SUPPLEMENT: Perspektiven der Onkologie

Magenkarzinom: Neue molekulare Konzepte

Dtsch Arztebl 2015; 112(20): [4]; DOI: 10.3238/PersOnko.2015.05.15.01

Lordick, Florian; Gockel, Ines; Wittekind, Christian

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Karzinomdiagnostik mit Computer - tomographie nach oraler Kontrastierung: Der obere Teil des Magens ist gesund und homogen mit Kontrastmittel gefüllt, zum Antrum wächst infiltrierend ein Tumor
Karzinomdiagnostik mit Computer - tomographie nach oraler Kontrastierung: Der obere Teil des Magens ist gesund und homogen mit Kontrastmittel gefüllt, zum Antrum wächst infiltrierend ein Tumor

Das Magenkarzinom ist eine Krebserkrankung mit sehr kritischer Prognose. Interdisziplinäre Zusammenarbeit und Zentrumsexpertise verbessern die Chancen auf Heilung. Neue molekulare Behandlungsansätze bieten Chancen für die Zukunft.

In Deutschland werden Magenkarzinome des mittleren und unteren Drittels des Magens seltener; proximale Magenkarzinome hingegen haben eine zunehmende Inzidenz. Aufgrund der Heterogenität und der kritischen Prognose stellt die Behandlung von Patienten mit Magenkarzinomen an alle beteiligten medizinischen Disziplinen große Anforderungen.

Die Primärbehandlung von Patienten mit Magenkarzinomen ist am TNM-Stadium (anatomische Ausbreitung) und so definiert am Rückfallrisiko und der Prognose orientiert. Dieses Vorgehen hat sich in Studien bewährt und wird in internationalen Leitlinien empfohlen (1). Während Magenfrühkarzinome, die ausschließlich die Lamina mucosae (pT1a) infiltrieren, unter Wahrung anerkannter Kriterien durch endoskopische Resektion behandelbar sind, muss bei größerer Eindringtiefe (pT1b und mehr) eine Gastrektomie mit ausreichenden Sicherheitsabständen in allen Ebenen erfolgen. Dazu gehört eine D2-Lymphadenektomie, welche zur Verbesserung des Magenkarzinom-spezifischen Überlebens beiträgt (2). Die Expertise des behandelnden Zentrums nimmt entscheidenden Einfluss auf die Heilungschancen (3). Die laparoskopische Resektion des Magenkarzinoms ist in Erprobung und führt zu vergleichbaren onkologischen Ergebnissen. Besonders hier ist die Erfahrung des Operateurs von grundlegender Bedeutung. Die größten Behandlungsserien stammen bislang aus Ostasien, wo – anders als in Deutschland – die distalen Magenkarzinome überwiegen (4).

Entscheidend für die Prognose lokal fortgeschrittener Stadien ist neben der Resektion die perioperative Behandlung. Neoadjuvante plus adjuvante Chemotherapie verbessert die Fünf-Jahres-Überlebenschancen von Patienten in Europa um mehr als zehn Prozentpunkte (5). Die Indikation zur perioperativen Chemotherapie gilt als unstrittig bei einer Tumoreindringtiefe über die Lamina muscularis der Magenwand hinaus (≥ T3-Kategorie) und bei Lymphknotenmetastasen (N+) (1).

Die klinische Festlegung des Tumorstadiums ist fehleranfällig. Zum Staging sollen eine dünnschichtige kontrastmittelverstärkte Computertomographie des Thorax und Abdomens und eine Endoskopie mit endoskopischem Ultraschall erfolgen. Hohe Qualitätsanforderungen für die Diagnostik sind unbedingt zu beachten. Die Sichtung der Befunde soll vor jeder Therapieentscheidung im multidisziplinären Tumorboard erfolgen. Wir führen ergänzend meistens eine diagnostische Laparoskopie zum Ausschluss von okkulten Peritoneal- oder Lebermetastasen durch. Dadurch können Patienten unnötige Laparotomien erspart oder ausgewählte Befunde einer spezifischen Behandlung zum Beispiel durch Peritonektomie und hyperthermer intraperitonealer Chemotherapie zugeführt werden. Diese noch experimentellen Ansätze sollen integriert in ein systemisch-medikamentöses Behandlungskonzept erfolgen und im Rahmen klinischer Studien dokumentiert werden.

Mehr als die Hälfte der in kurativer Intention behandelten Patienten erleiden ein Rezidiv. Die kurative Zweitbehandlung lokal begrenzter Rezidive ist im Prinzip möglich, allerdings nur im Einzelfall bei selektionierten Patienten (6). Bei der Mehrzahl der Patienten ist ein Rezidiv inkurabel. Dies gilt auch für eine Primärdiagnose mit Fernmetastasen. Magenkarzinome wachsen in fortgeschrittenen Stadien meist schnell. Sie führen zu Symptomen und zur Verschlechterung des Allgemeinzustands.

Magenkarzinom exulzeriert wachsend, subkardial und kleinkurvaturseitig gelegen; Fotos: SPL Agentur Focus
Abbildung
Magenkarzinom exulzeriert wachsend, subkardial und kleinkurvaturseitig gelegen; Fotos: SPL Agentur Focus

Die mediane Überlebenszeit in Studienkollektiven beträgt trotz Behandlung mit Chemotherapie weniger als ein Jahr (7, 8).

Die Aggressivität von Magenkarzinomen und die begrenzte Wirksamkeit von Chemotherapie weisen auf die molekulare Komplexität hin. Magenkarzinome haben eine hohe Rate an genetischen Alterationen. Dazu zählen somatisch erworbene Mutationen, Amplifikationen und Variationen der Genkopienzahl sowie in seltenen Fällen erbliche Alterationen des Genoms (9). Aktuelle Publikationen skizzieren auf der Grundlage komplexer Untersuchungen von Tumorproben eine molekular orientierte Taxonomie des Magenkarzinoms. Im Cancer Genome Atlas Projekt werden Magenkarzinome in vier Subtypen unterteilt: Unter Berücksichtigung genomischer, epigenetischer und proteomischer Merkmale existiert ein Ebstein-Barr-Virus (EBV) assoziierter, ein Mikrosatelliten-instabiler (MSI), ein genomisch-stabiler (GS) und ein chromosomal instabiler (CIN) Subtyp (10). Einige der molekularen Charakteristika eignen sich potenziell als therapeutische Zielstrukturen, unter anderem die Überexpression inhibitorischer oder stimulatorischer Immunsynapsen, die Deaktivierung von DNA-Reparaturenzymen, die Mutation von Adhäsionsmolekülen und die Aktivierung von Rezeptor-Tyrosinkinasen.

Die Biomarker-Diagnostik in Tumorgewebe stellt an die Pathologie besondere Herausforderungen, auch bedingt durch die Heterogenität vieler Magenkarzinome. Dies ist bekannt bei bereits etablierten Markern wie dem human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) (11), trifft aber auch für neuere Zielstrukturen wie den hepatocyte-growth-factor (HGF)/MET-Signalweg zu (12).

Medikamentöse Behandlung verbessert die Symptomkontrolle

Während bei anderen metastasierten Karzinomen des oberen Gastrointestinaltrakts sequenzielle Therapien nicht oder nur marginal wirksam sind, erwiesen sich in jüngsten Studien beim Magenkarzinom auch Behandlungen jenseits der ersten Linie als effektiv. Standard in der ersten Linie ist die Gabe eines Platinanalogons (Cis- oder Oxaliplatin) in Kombination mit einem Fluoropyrimidin (5-Fluorouracil, Capecitabin oder S-1). Im Falle einer starken Immunreaktivität des Karzinoms für HER2 oder einer mittels in-situ-Hybridisierung nachgewiesenen Amplifikation des HER2-Gens wird eine die Chemotherapie mit dem HER2-gerichteten monoklonalen Antikörper Trastuzumab kombiniert. Bei HER-2-negativen Karzinomen ist Trastuzumab wirkungslos. Es kann dann die Gabe einer dritten zytotoxischen Substanz (Docetaxel oder Epirubicin) erwogen werden ([7, 11]; Grafik zum Behandlungsalgorithmus).

Entscheidungsalgorithmus für die medikamentöse Sequenztherapie bei primärer Metastasierung oder Rezidiv
Grafik
Entscheidungsalgorithmus für die medikamentöse Sequenztherapie bei primärer Metastasierung oder Rezidiv

Jüngere Studienergebnisse belegten darüber hinaus für die Chemotherapie – jenseits der Erstlinientherapie – mit Irinotecan oder Docetaxel oder Paclitaxel, jeweils als Monotherapie, einen Überlebenszeitgewinn und eine verbesserte Symptomkontrolle (7). Dies gilt ebenso für eine Therapie mit dem monoklonalen, gegen vascular endothelial growth factor receptor 2 (VEGFR-2) gerichteten monoklonalen Antikörper Ramucirumab (13). Eine stärkere antitumorale Aktivität wird bei Kombination von Ramucirumab und Paclitaxel erreicht (14).

Perspektivisch könnten mit neuen Ansatzpunkten weitere therapeutische Verbesserungen erzielt werden. Dazu zählen gegen Stammzellsignalwege gerichteten Medikamente (15). BBI-608 ist ein Inhibitor von signal transducer and activator of transcription 3 (STAT-3) und wird jetzt in einer randomisierten Phase-3-Studie geprüft (Brighter: http://clinicaltrials.gov/show/NCT02178956).

Klinisch interessante Ergebnisse wurden auch aus einer Studie mit dem programmed death receptor 1 (PD-1) Inhibitor Pembrolizumab berichtet (16), wobei aber letztlich noch unklar ist, welche Subgruppen des Magenkarzinoms von einer sogenannten Immuncheckpoint-Blockade profitieren.

Durch das wachsende Verständnis der Tumorbiologie erschließen sich auch beim Magenkarzinom neue potenzielle therapeutische Zielstrukturen, die für die Zukunft Behandlungen mit größerer Effektivität erhoffen lassen.

DOI: 10.3238/PersOnko.2015.05.15.01

Prof. Dr. med. Florian Lordick

Universitäres Krebszentrum Leipzig (UCCL), Universitätsklinikum Leipzig

Prof. Dr. med. Ines Gockel

Klinik für Viszeral-, Transplantations-, Thorax- und Gefäßchirurgie
Universitätsklinikum Leipzig

Prof. Dr. med. Christian Wittekind

Institut für Pathologie Universitätsklinikum Leipzig

Interessenkonflikt: Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt
im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE) besteht.

@Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit2015

Neue molekulare Konzepte

1.
Moehler M, Baltin CT, Ebert M, et al.: International comparison of the German evidence-based S3-guidelines on the diagnosis and multimodal treatment of early and locally advanced gastric cancer, including adenocarcinoma of the lower esophagus. Gastric Cancer 2014; Sep 7 [Epub ahead of print] CrossRef
2.
Songun I, Putter H, Kranenbarg EM, et al.: Surgical treatment of gastric cancer: 15-year follow-up results of the randomized nationwide Dutch D1D2 trial. Lancet Oncol 2010;11: 439–49 CrossRef
3.
Dikken JL, Stiekema J, van de Velde CJH, et al.: Quality of care indicators for the surgical treatment of gastric cancer: A Systematic Review. Ann Surg Oncol 2013; 20: 381–98 CrossRef MEDLINE
4.
Strong VE:Defining the Role of Laparoscopic Gastrectomy for Gastric Cancer. J Clin Oncol 2014; 32: 613–4 CrossRef MEDLINE
5.
Cunningham D, Allum WH, Stenning SP, et al.: Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastro-esophageal cancer. N Engl J Med 2006; 355: 11–20 CrossRef MEDLINE
6.
Blank S, Lordick F, Dobritz M, et al.: A reliable risk score for stage IV esophagogastric cancer. Eur J Surg Oncol 2013; 39: 823–30 CrossRef MEDLINE
7.
Lordick F, Lorenzen S, Yamada Y, Ilson D: Optimal chemotherapy for advanced gastric cancer: is there a global consensus? Gastric Cancer. 2014; 17: 213–25 CrossRef MEDLINE
8.
Lordick F, Kang YK, Chung HC, et al., Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie and EXPAND Investigators: Capecitabine and cisplatin with or without cetuximab for patients with previously untreated advanced gastric cancer (EXPAND): a randomised, open-label phase 3 trial. Lancet Oncol 2013; 14: 490–9 CrossRef
9.
Lawrence MS, Stojanov P, Polak P, et al.: Mutational heterogeneity in cancer and the search for new cancer-associated genes. Nature 2013; 244: 214–8 CrossRef MEDLINE PubMed Central
10.
The Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive molecular characterization of gastric adenocarcinoma. Nature 2014; 513: 202–9 CrossRef MEDLINE PubMed Central
11.
Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. for the ToGA Trial Investigators: Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet 2010; 376: 687–97 CrossRef
12.
Lordick F: Targeting the HGF/MET pathway in gastric cancer. Lancet Oncol 2014; 15: 914–6 CrossRef
13.
Fuchs CS, Tomasek J, Yong CJ, et al.: Ramucirumab mono-therapy for previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (REGARD): an international, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2014; 383: 31–9 CrossRef
14.
Wilke H, Muro K, Van Cutsem E, et al.: Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (RAINBOW): a double-blind, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2014; 15: 1224–35 CrossRef
15.
Li Y, Rogoff HA, Keates S, et al.: Suppression of cancer relapse and metastasis by inhibiting cancer stemness. Proc Nat Acad Sci 2015; www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1424171112.
16.
Muro K, Bang Y, Shankaran V, et al.: A phase 1b study of pembrolizumab (Pembro; MK-3475) in patients (Pts) with advanced gastric cancer. Program and abstracts of the European Society for Medical Oncology 2014 Congress; September 26–30, 2014; Madrid, Spain. Abstract LBA15.
Entscheidungsalgorithmus für die medikamentöse Sequenztherapie bei primärer Metastasierung oder Rezidiv
Grafik
Entscheidungsalgorithmus für die medikamentöse Sequenztherapie bei primärer Metastasierung oder Rezidiv
Magenkarzinom exulzeriert wachsend, subkardial und kleinkurvaturseitig gelegen; Fotos: SPL Agentur Focus
Abbildung
Magenkarzinom exulzeriert wachsend, subkardial und kleinkurvaturseitig gelegen; Fotos: SPL Agentur Focus
1.Moehler M, Baltin CT, Ebert M, et al.: International comparison of the German evidence-based S3-guidelines on the diagnosis and multimodal treatment of early and locally advanced gastric cancer, including adenocarcinoma of the lower esophagus. Gastric Cancer 2014; Sep 7 [Epub ahead of print] CrossRef
2.Songun I, Putter H, Kranenbarg EM, et al.: Surgical treatment of gastric cancer: 15-year follow-up results of the randomized nationwide Dutch D1D2 trial. Lancet Oncol 2010;11: 439–49 CrossRef
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4.Strong VE:Defining the Role of Laparoscopic Gastrectomy for Gastric Cancer. J Clin Oncol 2014; 32: 613–4 CrossRef MEDLINE
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7.Lordick F, Lorenzen S, Yamada Y, Ilson D: Optimal chemotherapy for advanced gastric cancer: is there a global consensus? Gastric Cancer. 2014; 17: 213–25 CrossRef MEDLINE
8.Lordick F, Kang YK, Chung HC, et al., Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie and EXPAND Investigators: Capecitabine and cisplatin with or without cetuximab for patients with previously untreated advanced gastric cancer (EXPAND): a randomised, open-label phase 3 trial. Lancet Oncol 2013; 14: 490–9 CrossRef
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12.Lordick F: Targeting the HGF/MET pathway in gastric cancer. Lancet Oncol 2014; 15: 914–6 CrossRef
13.Fuchs CS, Tomasek J, Yong CJ, et al.: Ramucirumab mono-therapy for previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (REGARD): an international, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2014; 383: 31–9 CrossRef
14.Wilke H, Muro K, Van Cutsem E, et al.: Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (RAINBOW): a double-blind, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2014; 15: 1224–35 CrossRef
15.Li Y, Rogoff HA, Keates S, et al.: Suppression of cancer relapse and metastasis by inhibiting cancer stemness. Proc Nat Acad Sci 2015; www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1424171112.
16.Muro K, Bang Y, Shankaran V, et al.: A phase 1b study of pembrolizumab (Pembro; MK-3475) in patients (Pts) with advanced gastric cancer. Program and abstracts of the European Society for Medical Oncology 2014 Congress; September 26–30, 2014; Madrid, Spain. Abstract LBA15.

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