ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenSUPPLEMENT: Onkologie 1/2015Therapie des Nierenzellkarzinoms: Das Spektrum erweitert sich

SUPPLEMENT: Perspektiven der Onkologie

Therapie des Nierenzellkarzinoms: Das Spektrum erweitert sich

Dtsch Arztebl 2015; 112(20): [12]; DOI: 10.3238/PersOnko.2015.05.15.03

Grünwald, Viktor

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Zielgerichtete Substanzen und Checkpoint-Inhibitoren haben zur Verlängerung der Lebenserwartung geführt. Ein Fokus der klinischen Forschung liegt auf Kombinationstherapien. Ein Problem: Es fehlen prognostische und prädiktive Marker.

Nierenzell - karzinom (gelb, rechts im Bild) in der computertomogra - fischen kolorierten Aufnahme (dunkelblaues Zentrum) nach Kontrastmittelgabe. Links im Bild ist die gesunde Niere des Patienten, in ihrer Nachbarschaft die Leber (grün) und die Gallenblase (türkisblau). Foto: Salisbury District Hospital/SPL/Agentur Focus
Nierenzell - karzinom (gelb, rechts im Bild) in der computertomogra - fischen kolorierten Aufnahme (dunkelblaues Zentrum) nach Kontrastmittelgabe. Links im Bild ist die gesunde Niere des Patienten, in ihrer Nachbarschaft die Leber (grün) und die Gallenblase (türkisblau). Foto: Salisbury District Hospital/SPL/Agentur Focus

Die Behandlung des Nierenzellkarzinoms hat sich in der letzten Dekade substanziell verändert. Mit dem Zugewinn des biologischen Verständnisses konnte die Hemmung des vaskulären Wachstumsfaktorrezeptors (VEGFR) als zentrales Therapieprinzip etabliert werden (1, 2). Im weiteren Verlauf konnte auch die Hemmung des mammalian target of rapamycin (mTOR) zum Beispiel durch Everolimus oder Temsirolimus als relevanter medikamentöser Ansatz etabliert werden (3). Noch sind die Medikamente auf die Palliativtherapie begrenzt, sie werden aktuell aber auch für die perioperative Anwendung geprüft.

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Mit der medikamentösen Therapie des Nierenzellkarzinoms (NCC) können in der metastasierten Situation heutzutage 24 bis 30 Monate Überlebenszeit im Median erreicht werden (4) – im historischen Vergleich zur Zytokinära mit 13 Monaten ein Fortschritt (5). In einer kürzlich veröffentlichten Studie bei schwedischen NCC-Patienten war die Verbesserung durch eine zielgerichtete Therapie im Vergleich mit den historischen Daten ähnlich (6). Therapiesequenzen ermöglichen eine Dauertherapie der Patienten und stabilisieren die Überlebenserwartung.

Nierenzellkarzinom im Explantat
Abbildung 2
Nierenzellkarzinom im Explantat

Trotzdem konnte keine der Zulassungsstudien zur Erstlinientherapie des NCC eine Verbesserung des Überlebens bei Patienten mit günstigem oder intermediärem Risiko nachweisen. Für das Hochrisikokollektiv wurde eine Verbesserung des medianen Überlebens durch Temsirolimus belegt (7).

Tumoransprechen und Prognose

Die Frage, welche Surrogatmarker sich für die Abschätzung der Prognose eignen, ist nicht ausreichend beantwortet. Der in der Onkologie am besten validierte Surrogatmarker ist das objektivierbare Tumoransprechen (8). Bei der Anwendung zielgerichteter Medikamente wie Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) oder mTOR-Antagonisten zeigt sich aber, dass die aus der Chemotherapieära stammenden prognoserelevanten Kriterien nicht ohne weiteres auf molekulare Therapien übertragbar sind (9). Dies gilt auch für das NCC (10). Es gibt aber Korrelationen. Bei Patienten mit einer kompletten Remission sind die Therapieergebnisse am besten. In einer aktuellen Arbeit konnten wir zeigen, dass die Tiefe der Remission eine prognostische Bedeutung hat (11).

Für Strategien zur Weiterentwicklung der Therapie des NCC bedeutet dies, dass das Ziel eine Verbesserung der Remissionsqualität sein sollte. Mit den aktuellen Substanzen ist eine solche Verbesserung der Remissionstiefe nicht zu erwarten. Weder Kombinationstherapien, noch TKI der neueren Generationen konnten hier entscheidend zur Verbesserung beitragen. Lediglich für Cabozantinib mit dem um den MET-Rezeptor erweiterten Inhibitorspektrum stehen die Ergebnisse einer Phase-III-Studie noch aus.

Die Suche nach der optimalen Sequenz von VEGFR- oder mTOR-Inhibitoren hat die letzte Studiengeneration des NCC bestimmt. In keiner dieser Studien ließ sich ein Vorteil einer spezifischen Abfolge von Medikamenten für das Gesamtüberleben der Patienten nachweisen.

Die optimale Sequenz richtet sich damit nach individuellen Parametern des Patienten, ohne dass diese klar definiert wären. Sowohl Wirksamkeit als auch Verträglichkeit sind von wesentlicher Bedeutung für die Entscheidungsfindung (12). Wichtig scheint hier lediglich die dauerhafte Behandlung der Patienten zu sein, um das bestmögliche Ergebnis zu erzielen.

Immuntherapeutische Ansätze

Interferon-α und Interleukin-2 bilden das Rückgrat der ersten Generation von Immuntherapien des Nierenzellkarzinoms (13). Diese Zytokine sollen eine antitumorale Immunantwort auslösen, um eine Langzeitremission oder auch eine Heilung erzielen zu können. Durch die unspezifische Stimulation der Immunzellen konnte das Ziel jedoch nur bei einer Minderheit von Patienten erreicht werden (14). Die therapieassoziierte Toxizität in Kombination mit fehlenden Möglichkeiten, Patienten mit einer zu erwartenden positiven Nutzen-Risiko-Relation zu selektieren, führten zur Restriktion der hochdosierten Zytokintherapie.

Erst das Verständnis der ko-stimulatorischen und der ko-inhibitorischen Checkpunkte (checkpoints) für die Generierung einer Immunantwort hat zur Weiterentwicklung der Immuntherapie geführt (15). Mit der aktuellen Generation der Checkpunkt-Inhibitoren stehen mit Antagonisten von PD-1 und dessen Liganden PD-L1 sowie den CTLA-4-Hemmern Substanzen zur Verfügung, die unabhängig von aktivierenden Mutationen angewandt werden können (16). Erste klinische Ergebnisse zeigen, dass die Hemmung der PD-1-Aktivität in verschiedenen Tumoren eine objektivierbare Ansprechrate von 10 bis 20 Prozent erzielt (1719) und deshalb zu einer bisher unbekannten Dynamik in der Entwicklung von Substanzen für die Onkologie geführt hat.

PD-1- und PD-L1-Inhibitoren verbessern die Immunantwort in der Effektorphase und führen dazu, dass aktivierte T-Lymphozyten Tumorzellen identifizieren (16). In frühen klinischen Studien konnte mit diesen Substanzen ein Ansprechen von 20 bis 22 Prozent beim NCC erzielt werden (17). Die Ansprechrate scheint unabhängig von der Vortherapie erreicht zu werden, so dass nun auch eine Anwendung in der Erstlinientherapie evaluiert wird.

Das mediane Gesamtüberleben bei vorbehandelten Patienten ist mit 18 bis zu 25 Monaten (17) vielversprechend und rechtfertigt die Weiterentwicklung der Substanzen (Tabelle 1). Noch allerdings fehlen vergleichende Studien, so dass der Stellenwert dieser Ergebnisse noch nicht abschließend beurteilt werden kann.

Studien zu neuen Substanzkombinationen
Tabelle 1
Studien zu neuen Substanzkombinationen

CTLA-4 ist ein Checkpunkt für die T-Zell-Prägung, dessen Inhibition zur Generierung aktivierter T-Zellen führt (16). Zur Verbesserung der Remissionsqualität bei soliden Tumoren gilt die duale Blockade von CTLA-4 und PD-1 als probates Mittel (20). Erste Studien konnten auch beim NCC eine Verbesserung des Tumoransprechens zeigen. Die Remissionsrate war mit 43 bis 48 Prozent in einem gemischten Kollektiv mit vorbehandelten und unvorbehandelten NCC-Patienten erfreulich hoch (21). Allerdings kommt es bei Kombinationen der Substanzen auch zu einer deutlichen Zunahme der Toxizitäten (Tabelle 2), die limitierend wirken können.

Therapieassoziierte Toxizitäten bei kombinierter Anwendung von neuen Substanzen
Tabelle 2
Therapieassoziierte Toxizitäten bei kombinierter Anwendung von neuen Substanzen

Prädiktive Biomarker

Die spezifische Inhibition durch die erste Generation der Checkpunktblocker hat die Hoffnung auf einen prädiktiven Biomarker für diese Substanzklasse geweckt. Die Rolle von PD-1 und dessen Liganden (PD-L1/2) hat zur Exploration der PD-L1-Expression in Tumor, Stroma und infiltrierenden Immunzellen (IMC) geführt. Der Zusammenhang von PD-L1-Expression und Tumorremission konnte in einer ersten Untersuchung gezeigt werden (22). Allerdings konnten bisher weder ein Grenzwert für die Expression noch das optimale Kompartiment des Tumors zur Messung der Expression etabliert werden. So findet sich auch bei Patienten mit PD-L1-negativen Tumoren durchaus ein Ansprechen auf die Checkpointblockade – was die Frage nach dem zugrundeliegenden Wirkprinzip der Substanzklasse aufwirft. Auch scheinen tumorspezifische Unterschiede zu bestehen.

Werden die PD-1/PD-L1-Inhibitoren in Kombination miteinander angewandt, verliert der Biomarker der PD-L1-Expression schließlich komplett seine Bedeutung (21, 23). Auch in der Kombination mit einem VEGFR-Inhibitor findet sich kein Zusammenhang mehr zwischen Expression von PD-L1 und dem Tumoransprechen. Insofern ist es aktuell unklar, ob in absehbarer Zeit ein Biomarker für die Selektion von Patienten für die Checkpunktblockade etabliert werden kann. Gerade vor dem Hintergrund der Therapieintensivierung durch den kombinierten Einsatz der Checkpunktblocker wäre eine Patientenselektion wünschenswert.

Perspektiven der Therapie

Nach zwei Dekaden ohne bedeutsamen Fortschritt bei der Behandlung von Patienten mit NCC haben die zielgerichteten Substanzen das Armentarium der medikamentösen Behandlung deutlich erweitert. Nach Optimierung des Therapiemanagements und Etablierung der Dauertherapie des NCC ist die Erwartung an die Lebenserwartung im Median auf 24 bis 30 Monate angestiegen. Eine weitere substanzielle Verbesserung dieses Ergebnisses erscheint nur durch die Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze möglich.

Mit den Checkpunktblockern befindet sich ein völlig neuer therapeutischer Ansatz in der klinischen Testung. Frühe klinische Ergebnisse sind vielversprechend und bestätigen das Ziel der Langzeitremission unter dem Einsatz der Immuntherapeutika beim NCC. Der Enthusiasmus, den diese neue Substanzklasse ausgelöst hat, spiegelt sich in der Vielzahl der klinischen Studien wider. Die Monotherapie erzielt in circa 20 Prozent der NCC-Patienten ein Tumoransprechen. Kombinationstherapien können die Remissionsrate weiter verbessern, weisen allerdings eine substanzielle Zunahme der Toxizität auf.

Bessere Remission, mehr Toxizität?

Bei Kombinationen von Pazopanib oder Sunitinib mit PD-1-Inhibitoren ist vor allem die Lebertoxizität prohibitiv (23). Axatinib, ein TKI der zweiten Generation, bietet vor allem in diesem Bereich keine überlappende Toxizität und ist damit ein attraktiver Kombinationspartner zukünftiger Behandlungen (24).

Auch die duale Checkpunktblockade (PD-1 und CTLA-4) bietet eine deutliche Verbesserung der Remissionsqualität (21). Basierend auf der Annahme, dass die Remissionstiefe beim NCC eine prognostische Bedeutung hat (11), bieten diese Ansätze das Potenzial für den nächsten Schritt in der Evolution der Tumortherapie des NCC. Die Fülle der immuntherapeutischen Ansätze in aktuellen klinischen Studien belegt die Relevanz dieser Substanzklasse beim NCC und liefert ein Forschungsfeld für die nächsten Jahre.

Die aktuellen Immunmodulatoren sind die ersten ihrer Art, andere potenzielle Ziele sind identifiziert und befinden sich bereits in der klinischen Erprobung. Ziel ist es, eine individuelle Immuntherapie basierend auf dem zugrunde liegenden Immun-Es-cape-Mechanismus des Tumors bieten zu können.

DOI: 10.3238/PersOnko.2015.05.15.03

Prof. Dr. med. Viktor Grünwald

Medizinische Hochschule Hannover, Klinik für Hämatologie, Hämostaseologie, Onkologie und Stammzelltransplantation

Interessenkonflikt: Der Autor bezieht Honorare für Beratertätigkeit von den folgenden Firmen: Novartis, Pfizer, MSD, BMS und GSK. Er erhielt Vortragshonorare von den Firmen Novartis, Pfizer, BMS und GSK.

@Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit2015

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Nierenzell - karzinom (gelb, rechts im Bild) in der computertomogra - fischen kolorierten Aufnahme (dunkelblaues Zentrum) nach Kontrastmittelgabe. Links im Bild ist die gesunde Niere des Patienten, in ihrer Nachbarschaft die Leber (grün) und die Gallenblase (türkisblau). Foto: Salisbury District Hospital/SPL/Agentur Focus
Abbildung 1
Nierenzell - karzinom (gelb, rechts im Bild) in der computertomogra - fischen kolorierten Aufnahme (dunkelblaues Zentrum) nach Kontrastmittelgabe. Links im Bild ist die gesunde Niere des Patienten, in ihrer Nachbarschaft die Leber (grün) und die Gallenblase (türkisblau). Foto: Salisbury District Hospital/SPL/Agentur Focus
Nierenzellkarzinom im Explantat
Abbildung 2
Nierenzellkarzinom im Explantat
Studien zu neuen Substanzkombinationen
Tabelle 1
Studien zu neuen Substanzkombinationen
Therapieassoziierte Toxizitäten bei kombinierter Anwendung von neuen Substanzen
Tabelle 2
Therapieassoziierte Toxizitäten bei kombinierter Anwendung von neuen Substanzen
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