Hepatitis A, B, C, D, E: Trotz gleicher Namen viele Unterschiede

Eine kurze Übersicht der wesentlichen Details zu Prävention und Therapie der jeweiligen Virushepatitis. Bei der Behandlung der Hepatitis C ist eine neue Epoche angebrochen.

Virusinfektionen der Leber sind weltweit häufige Infektionskrankheiten. Hervorzuheben sind Infektionen mit den Hepatitisviren A bis E, die – bis auf den Namen – nicht viel gemeinsam haben (Tabelle 1). Besonders relevant sind die chronischen Hepatitisvirusinfektionen, die zu Leberzirrhose und Leberzellkrebs (HCC) führen können und jährlich für eine Million Todesfälle weltweit sorgen (www.who.int/en/).

Tabelle 1

Steckbrief der Hepatitisvirusinfektionen

Hepatitis-A-Virus. Foto: picture alliance

Hepatitis A

Die Hepatitis A ist eine akute, in der Regel selbstlimitierte Erkrankung, die nicht spezifisch antiviral behandelt wird. Auch wenn es prozentual nur selten zu einem akuten Leberversagen kommt, ist das numerisch relevant, da die akute Hepatitis A weltweit mit 1,4 Millionen Fällen jährlich sehr häufig und oral-fäkal einfach übertragbar ist. Es gibt eine effektive aktive Impfung gegen Hepatitis A, die als Indikationsimpfung bei Risikopersonen und bei Reisenden in Risikogebiete eingesetzt wird. Der Impfschutz ist bei immungesunden Personen nahezu 100 Prozent und hält mehr als 30 Jahre an (1).

• Die Botschaft für die Praxis: Die Hepatitis A ist durch eine Impfung eigentlich immer zu verhindern und stellt eine sehr gute Reiseinvestition dar (2).

Hepatitis-B-Virus. Foto: picture alliance

Hepatitis B

In den letzten Jahren wurden gut etablierte Leitlinien zur Diagnostik, Prävention und Behandlung der Hepatitis B publiziert, die auch 2015 weiterhin Gültigkeit besitzen (3, 4). Es gibt eine sehr effektive Schutzimpfung, die für alle Kinder, Jugendlichen und Risikogruppen empfohlen wird (www.rki.de). Die Einführung der Hepatitis-B-Impfung in Hochendemiegebieten hat zu einer Reduktion der Leberzellkrebshäufigkeit in diesen Regionen geführt (5).

In Deutschland sind vermutlich 400 000 bis 500 000 Menschen mit dem HBV infiziert, das heißt HBsAg positiv. Allerdings sind die meisten Patienten bislang nicht diagnostiziert. Gründe dafür sind vielfältig. Bei hohen Leberwerten wird meist an Alkohol als Ursache gedacht. Mehr als 50 Prozent der HBV-Patienten sind nicht deutscher Herkunft und hier gibt es deutlich größere Barrieren im Gesundheitssystem. Darüber hinaus haben die Patienten lange Zeit keine Beschwerden und die Diagnose ist meist ein Zufallsbefund. Viele Patienten haben normale oder fluktuierende Leberwerte.

Ist die HBV-Infektion diagnostiziert, muss die Therapieindikation gestellt werden. Nicht jeder Patient mit einer chronischen HBV-Infektion muss unmittelbar behandelt werden. Es gibt verschiedene Phasen der Infektion. Circa 50 Prozent der Patienten sind inaktive Virusträger – das heißt, die HBV-DNA ist niedrig (< 2 000 IU/mL) und es gibt keinen Hinweis für eine entzündliche Aktivität (normale ALT). Allerdings kann sich das ändern, insbesondere wenn Patienten immunschwächende Medikamente erhalten. „Einmal HBV, immer HBV“ ist ein ganz wichtiger Merksatz, der dazu veranlassen sollte, jeden Patienten vor Therapiebeginn mit Immunsuppressiva auf HBsAg und auch anti-HBc zu testen (3, 4).

Die HBV-Infektion ist mit den derzeitigen Therapien noch nicht heilbar, virologische oder immunologische Kontrolle der Virusreplikation ist aber fast immer möglich. Aktuell werden zwei verschiedene Behandlungskonzepte unterschieden: Zum einen kann durch potente Nucleos(t)idanaloga (NA) eine Inhibition der reversen Transkriptase und damit Hemmung der Virusreplikation erreicht werden. Auch mit einer Monotherapie sind Resistenzentwicklung mit den hochpotenten Substanzen Entecavir und Tenofovir im Gegensatz zu HIV oder HCV praktisch kein Thema. Im Prinzip erreichen alle Patienten nach einiger Zeit eine ausreichende Unterdrückung der HBV-Replikation. Allerdings benötigen die meisten Patienten eine lebenslange Therapie, eine Beendigung der NA-Therapie ist derzeit nur in Ausnahmefällen möglich.

Weiterhin kann eine Therapie mit pegyliertem Interferon-alfa (pIFN) für ein Jahr in Erwägung gezogen werden. Damit ist eine zeitlich limitierte Therapie möglich, zudem ist bei einigen Patienten nicht nur eine HBV-DNA-Reduktion und immunologische Kontrolle (anti-HBe Serokonversion), sondern sogar ein Verlust des HBsAg ein realistischer klinischer Endpunkt, was einer serologischen und auch klinischen Ausheilung entspricht.

Zukünftige Herausforderungen betreffen die Entwicklung einer personalisierten Therapie der chronischen Hepatitis B durch die Kombination beider Therapiekonzepte. Als eine vielversprechende Methode zur Individualisierung der Behandlungsdauer wird die quantitative HBsAg-Messung diskutiert (6), weitere Biomarker werden entwickelt. Hoffnungsvolle innovative Medikamente zur Stimulation der Immunität oder auch Inhibitoren wichtiger Replikationsschritte von HBV sind in frühen Phasen der klinischen Entwicklung (7). Das neue Therapieziel heißt „HBV Cure“ und wird in den nächsten Jahren intensiv beforscht.

• Die Botschaft für die Praxis: Die Hepatitis B ist fast immer kontrollierbar, es lohnt sich, danach zu suchen.

Hepatitis-C-Virus. Foto: picture alliance

Hepatitis C

Weltweit sind circa 64–103 Millionen Menschen chronisch infiziert (8). Wie bei der chronischen Hepatitis B sind Leberzirrhose und HCC wichtige Folgen (9). Mit der Entwicklung zahlreicher neuer direkt antiviraler Medikamente (sogenannter DAAs) ist eine neue Epoche in der Therapie der chronischen Hepatitis C angebrochen. Im Jahre 2015 wurden zumindest in Deutschland die Interferon-haltigen Therapiekonzepte abgelöst (10). Interferon alfa und später pegyliertes Interferon alfa war seit Entdeckung von HCV der zentrale Bestandteil der Therapie. Viele Patienten konnten aufgrund von Nebenwirkungen allerdings nicht behandelt werden oder haben frühzeitig die Therapie abgebrochen (11, 12).

Durch orale Kombinationstherapien verschiedener DAA, die zwei oder drei verschiedene HCV-Enzyme inhibieren (Abbildung 1), sind jetzt Heilungsraten von 90–100 Prozent ohne Interferon möglich (10, 13) (Tabelle 2). Für einige spezielle Patientengruppen wie zum Beispiel Patienten mit HCV-Genotyp 3 und Zirrhose liegen die Heilungsraten noch unter 90 Prozent, aber auch hier werden in kürzester Zeit weitere Fortschritte erwartet.

Abbildung 1

Direkt antivirale Medikamente zur Behandlung der chronischen Hepatitis C 2015

Tabelle 2

Überblick über die Heilungsraten (SVR) einer HCV-Infektion

Ribavirin kann aktuell für bestimmte Situationen noch sinnvoller Kombinationspartner sein (10). Für die Auswahl von Ribavirin spielt zum Beispiel der Subgenotyp 1a oder 1b eine Rolle oder das Stadium der Lebererkrankung.

Welche Rolle die Entwicklung von Resistenzen spielen wird, ist noch nicht ganz klar. Vermutliche werden aber NS5A-Resistenzen eine Bedeutung haben, insbesondere weil sie im Gegensatz zu NS3-Resistenzen nicht wieder verschwinden.

Im Gegensatz zur HBV-Infektion ist die HCV-Infektion heilbar, das heißt, dass HC-Virus wird eliminiert, was als sustained virological response (SVR) bezeichnet wird. Die Therapiedauer ist im Gegensatz zur oralen HBV-Therapie nicht lebenslang, sondern sie liegt aktuell bei acht bis maximal 24 Wochen. Aufgrund der kurzen Therapiedauer erscheinen die Kosten für die Therapie sehr hoch und sind daher momentan Auslöser einer intensiven Diskussion. Bei aller Diskussion müssen wir aber berücksichtigen, dass eine chronische Erkrankung durch eine orale Therapie ohne erhebliche Nebenwirkungen geheilt werden kann; ausschließlich Interaktionen mit anderen Medikamenten können für relevante Probleme sorgen (zum Beispiel: Rote-Hand-Brief zu Amiodaron: www.akdae.de/Arzneimittelsicherheit/RHB/ 20150512.pdf).

Die Heilung der Hepatitis C ist assoziiert mit einer Reduktion von Leberkrebs und Verbesserung der leberbezogenen Mortalität, aber auch der Gesamtmortalität (14, 15). Um Leberzirrhose und HCC zu verhindern, müssen die Patienten frühzeitig entdeckt werden. Gleichermaßen wie bei der Hepatitis B sind die meisten Patienten mit einer chronischen Hepatitis C bislang aber noch nicht diagnostiziert. Modellberechnungen zeigen, dass der Gipfel der Folgekomplikationen der chronischen Hepatitis C erst noch zu erwarten ist (16). Nur wenn die Behandlungsrate deutlich gesteigert werden kann, ist es möglich, diese Entwicklung umzudrehen (17). Bei einer Erhöhung der Behandlungsrate um beispielsweise 75 Prozent ist bis 2030 eine weitgehende oder vielleicht sogar vollständige Eradikation der Hepatitis C in Deutschland theoretisch möglich (17).

Um das zu erreichen, sollten Screeningprogramme insbesondere für Risikogruppen etabliert werden. Denn auch bei der Hepatitis C ist die frühe Diagnose eine wichtige Präventionsmaßnahme. Eine Impfung gegen Hepatitis C gibt es nicht und ist vermutlich auch nicht mehr zu erwarten.

• Die Botschaft für die Praxis: Die Hepatitis C ist fast immer heilbar, es lohnt sich danach zu suchen.

Hepatitis-D-Virus. Foto: picture alliance

Hepatitis D (Delta)

Die chronische Hepatitis Delta gilt als die schwerste Form der chronischen Virushepatitis, da im Verlauf ein besonders hohes Risiko für Leberzirrhose und Leberzellkarzinome zu verzeichnen ist. Die Hepatitis Delta kann nur als Koinfektion mit der Hepatitis B auftreten, da das HD-Virus das Hepatitis B Hüllprotein (HBsAg) für den Zelleintritt beziehungsweise Austritt benötigt (18). Die Prävalenz der Hepatitis Delta ist nicht gut untersucht. In der Mongolei oder im Amazonasgebiet ist sie zum Beispiel sehr häufig, in Deutschland wird mit 10 000 bis 15 000 Patienten gerechnet (19).

Die einzige wirksame Therapieoption ist Interferon alfa (zum Beispiel pIFNa-2a). Zwei große Studien des Kompetenznetz Hepatitis haben gezeigt, dass etwa ein Drittel der Patienten von einer pIFN-Therapie profitieren, das heißt werden HDV-RNA negativ. Die aktuelle empfohlene Therapiedauer liegt bei einem Jahr (3, 4, 20). In einigen Fällen kann eine längere Therapiedauer sinnvoll sein. Ob es eine Heilung ohne HBsAg-Verlust gibt, ist nicht klar. Späte Rückfälle der HDV-RNA sind möglich (21), das heißt die Definition einer SVR ist unterschiedlich zur HCV-Infektion.

Aktuell gibt es einige neue Entwicklungen. Mit Myrcludex (HBV-Entryinhibitor) und Lonafarnib (Prenylierungsinhibitor) sind zwei neue Therapiekonzepte in der frühen klinischen Entwicklung. Da die Hepatitis Delta einen „Orphan Disease Status“ hat, können Medikamente schneller entwickelt werden. Auch hier werden Strategien, die zum HBsAg-Verlust führen, die beste Option sein.

• Die Botschaft für die Praxis: bei jedem HBsAg-positiven Patienten einmal anti-HDV bestimmen.

Hepatitis-E-Virus. Foto: picture alliance

Hepatitis E

HEV-Infektionen sind in Deutschland wahrscheinlich sehr viel häufiger als bisher angenommen, da autochthone Übertragungen zum Beispiel durch Verzehr von nicht ausreichend erhitztem Schweinefleisch oder nicht gewaschenen Wildbeeren möglich sind (22). Während bei immunkompetenten Personen eine HEV-Infektion in der Regel zur klinisch unauffälligen Serokonversion oder zu einer akuten, selbstlimitierenden Hepatitis führt, wurden in den letzten Jahren zahlreiche Fälle einer chronischen HEV-Infektion (assoziiert mit progressiver Lebererkrankung) bei verschiedenen Kohorten von immunsupprimierten Personen wie zum Beispiel Organtransplantierte beschrieben.

Eine Ribavirinmonotherapie ist effektiv und sollte zwischen drei bis fünf Monaten durchgeführt werden (23). Vor zwei Jahren wurde in China ein Impfstoff gegen Hepatitis E zugelassen, welcher allerdings in Europa bisher nicht verfügbar ist.

HEV-Infektionen sind auch mit extrahepatischen Erkrankungen, vor allem Autoimmunerkrankungen (zum Beispiel Autoimmunpankreatitis, Guillain-Barre-Syndrom) assoziiert worden (24). Die HEV-Infektion ist daher ein sehr spannendes Thema, wo wir in den nächsten Jahren sicherlich interessante Neuigkeiten hören werden.

• Die Botschaft für die Praxis: Bei akuter Hepatitis und vor allem bei Patienten mit Immunschwäche und erhöhten Leberwerten an die Hepatitis E denken. ▄

DOI: 10.3238/PersInfek.2015.06.05.01

Priv.-Doz. Dr. med. Dr. Markus Cornberg

Prof. Dr. med. Michael P. Manns

Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie, Medizinische Hochschule Hannover, Hannover

Interessenkonflikte: Markus Cornberg: Vortragshonorare, Beraterhonorare von Abbvie, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, MSD Sharp & Dohme, Roche Diagnostics, Roche Pharma. Forschungsförderung von Gilead Sciences, MSD Sharp & Dohme, Roche Diagnostics, Roche Pharma.

Michael Manns: Roche (Vortragshonorare, Beraterhonorare; Forschungszuschüsse), Bristol-Myers Squibb, Gilead, Boehringer Ingelheim, Novartis, Merck, Janssen, Idenix (Vortragshonorare, Beraterhonorare), GlaxoSmithKline, Merck/MSD, Abbott, Medgenics (Beraterhonorare), Eiger Pharmaceuticals (Beraterhonorare).

@Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit2315

Literatur

1. Bovier PA, Bock J, Ebengo TF, et al.: Predicted 30-year protection after vaccination with an aluminum-free virosomal hepatitis A vaccine. J Med Virol 2010; 82: 1629–34

2. Hadem J, Wedemeyer H, Manns MP: Hepatitis as a travel disease. Internist (Berl) 2004; 45: 655–68

3. Cornberg M, Protzer U, Petersen J, et al.: Prophylaxis, diagnosis and therapy of hepatitis B virus infection – the German guideline. Z Gastroenterol 2011; 49: 871–930

4. EASL clinical practice guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol 2012; 57: 167–85

5. Chang MH, Chen CJ, Lai MS, et al.: Universal hepatitis B vaccination in Taiwan and the incidence of hepatocellular carcinoma in children. Taiwan Childhood Hepatoma Study Group. N Engl J Med 1997; 336: 1855–9

6. Chan HL, Thompson A, Martinot-Peignoux M, et al.: Hepatitis B surface antigen quantification: why and how to use it in 2011 – a core group report. J Hepatol 2011; 55: 1121–31

7. Zeisel MB, Lucifora J, Mason WS, et al.: Towards an HBV cure: state-of-the-art and unresolved questions-report of the ANRS workshop on HBV cure. Gut 2015 Feb 10. pii: gutjnl-2014–308943

8. Gower E, Estes C, Blach S, Razavi-Shearer K, Razavi H: Global epidemiology and genotype distribution of the hepatitis C virus infection. J Hepatol 2014; 61(1 Suppl): 45–57

9. Maasoumy B, Wedemeyer H: Natural history of acute and chronic hepatitis C. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2012; 26: 401–12

10. Sarrazin C, Berg T, Buggisch P, et al.: S3 guideline hepatitis C addendum. Z Gastroenterol 2015; 53: 320–34

11. Manns MP, Wedemeyer H, Cornberg M: Treating viral hepatitis C: efficacy, side effects, and complications. Gut 2006; 55: 1350–9

12. Maasoumy B, Port K, Deterding K, et al.: Limited effectiveness and safety profile of protease inhibitor-based triple therapy against chronic hepatitis C in a real-world cohort with a high proportion of advanced liver disease. Eur J Gastroenterol Hepatol 2014; 26: 836–45

13. Honer zu Siederdissen C, Cornberg M: All-oral, interferon-free therapies for patients with chronic genotype 1 hepatitis C virus infection. Dtsch Med Wochenschr 2014; 139: 2411–4

14. van der Meer AJ, Veldt BJ, Feld JJ, et al.: Association between sustained virological response and all-cause mortality among patients with chronic hepatitis C and advanced hepatic fibrosis. JAMA 2012; 308: 2584–93

15. van der Meer AJ, Wedemeyer H, Feld JJ, et al.: Life expectancy in patients with chronic HCV infection and cirrhosis compared with a general population. JAMA 2014; 312: 1927–8

16. Razavi H, Waked I, Sarrazin C, et al.: The present and future disease burden of hepatitis C virus (HCV) infection with today’s treatment paradigm. J Viral Hepat 2014; 21 Suppl 1: 34–59

17. Wedemeyer H, Duberg AS, Buti M, et al.: Strategies to manage hepatitis C virus (HCV) disease burden. J Viral Hepat 2014; 21 Suppl 1: 60–89

18. Hughes SA, Wedemeyer H, Harrison PM: Hepatitis delta virus. Lancet 2011; 378: 73–85

19. Wedemeyer H, Manns MP. Epidemiology, pathogenesis and management of hepatitis D: update and challenges ahead. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2010; 7: 31–40

20. Wedemeyer H, Yurdaydin C, Dalekos GN, et al.: Peginterferon plus adefovir versus either drug alone for hepatitis delta. N Engl J Med 2011; 364: 322–31

21. Heidrich B, Yurdaydin C, Kabacam G, et al.: Late HDV RNA relapse after peginterferon alfa-based therapy of chronic hepatitis delta. Hepatology 2014; 60: 87–97

22. Pischke S, Behrendt P, Bock CT, Jilg W, Manns MP, Wedemeyer H: Hepatitis E in Germany – an under-reported infectious disease. Dtsch Arztebl Int. 2014; 111(35–36): 577–583

23. Wedemeyer H, Pischke S, Manns MP: Pathogenesis and treatment of hepatitis e virus infection. Gastroenterology 2012; 142: 1388–97. e1

24. Woolson KL, Forbes A, Vine L, et al.: Extra-hepatic manifestations of autochthonous hepatitis E infection. Aliment Pharmacol Ther 2014; 40: 1282–91