ArchivDeutsches Ärzteblatt19/2015Frühe Nutzenbewertung: Risiken und Nebenwirkungen

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Frühe Nutzenbewertung: Risiken und Nebenwirkungen

Wörmann, Bernhard

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Eine Schwäche des Verfahrens ist, dass die praxisbezogene und leitliniengerechte Vergleichstherapie nicht sichergestellt ist. Stärken der frühen Nutzenbewertung sind die Stringenz des Verfahrens und eine höhere Transparenz. 

Seit Anfang 2011 werden alle neu zugelassenen Arzneimittel in Deutschland einer frühen Nutzenbewertung nach dem Arznei­mittel­markt­neuordnungs­gesetz (AMNOG) unterzogen. Bis Ende 2014 wurden 98 Bewertungsverfahren vollständig durchgeführt. Die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO) hat, zusammen mit Experten von 19 weiteren wissenschaftlichen medizinischen Fachgesellschaften sowie der Arznei­mittel­kommission der deutschen Ärzteschaft (Liste der Beteiligten siehe eTabelle), die Ergebnisse der frühen Nutzenbewertung neuer Arzneimittel im Zeitraum von 2011– 2014 analysiert (www.aerzteblatt.de/15858 ).

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An der Auswertung beteiligte Experten
eTabelle
An der Auswertung beteiligte Experten

Zuständig für die frühe Nutzenbewertung ist der Gemeinsame Bundes­aus­schuss (G-BA). Das Ergebnis seiner Festlegungen ist Grundlage der Preisverhandlungen zwischen Krankenkassen und pharmazeutischem Unternehmer. Das Verfahren der Nutzenbewertung ist klar und mit engen Fristen strukturiert. Grundlage ist das Dossier des pharmazeutischen Unternehmers, aufgeteilt in vier Module. Diese Dossiers sind sehr umfangreich, die Module 3 und 4 können mehrere tausend Seiten umfassen. Die Erstellung der Dossiers kann vollständig durch den pharmazeutischen Unternehmer erfolgen. In den letzten Jahren haben sich auch Agenturen etabliert, die verschiedene Dienstleistungen von der Beratung bis zur vollständigen Erstellung der Dossiers anbieten.

Anträgen der Unternehmen nur zu elf Prozent gefolgt

Die Zahl der Anträge auf frühe Nutzenbewertung ist in den vergangenen vier Jahren kontinuierlich angestiegen. Bis Ende 2014 wurden 98 Bewertungsverfahren vollständig durchgeführt und abgeschlossen. In 53 der 98 ausgewerteten Verfahren wurde die Indikation als Ganzes, in 45 Verfahren nach Unterteilung in medizinisch definierte Subgruppen bewertet. Insgesamt geben sich dadurch 192 Nutzenbewertungen (Grafik 1).

Ergebnisse der frühen Nutzenbewertung 2011 – 2014
Grafik 1
Ergebnisse der frühen Nutzenbewertung 2011 – 2014

Ein erheblicher Zusatznutzen war bis Ende 2014 nicht festgestellt worden und wurde erstmals im Februar 2015 zuerkannt. In der Kategorie kein Beleg für einen Zusatznutzen sind auch elf Verfahren enthalten, in denen der pharmazeutische Unternehmer ein unvollständiges Dossier eingereicht hatte.

Der G-BA ist den Anträgen der pharmazeutischen Unternehmer zur Kategorisierung des Zusatznutzens nur in elf Prozent der Verfahren gefolgt. In der großen Mehrzahl war ein erheblicher oder ein beträchtlicher Zusatznutzen beantragt worden. Übereinstimmung gab es fast nur bei Subgruppen, wo weder der pharmazeutische Unternehmer noch der G-BA den Beleg für einen Zusatznutzen sahen.

In der Regel beauftragt der G-BA das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) mit der Erstellung eines Berichtes. Ausnahme sind Verfahren zu Arzneimitteln mit Orphan-Drug-Zulassung, für die der G-BA den Bericht selbst erstellt. Der G-BA folgte den Vorschlägen des initialen IQWiG-Berichtes bei 78 Prozent der Subgruppen. Bei den Abweichungen entschied der G-BA häufiger für einen höheren Zusatznutzen als vorgeschlagen, es gab aber auch Festlegungen in Richtung eines niedrigeren Zusatznutzens.

Die Festlegungen der frühen Nutzenbewertung unterscheiden sich erheblich zwischen den verschiedenen Fachgebieten. In Abbildung 2 sind die Ergebnisse der vier am häufigsten von der frühen Nutzenbewertung betroffenen Bereiche dargestellt.

Ergebnisse der frühen Nutzenbewertung nach Fachgebieten
Grafik 2
Ergebnisse der frühen Nutzenbewertung nach Fachgebieten

In der Diabetologie wurden vor allem Arzneimittel aus den zwei neuen Wirkstoffklassen der Dipeptidyl-Peptidase-4- und der SGLT2-
Inhibitoren bewertet. Fast durchgehend war die Bewertung negativ, nur in einzelnen Subgruppen wurde ein geringer Zusatznutzen festgelegt. Ähnlich sieht das Ergebnis in der Neurologie bei den neuen Arzneimitteln zur Therapie der Multiplen Sklerose und der Epilepsie aus. Im Unterschied dazu wurde in der Infektiologie vor allem bei den neuen Arzneimitteln für die Behandlung der chronischen Hepatitis-C- und der HIV-Infektion häufiger ein geringer oder ein beträchtlicher Zusatznutzen zuerkannt. Die im Vergleich besten Bewertungen erhalten die neuen Krebsmittel, allen voran die gezielten Kinase-Inhibitoren, die monoklonalen Antikörper, aber auch antihormonell wirksame Präparate. Mehr als die Hälfte der bisher mit beträchtlicher Zusatznutzen bewerteten Arzneimittel sind Onkologika. Auf der Negativseite finden sich in der Onkologie auch die einzigen Subgruppen, in denen ein Schaden (geringerer Nutzen als Vergleichstherapie) durch ein neues Arzneimittel konstatiert wurde.

Auf den ersten Blick erstaunt ein Ergebnis, nach dem nur 40 Prozent der von der European Medicines Agency (EMA) neu zugelassenen Medikamente in Deutschland einen Zusatznutzen haben sollen. Die Diskrepanzen beruhen vor allem auf grundlegenden inhaltlichen Unterschieden der Verfahren. Das zeigt sich am deutlichsten in der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie. In zahlreichen Verfahren hat der G-BA Festlegungen getroffen, die nicht dem Kontroll-arm der Zulassungsstudie(n) entsprachen. Vergleichstherapien waren zum Beispiel Arzneimittel derselben Wirkstoffgruppe, wohingegen in Zulassungsstudien häufig Placebos verwendet werden. Vergleichstherapien waren auch wirtschaftlich günstige Therapien, die aber aufgrund geringer Effektivität in der Praxis nicht oder kaum eingesetzt werden. Darüber hinaus hat der G-BA für die verschiedenen Subgruppen unterschiedliche Vergleichstherapien festgelegt, wohingegen die Zulassungsstudien in der Regel nur einen Kontrollarm enthielten. Bei etwa einem Drittel der vollständig durchgeführten Verfahren wurde die vom G-BA festgelegte, zweckmäßige Vergleichstherapie durch die medizinischen Experten kritisiert. Gründe waren vor allem kurzfristige Änderungen beim Stand des Wissens, Festlegungen von Vergleichstherapien ohne hohe Evidenz sowie die Bewertung von sehr kleinen Patientensubgruppen.

Ein weiterer Grund liegt in der unterschiedlichen Gewichtung von Endpunkten bei einer Zulassung und bei der frühen Nutzenbewertung. Zulassungsbehörden wie die EMA und die Food Drug Administration (FDA) der USA haben in den vergangenen Jahren eine Vielzahl von Endpunkten wie Parameter der Überlebenszeit, aber auch Laborparameter oder Kriterien des klinischen und des bildgebenden Ansprechens akzeptiert. Die HTA-Methodik der frühen Nutzenbewertung gibt Parametern der Überlebenszeit ein höheres Gewicht als anderen Parametern. Das kommt Arzneimitteln für Krankheitsindikationen mit kurzer Überlebenszeit zugute.

Trend zur „Orphanisierung“ setzt sich in diesem Jahr fort

Die Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie und die Gewichtung der Endpunkte sind wiederkehrende Kritikpunkte in den Stellungnahmen zur frühen Nutzenbewertung. Stellungnahmen spielen eine wichtige Rolle in diesem Verfahren. Berechtigt sind Sachverständige der medizinischen und pharmazeutischen Wissenschaft und Praxis. Die wissenschaftlichen medizinischen Fachgesellschaften haben an 79 Prozent, die Arznei­mittel­kommission der deutsche Ärzteschaft hat an 42 Prozent der Verfahren aktiv teilgenommen. Die Frist für Stellungnahmen beträgt drei Wochen nach Veröffentlichung des Berichts durch das IQWiG oder den G-BA. Stellungnehmer können an der Anhörung teilnehmen. In der Anhörung werden – oft lebhaft, manchmal sehr kontrovers – divergierende Ansichten zur Bewertung des Dossiers und zu den Berichten diskutiert. Im Nachgang von Stellungnahmen und Anhörung hat der G-BA in 20 Verfahren einen zusätzlichen Bericht in Auftrag gegeben.

Die Subgruppenbildung ist ein ebenfalls kontrovers diskutiertes Thema. Maximal wurden neun Subgruppen festgelegt, eine auch für Experten und G-BA-Mitglieder fast unübersichtliche Aufsplitterung des Verfahrens. In der konkreten Behandlungssituation ist die Berücksichtigung dieser individuellen Faktoren relevant. In Leitlinien ist für solch kleine Patientengruppen oft kein Therapiestandard definiert.

16 der bis Ende 2014 abgeschlossenen 98 Verfahren betrafen Arzneimittel mit Orphan-Drug-Zulassung, also Arzneimittel für seltene Erkrankungen. Die Entwicklung von Arzneimitteln für diese Patienten ist weniger lukrativ als die Entwicklung von Arzneimitteln für Volkskrankheiten. Der Gesetzgeber hat dieser Problematik Rechnung getragen. Nach dem AMNOG gilt ein Zusatznutzen für Arzneimittel mit Orphan-Drug-Zulassung grundsätzlich als belegt. Nachweise zum medizinischen Nutzen und zum medizinischen Zusatznutzen im Verhältnis zu einer zweckmäßigen Vergleichstherapie müssen nicht vorgelegt werden.

Der G-BA bestimmte in den 16 Verfahren mit insgesamt 21 Subgruppen dreimal einen beträchtlichen, neunmal einen geringen und ebenfalls neunmal einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen. Damit sind die Ergebnisse für die pharmazeutischen Unternehmer positiver als bei Verfahren für Arzneimittel ohne Orphan-Drug-Zulassung. Die Zahl der Verfahren für Arzneimittel mit Orphan-Drug-Zulassung steigt. Während Arzneimittel mit Orphan-Drug-Zulassung in den ersten Jahren eine Seltenheit waren, fand 2014 etwa ein Viertel der Verfahren in diesem Sonderstatus statt. Die „Orphanisierung“ setzte sich im ersten Quartal 2015 fort.

Die Beantragung einer Orphan-Drug-Zulassung wird von den pharmazeutischen Unternehmen unterschiedlich genutzt und korreliert nur teilweise mit der Zahl der betroffenen Patienten. In zwei Fällen hatten neue Arzneimittel für dieselbe Indikation (chronische lymphatische Leukämie, medulläres Schilddrüsenkarzinom) sogar einen unterschiedlichen Status.

Die Höhe der als Folge der Nutzenbewertung verhandelten oder festgelegten Reduktionen der Erstattungsbeträge (Rabatte) liegt zwischen 0 Prozent und mehr als 50 Prozent der Einstandspreise. Die Ergebnisse der Verhandlungen zwischen Krankenkassen und pharmazeutischen Unternehmen werden nicht veröffentlicht. Externe Berechnungen der jeweiligen Rabatte kommen aktuell zum Beispiel im Arzneiverordnungsreport 2014, im DAK-AMNOG-Report 2015 oder im Arzneimitteltelegramm zu unterschiedlichen Ergebnissen. Hintergrund von Divergenzen sind methodische Unterschiede, zum Beispiel durch die Wahl des Herstellerabgabepreises oder des Apothekenverkaufspreises als Basis der Berechnungen. Die fehlende Transparenz und die Notwendigkeit zur Berücksichtigung der jeweiligen Vergleichstherapie machen eine Korrelation zwischen der Höhe der Erstattungsbeträge und den Ergebnissen der Nutzenbewertung schwierig.

Ergebnisse als Bezugsrahmen für neue Verfahren

Bisher kam es zu 13 Marktrücknahmen von Arzneimitteln der frühen Nutzenbewertung. Betroffen von den Marktrücknahmen sind unter anderem fünf Antidiabetika und zwei Antiepileptika. Mit einer Ausnahme hatten alle vom Markt genommenen Arzneimittel keinen Zusatznutzen zugesprochen bekommen.

Die frühe Nutzenbewertung neuer Arzneimittel hat sich innerhalb der letzten vier Jahre etabliert. Die bisherigen Ergebnisse sind der
Bezugsrahmen für neue Verfahren. Ihre Bedeutung geht über das Ziel einer bloßen Kostenreduktion durch Senkung von Arzneimittelpreisen hinaus. Die frühe Nutzenbewertung ist nicht Grundlage
weitergehender Festlegungen zum Einsatz in Differenzial- und Sequenztherapie, sondern ausschließlich als Basis für die Verhandlung beziehungsweise Festlegung der Erstattungsbeträge konzipiert. Die Auswertung zeigt Stärken und Schwächen der frühen Nutzenbewertung in Deutschland:

Stärken

  • stringentes Verfahren,
  • umfassende Analyse der Dossiers,
  • höhere Transparenz über die Qualität der Studiendaten,
  • Förderung von Arzneimitteln für seltene Erkrankungen,
  • Schaffung der Grundlage für eine umfassende, gesellschaftliche Diskussion über den angemessenen Preis neuer Arzneimittel.

Schwächen

  • nicht ausreichende Sicherstellung der Festlegung einer zweckmäßigen Vergleichstherapie und der Bildung von Subgruppen nach dem Stand des Wissens und der Praxis,
  • unzureichende Methodik zur Gewichtung von Endpunkten,
  • fehlende Transparenz bei der Zuordnung des festgelegten Zusatznutzens zu den Erstattungsbeträgen,
  • „Orphanisierung“ mit Risiko des Missbrauchs eines erleichterten Nutzenbewertungsverfahrens,
  • Mangel an Daten zu Lebensqualität/Patient-Reported-Outcome, zu Langzeiteffekten, zum realen Einsatz der neuen Arzneimittel, etwa in Sequenztherapien, und zu gesundheitsökonomischen Parametern.

Einige Defizite könnten durch Änderungen in Verfahren und Methodik beseitigt werden. Konkrete Vorschläge wurden von Fachgesellschaften und zuletzt im März 2015 von der Arbeitsgemeinschaft der wissenschaftlichen medizinischen Fachgesellschaften (AWMF) erarbeitet. Zur besseren Erfassung des längerfristigen, patientenbezogenen Nutzens neuer Arzneimittel in Deutschland sind auch innovative Ansätze erforderlich.

Prof. Dr. med. Bernhard Wörmann

Medizinischer Leiter

Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und
Medizinische Onkologie

woermann@dgho.de

@eTabelle im Internet:
www.aerzteblatt.de/15858
oder über QR-Code

Ausgewertet wurden die Ergebnisse von 15 Verfahren der Diabetologie, 11 der Infektiologie,
10 der Neurologie einschl. Epileptologie und 31 Verfahren der Onkologie mit insgesamt 142 Subgruppen.

Ausgewertet wurden die Ergebnisse von 98 Verfahren mit 192 Subgruppen.

Im Vergleich

Besonderheiten des deutschen Verfahrens der frühen Nutzenbewertung:

  • frühe Nutzenbewertung, beginnend unmittelbar nach der Markteinführung in Deutschland,
  • Bewertung des medizinischen Zusatznutzens gegenüber einer vom G-BA festgelegten, zweckmäßigen Vergleichstherapie,
  • Bewertung von Subgruppen innerhalb der Zulassungsindikation,
  • Schaffung einer Grundlage für Verhandlungen über Erstattungsbeträge (Rabatte).
Ergebnisse der frühen Nutzenbewertung 2011 – 2014
Grafik 1
Ergebnisse der frühen Nutzenbewertung 2011 – 2014
Ergebnisse der frühen Nutzenbewertung nach Fachgebieten
Grafik 2
Ergebnisse der frühen Nutzenbewertung nach Fachgebieten
An der Auswertung beteiligte Experten
eTabelle
An der Auswertung beteiligte Experten

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