al.: TP53, BRCA1, and BRCA2 tumor suppressor genes are not commonly mutated in survivors of Hodgkin’s disease with second primary neoplasms. J Clin Oncol 2003; 21: 4505–9 CrossRef MEDLINE
35.Mertens AC, Mitby PA, Radloff G, et al.: XRCC1 and glutathione-S-transferase gene polymorphisms and susceptibility to radiotherapy-related malignancies in survivors of Hodgkin disease. A report from the Childhood Cancer Survivor Study. Cancer 2004; 101: 1463–72 CrossRef MEDLINE

Kommentare

Die Kommentarfunktion steht zur Zeit nicht zur Verfügung.

Der klinische Schnappschuss

Alle Leserbriefe zum Thema

Stellenangebote