ArchivDeutsches Ärzteblatt17/1999Behandlung des akuten ischämischen Insults
Als E-Mail versenden...
Auf facebook teilen...
Twittern...
Drucken...
LNSLNS ZUSAMMENFASSUNG
Eine frühe Behandlung des Schlaganfalls auf einer Schlaganfallspezialstation (Stroke Unit) verbessert die Überlebenschancen und führt zu einer Verringerung des neurologischen Defizits. Elementar hierbei sind die Erhaltung der Sauerstoffsättigung, Vermeidung einer frühen und abrupten Blutdrucksenkung, konsequente Behandlung einer Hyperglykämie, Senken erhöhter Temperatur und frühzeitiger Beginn von Krankengymnastik und Logopädie. Die systemische oder lokale Thrombolyse kommt nur für hochselektionierte Patienten in einem engen Zeitfenster in spezialisierten Zentren in Frage. Bei jungen Patienten mit malignem Mediainfarkt kann in spezialisierten Zentren eine Entlastungskraniektomie durchgeführt werden. Die frühe Antikoagulation mit Heparin ist bei ischämischen Infarkten nicht routinemäßig indiziert. Acetylsalicylsäure reduziert in geringem Ausmaß die Reinsultrate. Die bisherigen Studienergebnisse zu Neuroprotektiva sind enttäuschend.
Schlagwörter: Akuter ischämischer Insult, Basistherapie, Thrombolyse, Neuroprotektion, frühe Sekundärprävention
SUMMARY
Treatment of Acute Ischemic Stroke
In patients with acute ischemic stroke early hospital admission and treatment in specialized Stroke Units reduce mortality as well as morbidity and improve functional outcome. Essentially, therapy consists in maintaining O2 saturation, avoidance of inadequate lowering of blood pressure, treatment of hyperglycemia and hyperthermia as well as early physiotherapy and speech therapy. Systemic local thrombolysis can be performed in highly selected patients in specialized centers. Young patients with complete infarction of the medial cerebral artery and malignant brain edema may undergo craniotomy. I. v. heparin is no longer justified as routine therapy. Low doses of aspirin reduce the number of stroke recurrences marginally. Neuroprotective therapy has still to show its effectiveness.
Keywords: Ischemic stroke, basic therapy, thrombolysis, neuroprotection, early secondary prevention


Sechs Jahre nach der Publikation von Therapievorschlägen zur Behandlung des Schlaganfalls (12) werden diese in der vorliegenden Arbeit aktualisiert. In der Zwischenzeit wurden viele prospektive Studien beendet, die jetzt Eingang in die Therapievorschläge gefunden haben. Diese Vorschläge zur Therapie sind wie im Textkasten Stellenwert der Therapievorschläge dargestellt, gegliedert.
Basistherapie und praktische Umsetzung
In der Basistherapie des Schlaganfalls sind von besonderer Bedeutung:
1 Die Aufrechterhaltung eines hochnormalen Blutdrucks,
1 das Offenhalten der Atemwege, die Kontrolle der Atemfunktion,
1 die Einstellung einer Normoglykämie,
1 die Optimierung der Herzauswurfleistung, 1 die Senkung der Körpertemperatur,
1 die pflegerischen Maßnahmen zur Aspirationsprophylaxe, 1 die Senkung des Hirndrucks,
1 die Frühmobilisation.
Blutdrucktherapie und Kontrolle der Atemfunktion sind bereits wichtig für die prähospitale Behandlung von Schlaganfallpatienten, also zu einem Zeitpunkt, zu dem nicht bekannt ist, ob eine zerebrale Ischämie oder Blutung vorliegt. Alle genannten Maßnahmen sind Grundlage jeder Schlaganfallbehandlung nach Durchführung der initialen diagnostischen Schritte innerhalb der ersten drei bis fünf Tage. Kontrollierte, prospektive wissenschaftliche Studien liegen dazu nicht vor (wissenschaftliche Evidenz: *).
Erhöhte Blutdruckwerte
Therapievorschlag:
1 **In der Initialphase des Hirninfarktes ist eine generelle Blutdrucksenkung nicht angebracht.
1 *Blutdrucksenkung sollte beim frischen Hirninfarkt nur bei Druckwerten über 200 mmHg systolisch und 110 mmHg diastolisch erfolgen oder wenn spezielle Begleiterkrankungen (beispielsweise Myokardinfarkt) vorliegen.
1 *Es sollten keine Substanzen Anwendung finden, die zentral-vasodilatatorisch wirken oder das Hirnödem verstärken.
1 *Wenn eine Blutdrucksenkung notwendig wird, sollen Antihypertensiva initial niedrig dosiert werden, um den Blutdruck langsam zu senken. Drucksenkung zunächst nicht mehr als zirka 20 Prozent gegenüber Ausgangswert und unter kontinuierlichem Monitoring. !


1 **Im postakuten Stadium verringert eine normotone Blutdruckeinstellung das Fortschreiten der Arteriosklerose und zerebraler Mikroangiopathie.
Es gibt keine kontrollierten randomisierten Studien, die Daten zur optimalen Blutdrucktherapie liefern. Die Empfehlungen basieren auf klinischen Beobachtungen, Tiermodellen und akuten pathophysiologischen Konzepten bei fokalen Ischämien. Im ischämischen Gebiet ist die zerebrale Autoregulation aufgehoben. Daher folgt der Perfusionsdruck passiv direkt dem arteriellen Druck. Insofern ist ein höherer Druck erwünscht, um potentiell regenerationsfähiges Hirngewebe zu erhalten. Zu rasche Blutdrucksenkung verschlechtert die Prognose (39).
In der Akutsituation werden häufig besonders bei lakunären und thrombembolischen Schlaganfällen erhöhte Blutdruckwerte gemessen (4, 25), die meist innerhalb weniger Tage spontan das prämorbide Niveau erreichen. Vor der antihypertensiven Therapie muß der neurovaskuläre Status geklärt sein. Insbesondere bei schlecht kollateralisierten Verschlüssen (beispielsweise intrakranieller T-Gabelverschluß) ist ein hochnormaler oder leicht erhöhter Druck anzustreben. Zur Blutdrucksenkung sollten Substanzen ausgewählt werden, die gut titrierbar sind und den Blutdruck rasch, aber nicht exzessiv senken (10).
Über die optimale Blutdrucksteuerung in Zusammenhang mit der Thrombolyse gibt es noch keine verläßlichen Daten. Vor und nach Thrombolyse werden Werte unter 180/100 mmHg als angemessen betrachtet.
Arterielle Hypotonie
Therapievorschlag:
1 *Zunächst ist immer die Ursache einer Hypotonie zu klären (zum Beispiel Herzrhythmusstörungen, vermindertes kardiales Auswurfvolumen).
1 *Eine Exsikkose ist unter Beachtung der Herz-Kreislaufsituation mit Volumensubstitution und Kolloidlösungen auszugleichen. Zusätzlich können Katecholamine eingesetzt werden.
Kontrollierte, prospektive Studien liegen zu keiner Maßnahme vor. Abfall des arteriellen Perfusionsdrucks (wie Blutdruck systolisch unter 90 mmHg) verschlechtert die Prognose (22). Insbesondere sollte bei hämodynamischer Alteration größerer Hirngebiete (nicht bei Lakunen) ein hochnormaler Blutdruck angestrebt werden. Generell ist in der Akutphase des Schlaganfalls der Blutdruck engmaschig zu kontrollieren, da insbesondere während der Nachtstunden therapiebedürftige Hypotonien auftreten. Gezielte Anhebung des Blutdrucks mit Volumen und Katecholaminen über Normalwerte hinaus wird bei symptomatischen Spasmen nach Subarachnoidalblutung empfohlen, wenn das zugrundeliegende Aneurysma ausgeschaltet ist (sogenante "induzierte Hypertension"). Dieses Vorgehen ist nicht auf eine sichere Datenlage gestützt, es ist nicht ungefährlich und erfordert intensives Monitoring.
Atemfunktion, Freihalten der Atemwege und Intubation
Aus theoretischen Erwägungen wird eine Sauerstoffsättigung zwischen 95 und 100 Prozent (Pulsoxymetrie) und Normokapnie angestrebt. Hyperkapnie entzieht über eine Vasodilatation in gesunden Hirnarealen der Ischämiezone Blut (intrazerebrales Stealphänomen) und ist deshalb zu vermeiden. Die Intubation ist nur bei bewußtseinsgetrübten Patienten, eingeschränkten Schutzreflexen, Aspirationsgefahr sowie bei pCO2-Werten über 50 mmHg indiziert. Ansonsten ist sie ungünstig aufgrund der mit der Sedation verbundenen Blutdrucksenkung.
Temperatur
Erhöhte Körpertemperatur verschlechtert die Prognose nach Schlaganfall (29). Ob durch eine Temperatursenkung die Prognose verbessert wird, ist noch nicht kontrolliert untersucht worden. Trotzdem sollten erhöhte Temperaturen frühzeitig physikalisch (Wadenwickel) oder medikamentös (Paracetamol) gesenkt werden.
Normalisieren des Blutzuckers
Sowohl hypoglykämische als auch hyperglykämische Blutzuckerwerte waren in Fall-Kontrollstudien mit einer schlechteren Prognose nach Schlaganfall assoziiert (28, 41). In einer kürzlich veröffentlichten Studie war ein Blutzuckerspiegel > 150 mg/
dl beim akuten Schlaganfall ein unabhängiger Prognosefaktor für einen ungünstigen Verlauf (40). Bei Blutzuckerwerten über 150 mg/dl soll der Blutzucker daher durch Altinsulin, initial 4 IE s.c. und anschließend unter Blutzuckerkontrollen pro Stunde gesenkt werden. Der Blutzucker sollte nicht unter 100 mg/dl absinken.
Überwachung und Prävention
1 Kontrolle der Elektrolyte in den ersten drei Tagen,
1 Flüssigkeitsbilanzierung abhängig von der kardialen Funktion,
1 Überwachung der kardialen Funktion (EKG): Herzfrequenz über 100/Minute sollte durch Volumenzufuhr, Digitalis, gegebenenfalls Isoptin zur Erhöhung der Herzauswurfleistung und des zerebralen Perfusionsdruckes gesenkt werden,
1 Überwachung von Blutdruck und Sauerstoffsättigung,
1 Magensonde bei Patienten mit Schluckstörungen (Hirnstamminsult, Bewußtseinsstörung, große hemisphärische Infarkte),
1 Low-dose-Heparin (3 x 5 000 IE s.c.) oder niedermolekulares Heparin zur Thrombembolieprophylaxe, passives Durchbewegen der Beine.
Pflegerische und physiotherapeutische Maßnahmen
1 Patienten, die sich nicht selbst bewegen können, müssen mindestens alle vier Stunden mit Unterstützung der paretischen Seite gelagert werden.
1 Die Patienten werden so schnell wie möglich mobilisiert. Die Krankengymnastik beginnt am Tag nach der stationären Aufnahme mit Bettgymnastik und wird entsprechend dem Zustand des Patienten ausgedehnt.
1 Sprachtherapie.
1 Behandlung von Schluckstörungen.
1 Bei Inkontinenz Anlage eines Blasenkatheters. Der Katheter sollte jedoch so bald wie möglich wieder entfernt werden oder gegen einen subrapubischen Katheter getauscht werden (unter anderem um einen unerwünschten Temperaturanstieg bei Harnwegsinfekten zu vermeiden).
Behandlung des Hirnödems
Therapievorschlag:
1 *Kopfhochlagerung und Verringerung des venösen Abflußwiderstandes,
1 **frühzeitige Intubation und Beatmung, aber keine Langzeithyperventilation,
1 *Osmotherapie,
1 *Hypothermie.
Zur Behandlung der intrakraniellen Druckerhöhung stehen physikalische, beatmungstechnische und pharmakologische Maßnahmen zur Verfügung. Diese Maßnahmen sollten im Rahmen eines Stufenschemas angewandt werden. Physikalische Maßnahmen bestehen in der Oberkörperhochlagerung (bis 30°) und Geradelagerung des Kopfes in der Körpermittelachse. Wenn absehbar ist, daß starke intrakranielle Druckanstiege zu Bewußtseinsveränderungen führen werden, sollte rechtzeitig intubiert werden. Die rechtzeitige Analogsedierung, Intubation und Beatmung kann die Prognose von Schlaganfallpatienten verbessern (33). Bei unkritischer Hyperventilation kann der zerebrale Blutfluß bis zur Ischämiegrenze gesenkt werden. Prolongierte Hyperventilation führt zu einem Rebound (Rückschlag) des Hirnödems (26). Eine Hyperventilation wird daher nur zur kurzfristigen Akutbehandlung von Hirndruckkrisen für eine Dauer von 30 Minuten und überlappend mit THAM (Tris-hydroxy-methyl-aminomethan) empfohlen.
Bei klinischen oder neuroradiologischen Hinweisen auf ein raumforderndes Hirnödem werden zunächst osmotisch wirksame Substanzen wie Glycerol, Mannitol oder hypertone Kochsalzlösung eingesetzt. Der Vorteil von oralem Glyzerin (50 bis 80 Prozent; 1 g/kg/KG bis zu viermal pro Tag) liegt in der geringen Volumenbelastung. Bei Aspirationsgefahr oder Schluckstörungen kann Glyzerol intravenös (10 Prozent; 250 ml über 60 Minuten) appliziert werden. Mannitol (50 g i.v., viermal am Tag) führt zu einem rascheren Wirkungseintritt, aber auch mit höherer Wahrscheinlichkeit zu einem Rebound. Auch NaCIHAES-Lösung (NaCI 7,5 Prozent, Hydroxyethylstärke 6 Prozent, 150 ml Bolus i.v.) vermag den Hirndruck zu senken. Die Grenzen der osmotischen Therapie sind bei einer Serum-Osmolarität bis 315 mmol/l und einem Serum-Natrium von 155 mmol/l erreicht.
Danach kann eine pharmakologische Senkung des erhöhten Hirndrucks durch die intravenöse Gabe von THAM versucht werden (i.v. Bolus 1 mmol/kg/KG; bei Erfolg Dauerinfusion: 0,25 mmol/kg/KG für sieben Stunden), vorausgesetzt, der Patient ist beatmet und die Nierenfunktion ist normal. Eine milde Hypothermie (32 bis 30 °C) scheint einen positiven Effekt zu haben, wenn die Therapie frühzeitig eingeleitet wird (31).
Die Behandlung des malignen Hirnödems mittels Dekompressionsoperation bei jungen Patienten wird später diskutiert.
Hämodilution
Therapievorschlag:
1 ***Eine Empfehlung zur Hämodilution kann derzeit außerhalb kontrollierter Studien nicht gegeben werden.
Die hypovolämische Hämodilution ist obsolet, da über eine Minderung des Perfusionsdrucks die Mangeldurchblutung in der Penumbra zunimmt. Für die hypervolämische Hämodilution wurden mehrere prospektive randomisierte Studien vor allem mit Hydroxyethylstärke oder Dextran durchgeführt. Diese Studien waren überwiegend negativ (1, 2). Bei den meisten Studien lagen lange Zeitfenster bis zum Einschluß der Patienten vor und die Infusionsvolumina waren relativ gering. Der denkbare postive Effekt einer Hämodilution wäre auf eine Volumensteigerung mit Anstieg des Herzzeitvolumens und Hämatokritsenkung zurückzuführen.
Frühe Sekundärprävention
Therapievorschlag:
1 ***Die frühe Gabe von Acetylsalicylsäure (ASS) beim ischämischen Insult führt zu einer minimalen Reduktion der Mortalität und der Reinsultrate.
Lange Zeit war nicht klar, ob ein klinischer Effekt der ASS auch in der Akutphase eines ischämischen Insultes nachweisbar ist. Drei große prospektive, randomisierte Untersuchungen haben das Risiko-Nutzen-Verhältnis einer im Akutstadium gegebenen ASS-Medikation untersucht und weitgehend geklärt (5, 21, 27). Faßt man die drei genannten Studien zusammen, ergibt sich ein geringer Effekt von ASS: Es werden etwa neun Todesfälle je 1 000 Patienten verhindert, die Zahl der Verstorbenen und Schwerbehinderten verringert sich um 13 je 1 000. Dabei ist eine etwas erhöhte Rate symptomatischer Hirnblutungen berücksichtigt. Dieser positive Nettoeffekt beruht vorwiegend auf einer Reduktion von Frührezidiven und nicht auf direktem therapeutischen Einfluß auf den Infarktablauf selbst.
Für die neueren Antiaggregantien, wie beispielsweise Ticlopidin und Clopidogrel, liegen keine Untersuchungen in der Frühphase ischämischer Insulte vor.
Frühe Antikoagulation als Sekundärprävention
Therapievorschlag:
1 **Bei Patienten mit ischämischem Insult sollte eine subkutane, niedrig dosierte Heparinisierung mit zweimal 5 000 bis 7 000 I.E. täglich oder die Gabe eines niedermolekulären Heparins zur venösen Thromboseprophylaxe in der Akutphase des Schlaganfalls bei bettlägrigen oder immobilen Patienten durchgeführt werden.
1 **Eine systematische Gabe von Heparin oder Heparinoiden in Dosierungen, die PTT-wirksam sind, ist wahrscheinlich nicht wirksam (PTT = partielle Thromboplastinzeit).
1 *Bei Patienten mit kardiogenen Hirnembolien mit hohem Risiko für frühe Embolierezidive kann eine frühzeitige intravenöse durch die PTT gesteuerte Heparinbehandlung durchgeführt werden.
Eine frühzeitige, intravenöse, PTT-gesteuerte Heparinbehandlung nach akutem ischämischen Hirninsult oder transitorischen ischämischen Attacken erfolgte bisher unter der Vorstellung, Rezidivembolien oder das Fortschreiten einer lokalen Thrombose zu verhindern. Ein genereller Therapievorschlag hinsichtlich einer frühen Heparinbehandlung kann zur Zeit nicht gegeben werden, da diese Form der frühen Sekundärprävention durch Studien nicht hinreichend belegt ist. Sie kommt unter Berücksichtigung der Kontraindikationen und möglicher Komplikationen bei Patienten mit kardiogenen Hirnembolien mit hohem Risiko für Embolierezidive in Betracht.
Die Ergebnisse aktueller Studien haben die Indikation der intravenösen Heparinbehandlung zur Frühprophylaxe von Rezidivinsulten in Frage gestellt. Die Rezidivrate nach einem ischämischen Hirninfarkt oder einer transitorischen ischämischen Attacke nach kardiogenen Hirnembolien liegt im Durchschnitt in den ersten vier Wochen nicht höher als 3,5 bis 4 Prozent und damit weit niedriger als früher angenommen. Das Risiko komplizierender zerebraler und schwerer systemischer Blutungen unter Heparin liegt in einer vergleichbaren Größenordnung (20).
Eine Studie von Kay et al. (23) postulierte, daß die Verabreichung eines niedermolekularen Heparins in der Akutphase des Schlaganfalls möglicherweise eine therapeutische Wirksamkeit hat. Diese Wirksamkeit war allerdings vier Wochen beziehungsweise drei Monate nach der Behandlung nicht nachweisbar, sondern erst sechs Monate nach der Behandlung. Der Nutzen der frühen Antikoagulation konnte allerdings in neueren, größeren multizentrischen doppelblinden plazebokontrollierten Studien nicht bestätigt werden (19). Die nordamerikanische TOAST-Studie zum Nachweis der Wirksamkeit eines intravenös verabreichten Heparinoids zur Rezidivprophylaxe hat keine positiven Ergebnisse erbracht (36). In dem methodisch angreifbaren International Stroke Trial (21) traten unter einer PTT-wirksamen Heparintherapie mit zweimal 12 500 IE subkutan täglich bei 1,8 Prozent von 4 456 Patienten innerhalb von 14 Tagen Hirnblutungen, bei weiteren zwei Prozent transfusionspflichtige oder tödliche systemische Blutungen auf, so daß die Rate der Blutungskomplikationen die nur geringfügige Reduktion von ischämischen Rezidivinsulten übertraf. Die Indikation einer initialen Heparinbehandlung zur frühen Prophylaxe von Rezidivinsulten muß daher sehr streng gestellt werden. Folgende Indikationen erscheinen dennoch gerechtfertigt:
1 kardiale Embolien mit hohem Rezidivembolierisiko (beispielsweise künstliche Herzklappen, frischer Vorderwandinfarkt mit muralen Thromben, Vorhofflimmern mit Thromben im linken Vorhof, Mitralstenose mit Vorhofflimmern),
1 Koagulopathien,
1 Dissektion extrakranieller hirnversorgender Gefäße,
1 hochgradige extra- und intrakranielle Stenosen und frische Verschlüsse, um eine Thrombusprogression oder eine Embolisation zu verhindern,
1 symptomatische Karotisstenosen bis zur Operation.
Diese Subgruppen waren in dem International Stroke Trial nicht differenziert worden.
Möglicher präventiver Nutzen und Blutungsrisiko der frühen Heparinbehandlung müssen im individuellen Einzelfall gegeneinander abgewogen werden. Unabdingbare Voraussetzung für die Heparintherapie ist der Ausschluß einer Hirnblutung durch ein kraniales Computertomogramm. Die partielle Thromboplastinzeit soll auf das zwei- bis 2,5fache des individuellen Ausgangswertes verlängert sein. Die Dosierung richtet sich nach den ein- bis zweimal täglich zu bestimmenden PTT-Werten. Im allgemeinen werden Patienten 7 bis 14 Tage lang heparinisiert, danach wird die Indikation zur Langzeitantikoagulation mit Kumarinderivaten oder zur Thrombozytenfunktionshemmung gestellt (13).
Kontraindikationen einer Heparinbehandlung nach Insult sind eine nachgewiesene intrazerebrale Blutung im kranialen Computertomogramm (CCT) oder Magnetresonanztomographie (MRT), eine schlecht einstellbare Hypertonie, große Insulte und eine schwere subkortikale arteriosklerotische Enzephalopathie. Bei einer Endokarditis, die ein hohes Rezidivembolierisiko hat, ist die Entscheidung zur Heparinbehandlung im Einzelfall zu treffen. Eine bekannte, heparininduzierte Thrombozytopenie Typ II (HIT II) schließt eine Heparinbehandlung in jeder Dosierung aus.
Sinnvoll ist die subkutane niedrig dosierte Heparinisierung mit zweimal 5 000 bis 7 500 IE täglich oder die Gabe eines niedermolekularen Heparins zur venösen Thromboseprophylaxe in der Akutphase des Schlaganfalls bei bettlägrigen Patienten (19, 21). Die Behandlung erfolgt unabhängig davon, ob ein ischämischer Hirninfarkt oder eine intrakranielle Blutung vorliegen. !
Spezifische Therapie
Thrombolyse
Eingangs wird die thrombolytische Therapie der vorderen Zirkulation beschrieben.


Therapievorschlag:
1 **Systemische intravenöse Thrombolyse mit 0,9 mg/kg Körpergewicht rekominantem Gewebeplasminogenaktivator (rt-PA) in den ersten drei Stunden nach Beginn der klinischen Symptome unter Berücksichtigung der Kontraindikationen in spezialisierten Zentren.
1 **Wahrscheinliche Wirksamkeit der Thrombolyse mit rt-PA im Zeitfenster bis zu sechs Stunden.
1 ***Die systemische Gabe von Streptokinase geht mit einer intolerabel hohen Komplikationsrate einher und muß deshalb vermieden werden.
1 *Die lokale Thrombolyse in der vorderen Zirkulation ist derzeit Gegenstand kontrollierter Studien.
Die Wirksamkeit der systemischen thrombolytischen Therapie mit 0,9 mg/kg/KG Gewebeplasmonogenaktivator (rt-PA) ist in einer Studie belegt (35). Die Behandlung muß in den ersten drei Stunden nach Symptombeginn durchgeführt werden. Zu diesem Zeitpunkt muß ein Computertomogramm (CT) vorliegen, das eine intrazerebrale Blutung ausschließt und in dem noch nicht die Zeichen eines ausgedehnten Media-Infarktes vorliegen. Diese Empfehlung basiert auf der klinischen Erfahrung der amerikanischen NINDS-Studie (35) und bezüglich der Rolle des Computertomogramms auf der europäischen ECASS-Studie (15). Die klinischen Ergebnisse der europäischen ECASS-Studie legen nahe, daß die thrombolytische Therapie in der vorderen Zirkulation auch in einem Zeitfenster von sechs Stunden nach Beginn der Symptome wirksam sein könnte. Diese Empfehlung stützt sich jedoch nicht auf die Ergebnisse der Intention-to-treat-Analyse.
Im Herbst 1998 wurden die Ergebnisse von ECASS II, der zweiten Europäischen rt-PA-Studie publiziert (17). In dieser Studie, die randomisiert, doppelblind und plazebokontrolliert war, wurden insgesamt 800 Patienten in 108 Zentren in Europa, Australien und Neuseeland eingeschlossen und innerhalb eines Sechs-Stundenfensters mit 0,9 mg/kg/KG rt-PA oder Plazebo behandelt. Die Studie zeigte eine 3,7prozentige absolute Differenz im Erreichen des primären Endpunktes (Rankin-Skala 0 und 1) für die rt-PA behandelten Patienten. Dieser Effekt war kleiner als erwartet und die Studie ist demzufolge nicht signifikant. Dagegen war der Effekt für eine alternative Dichitomisierung (Rankin 0 bis 2) statistisch signifikant. Für die Kombination aus Barthel-Index und modifizierter Rankin-Skala wurde ein statistischer Trend (p = 0,098) und für die NIH-Stroke-Skala ein signifikantes Behandlungsergebnis zum Vorteil der rt-PA behandelten Patienten gezeigt (p = 0,035). In dieser Studie fand sich kein Unterschied zwischen der in 0 bis 3 Stunden und der in 3 bis 6 Stunden behandelten Kohorten. In beiden lag die erreichte Effektgröße bei etwa vier Prozent. Im Vergleich zu den Daten von ECASS, aber auch im Vergleich zur NINDS-Studie, war eine deutlich niedrigere Gesamtmortalität zu verzeichnen. Auch die Zahl der symptomatischen Blutungen war im Vergleich zu ECASS I deutlich reduziert, aber immer noch häufiger in der mit rt-PA behandelten Gruppe. Ein Unterschied in der Mortalität zwischen den beiden Behandlungsgruppen war nicht festzustellen. Die Mortalitätsrate lag in der aktiv behandelten Gruppe um 0,5 Prozent niedriger als in der Plazebogruppe.
NINDS ist die einzige verbleibende positive Therapiestudie in der Behandlung des akuten Schlaganfalls. Auch wenn rt-PA bislang im Drei-Stundenfenster in Europa nicht zugelassen ist, können ausgewählte Patienten in diesem Zeitfenster unter Beachtung der zahlreichen Kontraindikationen (Testkasten Ausschlußkriterien) behandelt werden.
Die systemische Gabe von Streptokinase ist nicht wirksam. Drei große internationale randomisierte und plazebokontrollierte Studien zur systemischen Gabe von Streptokinase fanden inakzeptabel hohe Komplikationsraten mit blutungsbedingter Morbidität und Mortalität ohne Hinweise auf eine Verbesserung des klinischen Status (18, 27, 34).
Die systemische Thrombolyse in der vorderen Zirkulation muß unter Intensiv-Überwachungsbedingungen durchgeführt werden. Die Autoren halten es für wünschenswert, wenn neben der frühen computertomographischen Darstellung auch Informationen über den Gefäßstatus beispielsweise durch CTAngiographie, extra- und transkraniellen Gefäßultraschall oder moderne MR-Sequenzen (diffusion weighted imaging, perfusionsgewichtetes MR, MR-Angiographie) vorliegen. Bei einem Drittel der im Drei-Stundenfenster angiographierten Patienten fand sich bereits eine spontane Lyse des Thrombus oder eine Thrombosierung, die einer systemischen Thrombolyse nicht zugänglich ist (frischer Verschluß der A. carotis interna, T-Verschluß).
Fall-Kontrollserien deuten eine Überlegenheit der intraarteriellen thrombolytischen Therapie in bezug auf die Rekanalisation der Gefäße an (8, 11). Dies wird auch durch eine kleine randomisierte, plazebokontrollierte Studie belegt (9). Dagegen gibt es keine verläßlichen Informationen über eine klinische Überlegenheit der intraarteriellen Gabe eines Thrombolytikums über die intravenöse Gabe. Diese Fragestellung wird derzeit in den Vereinigten Staaten untersucht. Ein routinemäßiger Einsatz der intraarteriellen Thrombolyse in der vorderen Zirkulation außerhalb von lokalen Prüfprotokollen in spezialisierten Zentren wird nicht empfohlen.
Die thrombolytische Therapie der hinteren Zirkulation wird im folgenden diskutiert.


Therapievorschlag:
1 *Die intraarterielle thrombolytische Therapie mit Urokinase oder rt-PA ist in Einzelfällen bei Basilaristhrombosen in einem Zeitfenster bis zu zwölf Stunden wirksam.
Empfehlungen zur Thrombolyse im Versorgungsgebiet der A. vertebralis und basilaris stammen nicht aus kontrollierten randomisierten Studien, sondern stützen sich auf Fallserien (3, 16, 42) und waren in NINDS allerdings nicht ausgeschlossen. Die größte Erfahrung besteht mit der intraarteriellen thrombolytischen Behandlung von Basilarisverschlüssen mit Urokinase. Geringe Erfahrungen bestehen mit Streptokinase oder rtPA. Eine erfolgreiche Rekanalisierung mit 1,5 bis 2 Millionen IE Urokinase senkt die Mortalität und verbessert das klinische Ergebnis. Die intraarterielle Behandlung mit Urokinase erfolgt in spezialisierten Zentren in der Regel mit 500 000 IE Urokinase über eine halbe Stunde bis zu einer maximalen Dosierung von 2 Millionen IE. Das Zeitfenster wird bei fluktuierender klinischer Symptomatik nicht so streng gesehen wie bei der Thrombolyse in der vorderen Zirkulation. Erfolgreiche Rekanalisierungen waren in einem Zeitraum bis zu zwölf Stunden nach Beginn der Symptomatik möglich. Tiefes Koma mit Ausfall der Hirnstammreflexe spricht gegen eine Thrombolyse. Die Datenlage zur systemischen intravenösen Behandlung von Verschlüssen der hinteren Zirkulation ist rudimentär.
Neuroprotektiva
Therapievorschlag:
1 ***Bisher hat kein Neuroprotektivum seine Wirksamkeit in zwei unabhängigen prospektiven randomisierten doppelblinden plazebokontrollieren Phase-III-Studien belegt.
Neuroprotektiva greifen an verschiedenen Stellen in die Schadenskaskade nach fokaler zerebraler Ischämie ein und sollen zu einer Reduktion der Infarktgröße und zu einer Verbesserung des funktionellen Ergebnisses führen. Für Lubeluzol gab es eine positive Phase-II- und eine positive Phase-III-Studie. Eine zweite Studie in der Phase III erbrachte keinen signifikanten Effekt bezüglich Mortalität und funktionellen Ergebnissen. Die letzte große Phase-III-Studie war ebenfalls negativ. Die Einzelstudien zur oralen Gabe von Nimodipin waren negativ. In einer großen Metaanalyse ergaben sich Hinweise, daß die orale Gabe in einem Zwölf-Stunden-Zeitfenster möglicherweise das funktionale Ergebnis verbessert (24). Eine prospektive Studie, die dies untersucht, wurde nach der Interimsanalyse wegen Unwirksamkeit von Nimodipin abgebrochen. Die intravenöse Gabe von Nimodipin ist potentiell gefährlich, da die Substanz über ihren blutdrucksenkenden Effekt die Prognose verschlechtert (39).
Unwirksam sind die Glutamatantagonisten Selfotel (7) und Eliprodil, der GABA-Agonist Clomethiazol (38), der freie Radikalfänger Tirilazad (37) und der Antikörper gegen das Adhäsionsmolekül Anti-ICAM. In klinischer Erprobung befinden sich Citicolin (6), der Glyzinantagonist GV 150526, der Wachstumsfaktor Fiblast, der AMPA-Antagonist ZK 200775, Piracetam und Magnesium.
Dekompressionskraniotomie bei malignem Mediainfarkt
Therapievorschlag:
1 *Bei jüngeren Patienten mit einem malignen Mediainfarkt kann in spezialisierten Zentren eine frühe Dekompressionsoperation durchgeführt werden.
Bei jüngeren Patienten mit distalem Verschluß der A. carotis interna (Carotis T) oder proximalem Verschluß der A. cerebri media ohne ausreichende Kollateralen kann es zur Entwicklung eines malignen Hirnödems mit hoher Mortalitätsrate (zirka 80 Prozent) kommen. Das maligne Hirnödem scheint nach thrombolytischer Therapie gehäuft aufzutreten (Reperfusionsschaden). Oft reicht die konservative Hirndrucktherapie nicht aus, um die drohende Einklemmung zu bekämpfen.
Eine frühe Dekompressionsoperation ist nach den Ergebnissen einer kontrollierten Studie in der Lage, die Mortalität von etwa 80 Prozent auf 20 bis 30 Prozent zu senken (30, 32). Entscheidend ist die korrekte Indikationsstellung und die frühe Durchführung einer ausgedehnten (Durchmesser mindestens 12 bis 15 cm) Kraniotomie mit Duraplastik. Besonders wichtig ist, daß bei den Überlebenden die Lebensqualität ausreichend gut ist. Nur wenige Patienten bleiben pflegebedürftig. Alle Patienten haben ein bleibendes neurologisches Defizit, in vielen Fällen wird die Gehfähigkeit wieder erreicht. Die Indikationsstellung und Durchführung sollte spezialisierten Schlaganfallzentren vorbehalten bleiben. Eine kontrollierte Studie zur Überprüfung dieser Therapie ist in Planung. Bei der gleichen Indikation wird experimentell auch die moderate Hypothermie (Körperkerntemperatur 32 °C) über drei bis fünf Tage eingesetzt (14, 31). Die Erfahrungen hierzu sind jedoch noch nicht ausreichend, um einen Therapievorschlag abzugeben. !
Kraniektomie bei raumfordernden Infarkten der hinteren Schädelgrube
Therapievorschlag:
1 *Bei ausgedehnten ischämischen Infarkten der hinteren Schädelgrube ist die Hirnstammdekompression lebensrettend.
Ausgedehnte ischämische Kleinhirninfarkte können raumfordernd wirken mit konsekutiver Hirnstammkompression und Verschlußhydrozephalus. Hierdurch entwickelt sich nicht selten eine lebensbedrohliche Situation mit progredienter Bewußtseinsstörung und zunehmenden Einklemmungserscheinungen. Eine neurochirurgische Intervention ist in diesen Fällen nicht nur lebensrettend, sondern in den meisten Fällen ist auch das funktionelle Ergebnis günstig. Die Prognose ist vom Ausmaß der Bewußtseinsstörung abhängig. Wenn nur eine geringe Bewußtseinsstörung vorliegt, reicht vielfach eine passagere Ventrikeldrainage durch den Neurochirurgen aus. Bei tiefem Sopor oder Koma ist die subokzipitale Kraniotomie mit Dekompression der hinteren Schädelgrube unumgänglich.
Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1999; 96: A-1123-1130
[Heft 17]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über die Internetseiten (unter http://www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.


Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Hans Christoph Diener
Neurologische Universitätsklinik
Essen
Hufelandstraße 55
45122 Essen



Stellenwert der Therapievorschläge
*** Therapie ist nach mindestens zwei randomisierten plazebokontrollierten Studien oder im Vergleich zu einer anderen wissenschaftlich gesicherten Therapie wirksam oder unwirksam.
** Der Therapievorschlag stützt sich auf die Ergebnisse einer großen randomisierten Studie oder einer Metaanalyse mehrerer kleinerer Studien.
? Pragmatischer Therapievorschlag, keine ausreichenden Daten aus prospektiven Studien.


Wichtige Ausschlußkriterien für eine systemische Thrombolyse mit rt-PA
- Geringe neurologische Ausfälle (obwohl auch Patienten mit geringen neurologischen Ausfällen in die NINDSStudie aufgenommen wurden),
- schwerste neurologische Ausfälle mit Bewußtseinsstörung,
- spontane Besserung der neurologischen Ausfälle,
- Blutung im CT,
- frühe Infarktzeichen im CT, die nahelegen, daß mehr als ein Drittel des Mediaterritoriums betroffen sind,
- persistenter oder fixienter Bluthochdruck über 200 mmHg systolisch und 110 mmHg diastolisch,
- Verdacht auf septisch bedingte Embolie,
- Operation oder Biopsie innerhalb der letzten 30 Tage,
- Trauma oder ulzerierende Wunden innerhalb der letzten 30 Tage,
- Schädelhirntrauma innerhalb der letzten drei Monate,
- epileptischer Anfall,
- intramuskuläre Injektionen.
-
1.Aichner FT, Fazekas F, Brainin M et al.: Hypervolemic hemodilution in acute ischaemic stroke. The Multicenter Austrian Hemodilution Stroke Trial (MAHST). Stroke 1998; 29: 743-749.
2.Asplund K: Randomized clinical trials of hemodilution in acute ischemic stroke. Acta neurol Scand 1989; 4: 1-10.
3.Brandt T, Kummer von R, Müller-Küppers M et al.: Thrombolytic therapy of acute basilar artery occlusion. Stroke 1996; 27: 875-881.
4.Britton M, Carlsson A, de Faire U: Blood pressure course in patients with acute stroke and matched controls. Stroke 1986; 17.
5.CAST (Chinese Acute Stroke Trial) Collaborative Group. CAST: randomized placebo-controlled trial of early aspirin use in 20 000 patients with acute ischaemic stroke. Lancet 1997; 349: 1641-1649.
6.Clark WM, Warach SJ, Pettigrew LC et al.: A randomized dose-response trial of citicoline in acute ischaemic stroke patients. Neurology 1997; 49: 671-678.
7.Davis S, Albers GW, Diener HC et al.: Termination of acute stroke studies involving selfotel treatment. Lancet 1997; 349: 32562.
8.del Zoppo G, Ferbert A, Otis S et al.: Local intra-arterial fibrinolytic therapy in acute carotid territory stroke: a pilot study. Stroke 1988; 19: 307-319.
9.del Zoppo GJ, Higashida RT, Furlan AJ et al.: The prolyse in acute cerebral thromboembolism trial (PROACT): Results of 6 mg dose tier. Stroke 1996; 27: 164.
10.Deutsche Liga zur Bekämpfung des hohen Blutdrucks e. V. Empfehlungen zur Hochdruckbehandlung in der Praxis und zur Behandlung hypertensiver Notfälle. Med Monatsschr Pharmacol 1993; 16: 321-324.
11.Diener HC, Hacke W: Thrombolyse beim Schlaganfall. Internist 1996; 37: 613-618.
12.Einhäupl KM, Diener HC, Hacke W et al.: Behandlung des ischämischen Insultes. Dtsch Ärztebl 1993; 90: B909-913.
13.Glahn J, Busse O: Heparinbehandlung des akuten ischämischen zerebralen Insultes. Hämostaseologie 1997; 17: 100-107.
14.Hacke W: Intensive care in acute stroke. Cerebrovascular Diseases 1997; 7: 18-23.
15.Hacke W, Kaste M, Fieschi C et al.: Intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator for of acute hemispheric stroke. The European cooperative acute stroke study (ECASS). JAMA 1995; 274: 1017-1025.
16.Hacke W, Zeumer H, Ferbert A et al.: Intraarterial thrombolytic therapy improves outcome in patients with acute vertebrobasilar occlusive disease. Strokje 1988; 19: 1216-1251.
17.Hacke WK, Kaste M, Fieschi C, et al. for the Second European-Australasian Acute Stroke Study Investigators: Randomised double-blind placebo-controlled trial of thrombolytic therapy with intravenous alteplase in acute ischaemic stroke (ECASS II). Lancet 1998; 352: 1245-1251.
18.Hommel M, Boissel P, Cornu C et al.: Termination of trial of streptokinase in severe acute ischemic stroke. Lancet 1995; 345: 57562.
19.Hommel M for the FISS bis Investigators Group: Fraxiparine in ischaemic stroke study (FISS bis). Cerebrovasc Dis 1998; 8: 63.
20.Hornig CR: Risk evaluation of anticoagulant therapy in cardioembolic stroke. In: Dorndorf W, Marx O, editors: Stroke prevention. Basel: Karger, 1994: 210-221.
21.International Stroke Trial Collaborative Group. The International Stroke Trial (IST): A randomised trial of aspirin, subcutaneous heparin, both, or neither among 19 435 patients with acute ischaemic stroke. Lancet 1997; 349: 1564-1565.
22.Jorgensen HS, Nakayama H, Raaschou HO et al.: Effect of blood pressure and diabetes on stroke in progression. Lancet 1994; 344: 156-159.
23.Kay R, Wong KS, Yu YL et al.: Low-molecular-weight heparin for the treatment of acute ischemic stroke. N Engl J Med 1995; 333: 1588-1593.
24.Mohr J, Orgogozo J, Harrison M et al.: Meta-analysis of oral nimodipine trials in acute ischemic stroke. Cerebrovasc Dis 1994; 4: 197-203.
25.Morfis L, Schwartz R, Poulos R et al.: Blood pressure changes in acute cerebral infarction and hemorrhage. Stroke 1997; 28: 1401-1405.
26.Muizelaar JP, Marmarou A, Ward JD et al.: Adverse effects of prolonged hyperventilation in patients with severe head injury: a randomized trial. J Neurosurg 1991; 75: 731-739.
27.Multicenter Acute Stroke Trial-Italy (MAST-I) Group. Randomised controlled trial of streptokinase, aspirin and combination of both in treatment of acute ischemic stroke. Lancet 1995; 346: 1509-1514.
28.Pulsinelli WA, Levy DE, Sigsbee B et al.: Increased damage after ischemic stroke in patients with hyperglyemia with or without established diabetes mellitus. Am J Med 1983; 74: 540-544.
29.Reith J, Jorgensen HS, Pedersen PM et al.: Body temperature in acute stroke: relation to stroke severity, infarct size, mortality, and outcome. Lancet 1996; 347: 422-425.
30.Rieke K, Schwab S, Krieger D et al.: Decompressive surgery in space occupying hemispheric infarction: results of an open, prospective trial. Crit Care med 1995; 23: 1576-1587.
31.Schwab S, Spranger M, Aschoff A et al.: Brain temperature monitoring and modultion in patients with severe ischemic stroke. Neurology 1997; 48: 762-767.
32.Schwab S, Steiner T, Aschoff A et al.: Early hemicraniectomy in patients with complete middle cerebral artery infarction. Stroke 1998; 29: 1888-1893.
33.Steiner T, Mendoza G, De Gorgia M et al.: Prognosis of stroke patients requiring mechanical ventilation in neurological critical care unit. Stroke 1997; 28: 711-715.
34.The Multicenter Acute Stroke Trial - Europe Study Group. Thrombolytic therapy with streptokinase in acute ischemic stroke. N Engl J Med 1996; 335: 145-150.
35.The National Institute of Neurological Disorders Stroke rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. N Engl J Med 1996; 333: 1-7.
36.The Publications Committee for the Trial ORG 10172 in Acute Stroke Treatment (TOAST) Investigators. Low molecular weight heparinoid, ORG 10172 (Danaparoid), and outcome after acute ischemic stroke. JAMA 1998; 279: 1265-1272.
37.The RANTTAS Investigators. A randomized trial of tirilazad mesylate in patients with acute stroke (RANTTAS). Stroke 1996; 27: 1453-1458.
38.Wahlgren NG, and the Clomethiazole Acute Stroke Study Collaborative Group. The clomethiazole acute stroke study (CLASS): results of a randomised controlled study of clomethiazole versus placebo in 1360 acute stroke patients. Cerebrovasc Dis 1997; 7: 24-30.
39.Wahlgren NG, MacMahon DG, De Keyser J et al.: Intravenous Nimodipine West European Stroke Trial (INWEST) of nimodipine in the treatment of acute ischaemic stroke. Cerebrovasc Dis 1994; 4: 204-210.
40.Weir C, Dyker A, Lees K et al: Hyperglycemia after acute stroke. Br Med J 1997; 315: 811.
41.Woo E, Chan YW, Yu YL et al.: Admission glucose levels in relation to mortality and morbidity outcome in 252 stroke patients. Stroke 1988; 19: 185-191.
42.Zeumer H, Zanella F: Local intra-arterial fibrinolysis in the vertebrobasilar and carotid territories. In: Valavanis A, editor: Interventional Neuroradiology. Berlin: Springer, 1993: 159-172.

Leserkommentare

E-Mail
Passwort

Registrieren

Um Artikel, Nachrichten oder Blogs kommentieren zu können, müssen Sie registriert sein. Sind sie bereits für den Newsletter oder den Stellenmarkt registriert, können Sie sich hier direkt anmelden.

Fachgebiet

Der klinische Schnappschuss

Alle Leserbriefe zum Thema

Stellenangebote