ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenSUPPLEMENT: Onkologie 1/2015Kastrationsresistentes fortgeschrittenes Prostatakarzinom: Viele innovative Substanzen

SUPPLEMENT: Perspektiven der Onkologie

Kastrationsresistentes fortgeschrittenes Prostatakarzinom: Viele innovative Substanzen

Dtsch Arztebl 2015; 112(20): [8]; DOI: 10.3238/PersOnko.2015.05.15.02

Amsberg, Gunhild v.; Steuber, Thomas; Bokemeyer, Carsten

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Bis vor wenigen Jahren war die Kombination aus Chemotherapie plus Steroid die einzige lebensverlängernde Therapie. Das hat sich geändert. Medikamente mit unterschiedlichen Zielstrukturen, vom Androgenrezeptor bis zu Osteoklasten, sind wirksam – und Immuntherapien.

Foto: David Mccarthy SPL Agentur Focus
Foto: David Mccarthy SPL Agentur Focus

Für Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (mCRPC) stand bis vor wenigen Jahren nur Docetaxel als lebensverlängernde Therapie zur Verfügung. Die neuen Wirkstoffe Abirateron, Enzalutamid, Cabazitaxel, Sipuleucel T und Radium223 bieten diesen Patienten neue Möglichkeiten mit unterschiedlichen therapeutischen Ansatzpunkten. Zur besten Sequenz der Medikamente gibt es bislang nur wenige Erkenntnisse.

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Phase-3-Studien zu Abirateron, Enzalutamid, Cabazitaxel, Sipuleucel T und Radium 223 beim metastasierten kastrationsresistenten Prostata-Ca.
Tabelle
Phase-3-Studien zu Abirateron, Enzalutamid, Cabazitaxel, Sipuleucel T und Radium 223 beim metastasierten kastrationsresistenten Prostata-Ca.

Das Prostatakarzinom ist die häufigste Krebserkrankung des Mannes. Obwohl die Mortalität stetig abnimmt, sterben in Deutschland immer noch jährlich circa 13 000 Männer an dieser Erkrankung (1). Im fortgeschrittenen Stadium war bislang die Androgenablation mit GnRH-Analoga die Erstlinientherapie der Wahl. Für diese hormonnaive Situation deutet sich nun ein Paradigmenwechsel an, da insbesondere Patienten mit hoher Tumorlast von einem frühzeitigen zusätzlichen Einsatz von Docetaxel zu profitieren scheinen (CHAARTED-Studie) (2).

Schematische Darstellung der unterschiedlichen therapeutischen Optionen beim metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom
Grafik
Schematische Darstellung der unterschiedlichen therapeutischen Optionen beim metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom

Die Androgenablation führt durch Unterdrücken der gonadalen Testosteronsynthese zu einem Absenken des Serum-Testosteronspiegels bis auf Kastrationsniveau (< 50 ng/dL) (3). Trotz der anfänglich meist guten Wirkung, kommt es nach durchschnittlich 1,5 bis 2,5 Jahren zu einem Progress der Tumorerkrankung. Steigt der PSA-Wert unter Kastrationsbedingungen an (drei aufeinanderfolgende ansteigende Werte und Zunahme > 25 Prozent) oder tritt ein bildmorphologischer Progress auf, spricht man von einer Kastrationsresistenz. Dennoch sollte auch in dieser Situation die Androgendeprivationsbehandlung beibehalten werden.

In der Kastrationsresistenz war bis vor wenigen Jahren eine Chemotherapie mit Docetaxel in Kombination mit Prednison die einzige lebensverlängernde Behandlungsoption. Nun zeigt sich jedoch, dass trotz Kastrationsresistenz der Androgenrezeptor (AR) infolge unterschiedlicher Mechanismen, wie Rezeptormutation oder -amplifikation sowie ligandenunabhängige Modifikationen, eine treibende Kraft für das Tumorwachstum bleibt (4, 5).

Auf Basis dieser Erkenntnisse wurden Abirateron und Enzalutamid entwickelt. Abirateron hemmt die Cytochrom P450 17 (CYP17)-alpha-Hydroxylase/17,20-Lyase und unterbindet so die Androgenbiosynthese auch außerhalb des Hodens. Die Einnahme des Medikaments erfolgt gemeinsam mit Prednison. Enzalutamid hingegen ist ein oraler AR-Inhibitor der zweiten Generation, der an verschiedenen Schaltstellen des AR-Signaltransduktionsweges angreift. Er hemmt den AR mit hoher Affinität und Potenz und unterbindet die Translokation des AR in den Zellkern. Zudem löst er konformative Veränderungen aus, die einer Rezeptorkomplexbindung mit entsprechenden DNA-Abschnitten entgegenwirken und so die Aktivierung von Zielgenen der Tumorprogression verhindern (6).

Beide Medikamente zeigten in Phase-3-Studien bei Patienten mit mCRPC sowohl vor als auch nach Chemotherapie mit Docetaxel eine signifikante Zunahme des Gesamtüberlebens (711) und sind in Deutschland für diese Indikationen verfügbar. Vor Chemotherapie beschränkt sich die Zulassung auf Patienten mit geringer oder fehlender klinischer Symptomatik. Aufgrund der unterschiedlichen Studienvoraussetzungen kann Enzalutamid auch bei Patienten mit viszeralen Metastasen eingesetzt werden. Bei Docetaxel-vorbehandelten Patienten war Enzalutamid sogar bei ungünstiger Risikokonstellation, nämlich niedrigem Hämoglobin, schlechtem ECOG-Performance-Status, hoher alkalischer Phophatase, viszeraler Metastasierung und ausgeprägter Schmerzsymptomatik wirksam (9).

Das semisynthetische Taxan Cabazitaxel hat eine geringe Affinität zu dem Chemotherapieresistenz-vermittelnden p-Glycoprotein und wirkt daher auch, wenn Docetaxel versagt (12). In der TROPIC-Studie führte Cabazitaxel nach Docetaxel-Versagen im Vergleich mit Mitoxantron zu einer signifikanten Verlängerung des Gesamtüberlebens, einem besseren PSA- und Tumoransprechen sowie einer verbesserten Schmerzkontrolle (13). 

Eine ernste Komplikation von Cabazitaxel ist die febrile Neutropenie. Bei Risikopatienten sollte daher frühzeitig G-CSF gegeben werden. Eine Senkung der Myelotoxizität durch Dosisreduktion wird derzeit im Rahmen von Studien untersucht.

Erste individuelle Immuntherapie bei metastasiertem Karzinom

Sipuleucel T ist eine individuelle Immuntherapie, bei der jeweils patienteneigene mononukleäre Zellen über eine Leukapherese gewonnen und mit einem Fusionsprotein aus prostataspezifischer saurer Phosphatase und GM-CSF inkubiert werden. Nach der Reinfusion stimulieren diese antigenpräsentierenden Zellen spezifische T-Zellen, die dann ihrerseits gezielt das Tumorgewebe angreifen. Sipuleucel T zeigte in zwei Phase-3-Studien ein verbessertes Gesamtüberleben im Vergleich zur Placebogruppe (14, 15). Dagegen war der Einfluss auf den PSA-Progress oder das progressionsfreie Überleben nicht signifikant.

Sipuleucel T ist in Europa seit 2013 zur Therapie von Patienten mit asymptomatischem oder wenig symptomatischem mCRCP zugelassen, bei denen eine Chemotherapie noch nicht indiziert ist.

Skelettale Ereignisse wie Schmerzen, Hyperkalzämie, pathologische Fraktur oder Rückenmarkskompression können den Krankheitsverlauf von Patienten mit mCRPC komplizieren. Bei Patienten mit ausschließlich ossärer Metastasierung steht mit Radium223-Dichlorid ein Alphastrahler zur Verfügung, der gezielt in Knochen eingebaut wird und dort durch Freisetzen dicht ionisierender Strahlung einen hohen lokalen Effekt am Tumorgewebe hat. Das gesunde Gewebe wird aufgrund der geringen Eindringtiefe der Alphastrahlen von zwei bis zehn Zelldurchmessern weitgehend geschont. Daher tritt eine schwere Myelosuppression auch nur selten auf.

In einer internationalen Studie (ALSYMPCA) wurde bei Patienten mit einem mCRPC und symptomatischen Knochenmetastasen Radium223 kombiniert mit „best supportive care“ verglichen mit alleiniger „best supportive care“. Erwartungsgemäß verzögerte Radium223 das Auftreten skelettaler Ereignisse und führte zu einer besseren Schmerzkontrolle. Bemerkenswert ist, dass mit Radium223 auch eine signifikante mediane Überlebensverlängerung von 3,6 Monaten erzielt wurde (16).

Optimale Sequenz der neuen Medikamente noch nicht gefunden

Zur Behandlung des mCRPC stehen in Deutschland Docetaxel, Cabazitaxel, Abirateron, Enzalutamid, Sipuleucel T und Radium223 zur Verfügung. Weitere Wirkstoffe befinden sich in der klinischen und vorklinischen Entwicklung. Die optimale Therapiesequenz wird derzeit untersucht.

Mit Ausnahme des Cabazitaxels sind alle der oben genannten Medikamente bereits in der ersten Behandlungslinie bei Kastrationsresistenz zugelassen. Dies hat dazu geführt, dass im Praxisalltag der Einsatz von Docetaxel zu Beginn der Kastrationsresistenz stetig abgenommen hat (6). Aufgrund der überzeugenden Ergebnisse der CHAARTED-Studie muss allerdings davon ausgegangen werden, dass Docetaxel in Kombination mit einer Androgenentzugstherapie bei Patienten mit hoher Tumorlast (viszerale Metastasen und/oder mehr als vier Knochenmetastasen) zunehmend in der hormonnaiven Situation zum Einsatz kommen wird (2).

Bei neu aufgetretener Kastrationsresistenz kann Abirateron oder Enzalutamid bei fehlender oder geringer klinischer Symptomatik angewandt werden. Von Vorteil ist das günstige Nebenwirkungsprofil der beiden Medikamente. Bei stärkeren Schmerzen und/oder hoher Tumorlast sollte allerdings weiterhin Docetaxel das Medikament der Wahl bleiben.

In der nächsten Behandlungslinie stehen alle zuvor nicht applizierten Substanzen zur Verfügung. Nach Docetaxel-Versagen wurde in einer retrospektiven Untersuchung ein PSA-Rückgang (> 50 Prozent) bei 37 Prozent der Patienten beobachtet (Abirateron 32 Prozent; Cabazitaxel 47 Prozent; Enzalutamid 37 Prozent), während in der Dritt- und Viertlinienbehandlung ein biochemisches Therapieansprechen nur noch bei 17 Prozent und sechs Prozent der Patienten auftrat (17). Dies bestätigte sich auch in anderen Untersuchungen zu Enzalutamid nach Docetaxel und Abirateron oder Abirateron nach Enzalutamid und Docetaxel (1820).

Patienten, die bei Kastrationsresistenz als erste Therapie Abirateron erhalten hatten, wiesen ein besseres Ansprechen auf eine Folgetherapie mit Docetaxel als mit Enzalutamid auf (21). Eine Kreuzresistenz zwischen Abirateron und Enzalutamid, beispielsweise vermittelt durch die Androgenrezeptor-Splicevariante 7, ist eine mögliche Ursache (22). Die Sensitivität für eine Taxan-Behandlung wird dagegen durch die Androgenrezeptor-Splicevariante 7 nicht beeinflusst (23). Bemerkenswerterweise profitiert jedoch eine kleine Patientengruppe auch nach Resistenzentwicklung gegen Abirateron oder Enzalutamid deutlich von dem jeweils anderen Medikament (18).

Radium223 ist eine attraktive Option für Patienten mit Knochenschmerzen bei ausschließlich ossärer Metastasierung. Cabazitaxel stellt für Chemotherapie-geeignete Patienten eine gute Behandlungsoption nach Docetaxel-Versagen dar.

In nächster Zeit werden Studien die optimale Therapiesequenz für Patienten mit CRPC aufzeigen müssen. Auch die Forschung nach Biomarkern zur Vorhersage der Effektivität der unterschiedlichen Therapien wird von großer Bedeutung sein. Nach dem derzeitigen Kenntnisstand kann die Entscheidung über die jeweilige Therapiesequenz nur individuell für jeden Patienten unter Berücksichtigung der bestehenden Begleiterkrankungen getroffen werden.

DOI: 10.3238/PersOnko.2015.05.15.02

Priv.-Doz. Dr. med. Gunhild v. Amsberg

Klinik für Onkologie, Hämatologie und Knochenmarkstransplantation mit Sektion Pneumologie, Onkologisches Zentrum
Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf

Prof. Dr. med. Thomas Steuber

Martini-Klinik am UKE GmbH, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf

Prof. Dr. med. Carsten Bokemeyer

Klinik für Onkologie, Hämatologie und Knochenmarkstransplantation mit Sektion Pneumologie, Onkologisches Zentrum
Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf

Interessenkonflikt: Frau von Amsberg erhielt Honorare für Beratertätigkeiten und Vorträge von der Firma Astellas. Thomas Steuber erhielt Honorare für Beratertätigkeiten von den Firmen Janssen, Astellas, Sanofi-Aventis und Dendreon, sowie Honorare für Vorträge von den Firmen Janssen und Astellas. Carsten Bokemeyer erhielt Honorare für Beratertätigketen von der Firma Sanofi sowie Honorare für Vorträge von den Firmen Sanofi und Astellas.

@Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit2015

1.
www.rki.de/Krebs/DE/Content/Publikationen/Krebs_in_Deutschland/kid_2013/krebs_in_deutschland_2013.pdf.
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Schematische Darstellung der unterschiedlichen therapeutischen Optionen beim metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom
Grafik
Schematische Darstellung der unterschiedlichen therapeutischen Optionen beim metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom
Phase-3-Studien zu Abirateron, Enzalutamid, Cabazitaxel, Sipuleucel T und Radium 223 beim metastasierten kastrationsresistenten Prostata-Ca.
Tabelle
Phase-3-Studien zu Abirateron, Enzalutamid, Cabazitaxel, Sipuleucel T und Radium 223 beim metastasierten kastrationsresistenten Prostata-Ca.
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