ArchivDeutsches Ärzteblatt20/2015Risikoprädiktion: Vom Umgang mit dem Krankheitsrisiko

THEMEN DER ZEIT

Risikoprädiktion: Vom Umgang mit dem Krankheitsrisiko

Dtsch Arztebl 2015; 112(20): A-910 / B-762 / C-738

Schmutzler, Rita; Huster, Stefan; Wasem, Jürgen; Dabrock, Peter

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Das Beispiel Brustkrebs zeigt, wie dringend notwendig die Entwicklung einer verantwortungsvollen Entscheidungsfindung im Kontext der biomarkerbasierten präventiven Medizin ist.

Foto: SPL Agentur Focus
Foto: SPL Agentur Focus

Brustkrebsvorsorge ist seit jeher ein Thema, das die Aufmerksamkeit der wissenschaftlichen Fachwelt wie der allgemeinen Öffentlichkeit auf sich zieht (1, 2). Gerade in jüngerer Zeit hat sich dieses Interesse noch einmal deutlich verstärkt. Zum einen erlangte die Diskussion um die Wirksamkeit und Effektivität des Mammographie-Screenings wieder neue Aufmerksamkeit (36) und hat damit erneut einen Schatten des Zweifels auf die etablierte Früherkennung geworfen. Auch wenn die Datenlage im Wesentlichen gleich geblieben ist, stellt sich doch die Frage, ob mittlerweile nicht bessere beziehungsweise passgenauere Früherkennungskonzepte zur Verfügung stehen. Zum anderen hat Angelina Jolie ihre Erfahrungen mit Risikodiagnostik und prophylaktischer Mastektomie in die Medien getragen und damit zu einer erheblich gewachsenen Aufmerksamkeit für das Thema des hereditären Mammakarzinoms und zu einer immensen Steigerung der Nachfrage nach genetischer Beratung und invasiven präventiven Maßnahmen bei erhöhten Erkrankungsrisiken beigetragen (7).

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Schlagwort „Systemmedizin“

Am Horizont erscheint nunmehr noch ein dritter Faktor, der den Druck auf die medizinische Praxis der Brustkrebsvorsorge weiter erhöhen und einen nachhaltigen Wandel befördern könnte (8). Unter dem Schlagwort „Systemmedizin“ werden unterschiedliche Forschungsansätze zusammengefasst. Ihnen ist gemeinsam, dass sie die Entwicklungen der sogenannten „big data medicine“ (9) mit biomarkerbasierten Ansätzen (10) sowie Umwelt- und Lebensstilinformationen zusammenführen und durch die Verarbeitung großer Datenmengen versuchen, die Entstehung komplexer Krankheiten aufzuklären und daraus besonders präzise Präventions- und Therapieoptionen abzuleiten (11). Insbesondere im Falle einer familiären Belastung für das Mammakarzinom bietet sich eine systemmedizinische Herangehensweise an.

Die neuere Forschung zu den bereits seit längerem bekannten Hochrisikogenen BRCA1 und BRCA2 hat bereits die immense Komplexität solcher genetisch stringent zuzuordnender Verursachungszusammenhänge durch die Identifikation multipler modifizierender Faktoren deutlich gemacht (12); die Sachlage noch einmal deutlich verkomplizieren werden nun hochkomplexe Verflechtungen bei oligo- bis polygenen Erbgängen mit einer Fülle multiplikativ wirkender genetischer Risikovarianten mit kumulierten mittleren Risiken (1315). Zusätzlich stehen für erblich bedingte Mammakarzinome bereits erhebliche Datenmengen zum Beispiel aus dem Deutschen Konsortium Familiärer Brust- und Eierstockkrebs sowie einschlägige Erfahrungen in der Risikokommunikation und -beratung zur Verfügung (1619). Schließlich steht diese spezielle Krebsform in einer Gemengelage von kontroversen Debatten, Medienpräsenz und neuen wissenschaftlichen Forschungsansätzen derzeit besonders im öffentlichen Fokus, nicht zuletzt auch durch die gesteigerte Nachfrage nach präventiven Maßnahmen bis hin zu maximal invasiven Strategien.

Vor diesem Hintergrund untersucht die vorliegende Studie, welche Herausforderungen sich durch die skizzierten Tendenzen in der Brustkrebsvorsorge für die medizinische Praxis und das Gesundheitswesen ergeben und wie die unterschiedlichen Entwicklungen aus medizinischer, psychosozialer, ethischer, rechtlicher und gesundheitsökonomischer Perspektive integriert werden können.

Die Zunahme an Risikoprädiktionen im weiten Spektrum moderater bis hoher Erkrankungswahrscheinlichkeiten birgt auch die Gefahr voreiliger Entscheidungen für invasive Maßnahmen wie die pMTX. Foto: dpa
Die Zunahme an Risikoprädiktionen im weiten Spektrum moderater bis hoher Erkrankungswahrscheinlichkeiten birgt auch die Gefahr voreiliger Entscheidungen für invasive Maßnahmen wie die pMTX. Foto: dpa

Risikogene und -prädiktion

Zwei Jahrzehnte nach der Entdeckung der BRCA1/2-Gene, die nur für rund 30 Prozent der Fälle von erblichem Brustkrebs verantwortlich sind, ermöglichen jüngste technische Fortschritte auf dem Gebiet der genomweiten high-throughput-Analysen nun die Identifikation und Validierung neuer Risikogene und deren Implementierung über sogenannte Genpanelanalysen in die klinische Praxis. Hierbei war die Entdeckung des moderaten Risikogens RAD51C ein „proof of concept“ für die Existenz weiterer moderater Risikogene (13), die jedoch deutlich seltener mutiert sind. Zudem vermutet man für die vielen bereits identifizierten Niedrigrisiko-Varianten, die einzeln nur eine geringe Risikoerhöhung für Brustkrebs verursachen (und somit derzeit [noch] keine klinische Bedeutung haben), dass sie im Rahmen eines oligo- oder polygenen Erbgangs miteinander interagieren und so ebenfalls eine klinisch relevante Risikoerhöhung verursachen.

Diese Erkenntnisse sind mit neuen Herausforderungen verbunden. Die starke genetische Heterogenität, einhergehend mit einem breiten Phänotyp- und Penetranzspektrum, erfordert mehr denn je große Kohortenstudien mit der Etablierung eines Krankheitsregisters; dies erfasst genetische und phänotypische Daten, um das für die klinische Entscheidungsfindung bezüglich geeigneter präventiver Maßnahmen (sowie spezifischer Therapieoptionen) relevante Erscheinungsbild der einzelnen, genetisch definierten Subtypen in den Blick zu bekommen und sekundäre sowie tertiäre Präventionsmaßnahmen möglichst in prospektiv randomisierten Studien zu überprüfen (20). Darüber hinaus werden diese Daten zur Entwicklung eines Algorithmus zur Kalkulation eines multifaktoriellen Risikoscores benötigt; dieser ermöglicht letztendlich eine individualisierte oder zumindest stratifizierte Risikoprädiktion auf einer kontinuierlichen Risikoskala und stellt somit die Basis für die Entwicklung gezielter diagnostischer, präventiver und therapeutischer Strategien dar. Diese Untersuchungen werden derzeit in internationaler Zusammenarbeit und aktueller Förderung unter führender Mitarbeit des Deutschen Konsortiums für Familiären Brust- und Eierstockkrebs im Rahmen des EU-Förderprogramms Horizon 2020 vorangetrieben.

Mit einer auf genetischen Daten basierenden Risikoprädiktion werden Ärzte und Betroffene vor die Entscheidung über präventive Maßnahmen gestellt. Dabei stellt die prophylaktische Mastektomie (pMTX) die radikalste präventivmedizinische Antwort dar, mit der sich Mutationsträgerinnen aufgrund der medialen Präsenz unweigerlich auseinandersetzen. Die komplette pMTX führt zu einer Risikoreduktion auf circa zwei Prozent. Über längerfristige Folgen und Nebenwirkungen, insbesondere die Abhängigkeit der Risikoreduktion von einem mittlerweile breiten Spektrum an Operationsverfahren, ist bisher jedoch wenig bekannt.

Psychosoziale Aspekte

Angesichts der dramatisch steigenden Zahl prophylaktischer Brustoperationen in den letzten Jahren (21), einhergehend mit einer zunehmenden Anzahl an Risikoprädiktoren mit sehr unterschiedlichem Risikoprofil, ist es neben der Generierung evidenzbasierter Daten auch angezeigt, die pMTX in Bezug auf psychosoziale Faktoren im Entscheidungsprozess zu untersuchen. Von 39 Studien zur prophylaktischen Mastektomie beschäftigten sich allerdings nur zwölf mit psychosozialen Aspekten, wobei ein direkter Vergleich zwischen Frauen, die sich für die Früherkennung oder die pMTX entschieden, oftmals ausblieb (22).

Frauen, die sich für eine pMTX entscheiden, scheinen ängstlicher zu sein und gehen eher davon aus, dass eine Brustkrebserkrankung unvermeidlich ist (23). Die Operation scheint einerseits Ängste zu reduzieren (24, 25), andererseits treten im Mittel 4,5 Jahre nach der Operation behandlungsrelevante psychische Belastungssymptome auf (26). Eigene bislang unveröffentlichte Daten ergaben, dass rund ein Viertel der Mutationsträgerinnen einen auffälligen und klinisch relevanten Angstwert (HADS-A > 10) aufweist. Dabei scheint ein signifikanter Zusammenhang zwischen der Entscheidung für eine prophylaktische Mastektomie und einem erhöhten Angstwert zu bestehen. Für eine langfristig tragfähige Entscheidung, die nicht allein von Angst und übereiltem Aktionismus geleitet ist, sollten daher neben der Risikosituation alle wichtigen Aspekte der persönlichen und familiären Situation einbezogen werden (27).

Um dieser komplexen und individuellen Risikoperzeption nach genetischer Testung Rechnung zu tragen, wurde in eigener Forschung ein interdisziplinäres Beratungskonzept entwickelt. Neben der Risikokalkulation für Brust- und Eierstockkrebs in einem überschaubaren Zeitraum, zum Beispiel in den nächsten fünf und zehn Lebensjahren, sowie deren verständlicher Kommunikation in Form von absoluten Risiken, erhalten betroffene Frauen auf Basis eines nichtdirektiven Beratungsansatzes umfassende Unterstützung mit dem Fokus auf Ressourcenstärkung und Entwicklung der Entscheidungskompetenz. Oftmals sind nur wenige Gespräche notwendig, die die konkreten Anliegen und Ängste der Ratsuchenden aufgreifen. Weitere Untersuchungen müssen klären, ob dieses klinische Konzept auch bei einer systemmedizinischen Ausweitung der Risikoprädiktion zu tragfähigen Entscheidungen führen und wie die individuelle Risikoperzeption in ein Gesamtkonzept zur risikoadaptierten Prävention eingebettet werden kann.

Ethische Herausforderungen

Die klinische Praxis der Prävention bei erblichem Brustkrebs ist von ethischen Spannungen durchzogen: Die Feststellung genetischer Krankheitsrisiken kann die Betroffene der Gefahr der Stigmatisierung und Diskriminierung aussetzen (28) und in familiäre Verhältnisse hineinwirken, indem sie Fragen nach den Rechten und Pflichten im kommunikativen Umgang mit dem genetischen Wissen, das immer auch andere betrifft, aufwirft (29). Schließlich bringt eine genetische Risikoprädiktion auch im Rahmen der Entscheidung über die weiteren präventiven Maßnahmen ethische Herausforderungen mit sich.

So verschwimmt in der präventiven Medizin die Krankheit als Orientierungspunkt bei der Entscheidung über die weitere Behandlung, und dieser Mangel erfährt in der systemmedizinischen Wendung der Brustkrebsvorsorge eine weitere Zuspitzung: Je mehr sich Risikodiagnosen im Bereich moderater Erkrankungswahrscheinlichkeiten bewegen, desto weniger legen sie in Verbindung mit dem Ziel der Krankheitsbekämpfung bestimmte medizinische Maßnahmen nahe.

Diese Uneindeutigkeit macht den Entscheidungsprozess anfällig für Beeinflussungen und Verkürzungen, wie etwa die Einebnung der Differenz von Krankheitsrisiko und Krankheit (30). Um dieser Gefahr zu begegnen, gilt es, die oben in Anspruch genommene Unterscheidung zwischen voreiligen und tragfähigen Entscheidungen in ethischer Perspektive auszuarbeiten. Will man dabei die Patientenautonomie nicht unterlaufen, sind weniger die Inhalte als vielmehr die Beschaffenheit und die Voraussetzungen einer gelingenden Entscheidungsfindung zu erforschen, also beispielsweise die Vermittlung der Risikodiagnose und die Kompetenzen zu ihrer Verarbeitung (31).

Die Aufgabe, Risikowerte und präventive Maßnahmen in ein Verhältnis zu setzen, stellt sich auch auf der gesellschaftlichen Ebene der solidarisch finanzierten Gesundheitsversorgung. Denn die neuen Möglichkeiten der Prävention ziehen Ressourcen aus den kurativen medizinischen Handlungsfeldern ab. Bislang orientieren sich Priorisierungsmodelle – wie zum Beispiel dasjenige der Bundes­ärzte­kammer (32) – an diagnostizierten Krankheiten, die kriteriengeleitet in verschiedene Schweregrade unterteilt werden. Wie die neuen Entwicklungen in Diagnostik und Prävention in solche Konzepte integriert werden können, ist eine der anstehenden Herausforderungen.

Die Integration der Behandlung genetischer Krankheitsrisiken in das gesundheitssystem ist auch aus rechtlicher Perspektive von tief greifenden Spannungen begleitet. Die Gesetzliche Kran­ken­ver­siche­rung ist in ihrem Kern auf den Leistungsfall der Krankheit ausgerichtet. Probleme treten daher auf, wenn die Betroffenen nach dem üblichen Verständnis noch nicht erkrankt sind, sondern nur ein Krankheitsrisiko tragen.

So herrscht gerade mit Blick auf das hereditäre Mammakarzinom große Rechtsunsicherheit, ob, inwieweit und auf welcher Rechtsgrundlage die Krankenkassen berechtigt oder verpflichtet sind, genetische Tests, intensivierte Früherkennungsmaßnahmen und präventive Maßnahmen, wie beispielsweise eine pMTX und einen nachfolgenden Brustaufbau, vor Ausbruch der Erkrankung zu finanzieren. Es ist unklar, ob die genannten Maßnahmen eindeutig einer Rechtsgrundlage zugeordnet werden können (33).

Risiko gleich Krankheit?

§ 27 SGB V, der den Anspruch auf Krankenbehandlung regelt, käme dafür nur in Betracht, wenn man das (hohe) Risiko, an einer Krankheit zu erkranken, auch unter den Krankheitsbegriff subsumieren könnte (34). Lehnt man eine Subsumtion unter den Krankheitsbegriff ab, stellt sich die Frage, ob die prophylaktische Mastektomie mit anschließendem Brustaufbau als Vorsorgemaßnahme nach § 23 I Nr. 3 SGB V qualifiziert werden könnte. Erforderlich dafür wäre allerdings die Notwendigkeit der medizinischen Intervention (35). Diese Notwendigkeit könnte zum Beispiel nach der prozentualen Wahrscheinlichkeit des Risikos bewertet werden. Aufgrund der systemmedizinischen Tendenz zur Ausdifferenzierung eines Risikokontinuums wird es dabei zur Festsetzung genauer Schwellenwerte kommen müssen, die exakt angeben, wann eine Wahrscheinlichkeit die Notwendigkeit einer medizinischen Maßnahme rechtfertigt. Eine hierfür notwendige untergesetzliche Konkretisierung besteht jedoch bislang nicht.

Zunehmende Nachfrage

Zurzeit existieren lediglich integrierte Verträge, die einen Anspruch auf spezifische Beratung, Gendiagnostik und intensivierte Früherkennung regeln. Für die prophylaktische Mastektomie mit anschließendem Brustaufbau erfolgen darüber hinaus bislang nur Einzelfallentscheidungen. Bei Patientinnen, deren Krankenkassen den integrierten Verträgen nicht beigetreten sind, gilt das für alle Maßnahmen. Um diese Rechtslücken und Rechtsunsicherheiten zu beheben, ist es angezeigt, ein Regulierungsmodell zu entwickeln. Darüber hinaus stellt sich dieses Problem ebenso in parallelen (privates Versicherungsrecht, Recht der Beamtenbeihilfe) und benachbarten Rechtsgebieten (Recht der Gendiagnostik), sodass diese ebenfalls betrachtet werden müssen.

Die zunehmende Nachfrage in der Bevölkerung nach Gendiagnostik führt zu komplexen Auswirkungen auf das Budget der gesetzlichen Kran­ken­ver­siche­rung (GKV). Bezogen auf das Beispiel der genetischen Testung auf das Risiko für ein hereditäres Mammakarzinom entstehen damit einerseits Kosten für genetische Beratung und Testung, aber auch nicht absehbare Folgekosten für eine intensivierte Früherkennung und prophylaktische Operationen. Gleichzeitig ergeben sich mögliche budgetäre Verschiebungen durch eine zeitlich vorverlagerte Brustkrebsdiagnose beziehungsweise ein Absenken der Brustkrebsinzidenz durch prophylaktische Operationen. In einer Situation knapper Ressourcen im Gesundheitswesen führt die Unkenntnis der budgetären Auswirkungen einer neuen Technologie oder Versorgungsstrategie zu Unsicherheit und einem eher zurückhaltenden Verhalten der Kostenträger gegenüber dem Einsatz neuer Technologien und der Kostenübernahme für diese (36).

Daher sollten mittels eines mathematischen Modells in Anlehnung an die Methodik der Budget-Impact-Analyse (37, 36) die budgetären Auswirkungen primärpräventiver Maßnahmen im Vergleich zu einer intensivierten Früherkennung und der bislang üblichen Früherkennungsstrategie (usual care) für die gesetzliche Kran­ken­ver­siche­rung ermittelt werden. Zunächst müssen dazu die relevanten Verfahren und Maßnahmen auch mit Blick auf die entstehenden maßgeschneiderten, systemmedizinischen Präventionsstrategien identifiziert werden.

In Bezug auf die Inanspruchnahme der verschiedenen Strategien sind dabei auch der zunehmend aufkommende Einfluss und die Inanspruchnahme der genetischen Risikodiagnostik auf die Veränderung des Budgets zu berücksichtigen. Auf dieser Basis können zudem die Kosten pro Patientin in Abhängigkeit von den verschiedenen Strategien ermittelt werden. Diese gesundheitsökonomischen Erkenntnisse lassen sich schließlich für die Entwicklung eines Priorisierungsmodells für komplexe Erkrankungen im Bereich der Systemmedizin verwenden.

Künftige Herausforderungen

Durch technische Fortschritte bei der genetischen Hochdurchsatz-Sequenzierung und neue Erkenntnisse zur polygenen Transmission von Erkrankungsrisiken ist eine immer genauere Risikostratifizierung und damit ein Schritt hin zur Systemmedizin im Feld der Brustkrebsvorsorge zu erwarten. Die mit dieser Entwicklung einhergehende Zunahme an Risikoprädiktionen im breiten Spektrum moderater bis hoher Erkrankungswahrscheinlichkeiten birgt einerseits die Gefahr voreiliger Entscheidungen für invasive Maßnahmen wie die pMTX. Andererseits spitzt sie das Problem weiter zu, dass sich aus genetischen Risikoprädiktionen im Unterschied zu Krankheitsdiagnosen weniger eindeutig und weniger unmittelbar Folgerungen für das Ziel der Krankheitsbekämpfung ziehen lassen; umso dringlicher wird somit die Frage nach einer angemessenen Konzeption von verantwortungsvoller Entscheidungsfindung im Kontext der biomarkerbasierten präventiven Medizin.

Eine Integration dieser schon in sich zunehmend spannungsreichen medizinischen Praxis in das solidarisch finanzierte Gesundheitssystem zieht wegen ihres präventiven Charakters rechtliche Unsicherheiten nach sich; denn in der gesetzlichen Kran­ken­ver­siche­rung berechtigen Krankheiten und nicht Krankheitsrisiken zu Leistungsansprüchen. Zudem ergeben sich ökonomische Unsicherheiten, da finanzielle Ressourcen beansprucht werden, zugleich aber auch die Einsparung späterer Behandlungskosten möglich erscheint.

Die systemmedizinische Entwicklung verstärkt die Herausforderungen, die durch die Nutzung der genetischen Diagnostik in der Brustkrebsprävention entstanden sind. Um diesen zu begegnen, muss einerseits der im Rahmen der solidarischen Gesundheitsversorgung zu eröffnende Handlungsspielraum bei erblichen Krankheitsrisiken genauer bestimmt und andererseits in der klinischen Umsetzung seine verantwortungsvolle Inanspruchnahme gesichert werden.

  • Zitierweise dieses Beitrags:
    Dtsch Arztbl 2015; 112 (20): A 910–3

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Rita Schmutzler, Zentrum Familiärer Brust- und Eierstockkrebs, Universitätsklinikum Köln, Kerpener Straße 34, 50931 Köln
rita.schmutzler@uk-koeln.de

@Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit2015
oder über QR-Code.

Diese Arbeit wird unterstützt durch das Bundesministerium für Bildung und Forschung im Rahmen des Verbundprojektes SYSKON (FKZ01GP1407 A-D), durch das Bundesministerium für Gesundheit im Rahmen des Verbundprojektes MoreRisk des Förderprogramms „Forschung im Nationalen Krebsplan“ sowie durch die Deutsche Krebshilfe (Fördernummer 110837).
Die Autoren danken allen in den Verbünden, die zu den Diskussionen im Vorfeld der Erstellung dieses Artikels beigetragen haben.

Fünf Kernaussagen

  • Die Vorsorge beim erblichen Brustkrebs entwickelt sich durch die immer genauere Stratifizierung von Erkrankungsrisiken zur Systemmedizin.
  • Die klinische Praxis muss der ambivalenten Entscheidungssituation und der Gefahr voreiliger drastischer Maßnahmen Rechnung tragen.
  • Die Ausrichtung an Krankheitsrisiken kollidiert mit der Ausrichtung am Krankheitsfall in der gesetzlichen Kran­ken­ver­siche­rung und löst rechtlichen Regulierungsbedarf aus.
  • Die in der Brustkrebsvorsorge entstehenden ökonomischen Unsicherheiten erfordern eine Modellierung der budgetären Auswirkungen.
  • Die Behandlung genetischer Krankheitsrisiken macht eine grundlegende Erweiterung der ebenfalls am Krankheitsfall orientierten Priorisierungsdiskussion notwendig.
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