ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenSUPPLEMENT: Onkologie 1/2015Akute lymphatische Leukämie im Kindesalter: Klinische Erfolge optimierter risikoadaptierter Therapien

SUPPLEMENT: Perspektiven der Onkologie

Akute lymphatische Leukämie im Kindesalter: Klinische Erfolge optimierter risikoadaptierter Therapien

Dtsch Arztebl 2015; 112(20): [24]; DOI: 10.3238/PersOnko.2015.05.15.07

Handgretinger, Rupert

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Die Bestimmung der minimalen Resterkrankung mit molekularen Methoden ist wesentlich für die Risikostratifizierung. Für Hochrisikopatienten werden zunehmend Immuntherapien eine Option.

Eine Leukämiezelle (rot in der kolorierten elektronenmikroskopischen Aufnahme), umgeben von zwei zytotoxischen T-Zellen (gelb). Foto: Eyeofscience SPL Agentur Focus
Eine Leukämiezelle (rot in der kolorierten elektronenmikroskopischen Aufnahme), umgeben von zwei zytotoxischen T-Zellen (gelb). Foto: Eyeofscience SPL Agentur Focus

Die akute lymphatische Leukämie (ALL) ist die häufigste bösartige Erkrankung im Kindesalter. In Deutschland erkranken jährlich circa 600 Kinder und Jugendliche im Alter von 0 bis 18 Jahren. Etwa 80 Prozent der Leukämien stammen von B-Zellvorläufern ab (prä-B-ALL oder common ALL), während circa 20 Prozent vom T-Zell-System abstammen. Vor Beginn der Chemotherapieära galt die kindliche ALL als unheilbar. Durch die Einführung der multimodalen Therapie bestehend aus Remissionsinduktion, Schädelbestrahlung, intrathekale Gabe von Methotrexat, Intensivierung, Konsolidierung und Erhaltungstherapie durch D. Pinkel in den USA (total therapy [1]) und durch die Einführung der Berlin-Frankfurt-Münster-Protokolle durch Prof. H. Riehm (BFM; [2]) mit konsequenter Weiterentwicklung der multimodalen Therapie können heutzutage nahezu 85 bis 90 Prozent der ALL-Patienten geheilt werden ([3]; Grafik 1).

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5- und 8-Jahres-Überleben und kumulatives Risiko für ZNS-Rezidive nach Leukämietherapie
Grafik 1
5- und 8-Jahres-Überleben und kumulatives Risiko für ZNS-Rezidive nach Leukämietherapie

Durch die konsequente Durchführung von multizentrischen Studien konnten vor allem im deutschsprachigen Raum die Behandlungsergebnisse konstant verbessert und wichtige Ergebnisse erzielt werden, die für die Konzeption der derzeitigen Behandlungsstrategie von wichtiger Bedeutung waren (4).

Die aktuelle Frontlinetherapie

Ein Ziel aller internationalen Studiengruppen ist es, Risikogruppen vor oder während der Behandlung zur Therapieoptimierung zu definieren. Als eine der wichtigsten Methoden hierfür hat sich die Bestimmung der Minimalen Resterkrankung (Minimal Residual Disease, MRD) mittels Durchflusszytometrie oder mittels molekularbiologischer Klonalitätsanalyse (PCR-MRD) erwiesen. Dadurch ist es möglich, eine Leukämiezelle von 10 000 (10–4) gesunden Zellen zu identifizieren.

In einer großen Anzahl von Patienten konnte in der AIEOP-BFM-Studie 2000 gezeigt werden, dass der MRD-Bestimmung am Ende der Induktion (Tag 33) und am Ende der Konsolidierung (Tag 78) eine große Bedeutung zur Risikostratifizierung der prä-B- und auch der T-Zell-Leukämie zukommt (5).

Das aktuelle Behandlungsprotokoll der AIEOP-BFM-ALL-2009-Studie sieht folgerichtig eine hauptsächlich PCR-MRD-basierte Risikostratifizierung von drei Gruppen vor: die T/non-Hochrisikogruppe (T/non-HR) bei Vorliegen einer T-ALL ohne HR-Kriterien, die prä-B/non-HR, die MRD-gesteuert weiter in ein Standardrisiko (MRD-SR) mit negativer PCR (< 10–4) and Tag 33 und 78 und in ein mittleres Risiko (MR) bei Abwesenheit von MRD-SR-Kriterien eingeteilt wird und schließlich die HR Gruppe, die durch einen prednison poor-response und/oder über den durchflusszytometrischen Nachweis von ≥ 10 Prozent Blasten im Knochenmark an Tag 15 und/oder keine Remission an Tag 33 und/oder Nachweis von MLL/AF4 oder t (4, 11) und/oder Hypoploidie (< 45 Chromosomen) oder PCR-MRD-Nachweis von ≥ 10–3 an Tag 78. Bei bestimmten Patienten der HR-Gruppe kann bereits eine allogene Stammzelltransplantation (SZT) in erster Remission indiziert sein.

Stratifizierung über Gensignaturen

Durch die rasante Entwicklung auf dem Gebiet der Genomanalysen werden zunehmend genetische Läsionen in Genen wie etwa PAX5, EBF1 und IKZF1 identifiziert, die mit der lymphatischen Reifung assoziiert sind (6). Während der mutierte Ikaros Transkriptionsfaktor IKZF1 vor allem bei Philadelphia-Chromosom-positiver ALL mit BCR-ABL1-Fusion (Ph+ ALL) gefunden wurde, kommt das mutierte IKZF1-Gen auch bei einer Subgruppe von BCR-ABL1-negativen ALL-Patienten vor. Dieser Subtyp wurde jetzt als „Ph-like ALL“ klassifiziert. Er macht bis zu 15 Prozent der kindlichen prä-B-ALL aus (7).

Diese Gensignatur ist ein unabhängiger prognostischer Faktor verbunden mit einer schlechteren Prognose (8). Weitere genomische Analysen zeigten, dass bei 91 Prozent der Patienten mit Ph-like-ALL kinase-aktivierende genetische Läsionen vorhanden sind, die möglicherweise mit Tyrosinkinaseinhibitoren (TKIs) behandelt werden könnten (9). Derzeit werden TKIs nur bei der Ph+ ALL eingesetzt (10).

Eine weitere Subgruppe mit ungünstiger Prognose ist die frühe T-Zell-Vorläufer-(early T cell precursor [ETP]-ALL. Immunphänotypisches Merkmal ist eine abberrante Expression von myeloischen und/oder Stammzellmarkern (11). Genomweite Analysen haben ergeben, dass bei der ETP häufig Mutationen in Genen vorkommen, die mit der hämatopoetischen Entwicklung assoziert sind (zum Beispiel GATA3, IZKF1, RUNX1, ETV6). Weitere aktivierende Mutationen gibt es in Signalwegen wie IL7R, NRAS/KRAS, FLT3, JAK1/3, ebenso inaktivierende Mutationen von epigenetischen Modulatoren. All dies legt eine gezielte Therapie zum Beispiel mit JAK-Inhibitoren oder epigenetischen Modifiern nahe (12). Neue Genomanalysen werden zu weiteren Subgruppen und neuen Therapieansätzen führen.

Behandlungsstrategien bei Rezidiv

Trotz der Erfolge in der Primärbehandlung sind Rezidive der ALL die vierthäufigste onkologische Erkrankung im Kindesalter. Anhand des zeitlichen Auftretens werden sie im deutschsprachigen Raum in sehr frühe (< 18 Monate nach Diagnosestellung), frühe (< 6 Monate nach Therapieende) und späte Rezidive klassifiziert, was einen Einfluss auf die Therapieintensität und Prognose hat. Für die meisten Patienten mit einem sehr frühen oder frühen Rezidiv einer prä-B-ALL ist eine allogene SZT indiziert, während bei späten Rezidiven mit alleiniger Chemotherapie gute Erfolge zu verzeichnen sind (13). Auch bei der Rezidivtherapie ist die Bestimmung der MRD von enormer Bedeutung. Patienten mit positiver MRD vor allogener SZT haben eine hohe Rückfallrate nach Transplantation (14). Bei persistierender MRD während der Therapie von späten Rezidiven ist eine allogene SZT indiziert (15). Patienten mit einem Rezidiv einer T-ALL benötigen unabhängig vom Rezidivzeitpunkt eine allogene SZT. Mit jedem weiteren Rezidiv sinken die Überlebenschancen, ebenso bei refraktären Leukämien.

Neue Therapieoptionen

Für Patienten mit Mehrfachrezidiven oder refraktären Leukämien eröffnen sich neue Behandlungsoptionen: zum einen mit neueren Zytostatika wie etwa Clofarabin (16) oder Nelarabin (17), das speziell für die T-Zell-Leukämie entwickelt wurde. Zum anderen ermöglicht das zunehmende Verständnis der aberranten Signalwege die Anwendung von small molecule TKIs, Inhibitoren des PI3K/AKT/mTOR-Signalweges, Proteasomeninhibitoren, Histondeacetylaseinhibitoren und andere (18).

Ein wesentlicher Fortschritt sind neue immuntherapeutische Ansätze einschließlich der allogenen SZT. Es gibt immer mehr Hinweise aus der klinischen Forschung und Praxis, dass die allogene SZT – zusätzlich zum Konditionierungseffekt – eine immunologische antileukämische Wirkung hat (Graft-versus-Leukemia-Effekt [GvL], [19]). Auch auf dem Gebiet der Spenderauswahl wurden deutliche Fortschritte erzielt unter Einbeziehung von unverwandten Fremdspendern, Nabelschnurblut und insbesondere haploidenten Spendern (in der Regel Eltern der Kinder). Somit verfügt nahezu jeder Patient mit einer Indikation zur allogenen SZT über einen Spender bei ähnlich guten Behandlungsergebnissen (20).

Antileukämieeffekte von natürlichen Killer (NK) Zellen

Der GvL-Effekt bei der haploidenten SZT scheint insbesondere über NK-Zellen ausgeübt zu werden (21). Die Entdeckung des Systems der Killer Immunoglobuline-like Rezeptoren (KIRs) haben zu dem Konzept der alloreaktiven NK-Zellen bei kindlicher ALL geführt (22). KIRs sind genetisch determinierte Rezeptoren auf NK-Zellen, deren Liganden HLA-Klasse-I-Antigene sind. Nach entsprechender Bindung kann die NK-Zelle inhibiert (inhibitorische KIRs) oder aktiviert (aktivierende KIRs) werden (23). Wenn inhibitorische KIRs auf alloreaktiven NK-Zellen das HLA-Klasse-I-Antigen auf dem lymphatischen Blasten nicht erkennen, wird die NK-Zelle nicht gehemmt. Statt dessen kann eine antileukämische Reaktion ausgelöst werden (Grafik 2A). Dieses Konzept hat auch zur verbesserten Auswahl der haploidenten Spender geführt (24). Zur Überwindung des hemmenden KIR-Systems haben sich monoklonale Anitkörper (mAk) als sehr effektiv erwiesen, die über den Fc-Rezeptor zur Aktivierung der NK-Zellen führen (25). Als Zielantigen für mAk eignet sich bei kindlichen Leukämien vor allem das CD19-Antigen, welches auf nahezu allen prä-B-Blasten exprimiert wird (Grafik 2B). CD19 ist auch das Target für den CD19-CD3 bispezifischen Antikörper (BiTe: bispecific T cell engager) Blinatumomab, der zur direkten Bindung und Aktivierung von zytotoxischen T-Zellen führt (Grafik 2C). Hier gibt es erstaunliche Erfolge bei refraktären Leukämien (26, 27).

Wirkprinzipien von immunonkologischen Strategien zur Behandlung von B-Zell-Leukämien
Grafik 2
Wirkprinzipien von immunonkologischen Strategien zur Behandlung von B-Zell-Leukämien

Ein weiteres, sehr erfolgversprechendes Konzept sind die Chimeric Antigen Receptor (CAR) T-Zellen. Hiebei werden T-Lymphozyten mit single chain Fragmenten eines anti-CD19-Antikörpers und entsprechenden transmembranen und intrazellulären Signalelementen transduziert, so dass T-Lymphozyten das CD19-Antigen erkennen und nach Bindung deren zytotoxische Funktion aktiviert wird (Grafik 2D). Mit diesem zellulären Therapieansatz wurden bei Kindern mit refraktären prä-B-Leukämien erstaunliche Remissionsraten von bis zu 90 Prozent erzielt (28, 29). Allerdings kann diese Therapie mit erheblichen Nebenwirkungen wie dem Cytokine Release Syndrom (CRS) einhergehen, dessen Behandlung jedoch verbessert wurde (30). Es ist davon auszugehen, dass solche immuntherapeutischen Ansätze für bestimmte Hochrisikogruppen in die Frontlinetherapie integriert und zur weitereren Verbesserung der Behandlungsergebnisse der kindlichen ALL führen werden.

DOI: 10.3238/PersOnko.2015.05.15.07

Prof. Dr. med. Rupert Handgretinger

Universitätskinderklinik Tübingen

Abteilung I (Allgemeine Pädiatrie mit Hämatologie/Onkologie)

Interessenkonflikt: Der Autor erklärt, dass kein Interessenkonflikt
im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal
Editors (ICMJE) besteht.

@Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit2015

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5- und 8-Jahres-Überleben und kumulatives Risiko für ZNS-Rezidive nach Leukämietherapie
Grafik 1
5- und 8-Jahres-Überleben und kumulatives Risiko für ZNS-Rezidive nach Leukämietherapie
Wirkprinzipien von immunonkologischen Strategien zur Behandlung von B-Zell-Leukämien
Grafik 2
Wirkprinzipien von immunonkologischen Strategien zur Behandlung von B-Zell-Leukämien
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