ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenSUPPLEMENT: Infektiologie 1/2015CYP450-Wechselwirkungen: Das Interaktionspotenzial der Makrolide

SUPPLEMENT: Perspektiven der Infektiologie

CYP450-Wechselwirkungen: Das Interaktionspotenzial der Makrolide

Dtsch Arztebl 2015; 112(23): [27]; DOI: 10.3238/PersInfek.2015.06.05.06

Petri, Holger

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Die einzelnen Substanzen aus der Stoffgruppe der Makrolid-Antibiotika unterscheiden sich in ihrer Affinität zum Cytochrom-P450-Isoenzym 3A4.

Makrolidantibiotika wirken bakteriostatisch und treffen vor allem Bakterien, die aktiv Stoffwechsel betreiben. Gegen ruhende Bakterien sind Makrolide wenig wirksam. Sie hemmen die Proteinbiosynthese des Bakteriums durch Anlagerung an die 50S-Untereinheit der Ribosomen. Das Weiterwandern und Wachsen einer entstehenden Polypeptidkette wird dabei durch die Blockade des Enzyms Translokase verhindert. Das Erregerspektrum von Makrolidantibiotika umfasst:

  • Grampositive Kokken und Stäbchen
  • Gramnegative Kokken
  • Legionellen (Legionella pneumophila)
  • Bordetella pertussis
  • Chlamydien
  • Mykoplasmen
  • Spirochäten
  • Haemophilus influenzae

Die einzelnen Substanzen aus der Stoffgruppe der Makrolid-Antibiotika unterscheiden sich in ihrer Affinität zum Cytochrom-P450-(CYP-)Isoenzym 3A4. Azithromycin und Roxithromycin interagieren nicht in klinisch relevantem Ausmaß mit dem Cytochrom-P450-Enzymsystem. Clarithromycin und Erythromycin hingegen interferieren als Substrate und potente Inhibitoren von CYP3A4 mit zahlreichen Arzneimitteln (Tabelle).

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Übersicht der Cytochrom-P450-assoziierten Interaktionen der Makrolide
Tabelle
Übersicht der Cytochrom-P450-assoziierten Interaktionen der Makrolide

Komedikation mit CYP3A4-Modulatoren

Clarithromycin und Erythromycin werden primär über CYP3A4 abgebaut. Beide Antibiotika sind folglich empfänglich für Wechselwirkungen mit CYP3A4-Hemmern und -Induktoren (Abbildung). Alle Makrolide haben eine hohe QTc-verlängernde Potenz und bergen damit das Risiko für potenziell letale Torsade-de-pointes-Arrhythmien (TdP). Bei Komedikation mit CYP3A4-Inhibitoren steigen die Plasmaspiegel der beiden Makrolide. Hohe Plasmakonzentrationen bedeuten ein erhöhtes TdP-Risiko.

Auswahl von modulierenden Substanzen (stark wirkende fettgedruckt) mit klinisch relevanter Wirkung auf Cytochrom P450 3A4
Abbildung
Auswahl von modulierenden Substanzen (stark wirkende fettgedruckt) mit klinisch relevanter Wirkung auf Cytochrom P450 3A4

Patienten, die einen CYP3A4-Induktor einnehmen, haben wegen der erhöhten Anzahl an CYP3A4-Enzymen eine beschleunigte Clearance von CYP3A4-Substraten. Folglich können subtherapeutische Wirkstoffspiegel von Clarithromycin und Erythromycin resultieren und konsekutiv zu einer verminderten Wirksamkeit führen. Es kann notwendig werden, die Dosis des Antibiotikums zu erhöhen. Wird Clarithromycin in der Helicobacter-pylori-Eradikationstherapie verordnet, empfiehlt sich eine Kontrolle der Clarithromycin-Plasmaspiegel (1).

Komedikation mit CYP3A4-Substraten

Clarithromycin und Erythromycin sind potente Inhibitoren von CYP3A4. Zahlreiche Arzneimittel werden hauptsächlich über CYP3A4 abgebaut und die Plasmaspiegel können deutlich ansteigen. Häufig ist eine Kombination mit CYP3A4-Hemmern sogar kontraindiziert oder es ist mit einem erhöhten Risiko für unerwünschte Arzneimittelwirkungen zu rechnen. Die Interaktionstabelle enthält eine Auswahl an Arzneimitteln, deren Metabolismus von CYP3A4 signifikant abhängig ist.

Azithromycin und Roxithromycin interagieren nicht in klinisch relevantem Ausmaß mit dem Cytochrom-P450-Enzymsystem. Wechselwirkungen auf Ebene der Biotransformationen sind nicht zu erwarten. Beide Medikamente haben daher ein geringes Potenzial für pharmakokinetische Interferenzen.

Clarithromycin ist als einziges Makrolid-Antibiotikum zur Helicobacter-pylori-Eradikationstherapie zugelassen. Soll bei Patienten eine H.-pylori-Eradikationstherapie durchgeführt werden und ein CYP3A4-Substrat mit einem engen therapeutischen Index kann für die Dauer der Antibiotikabehandlung nicht sistieren, sind Clarithromycin-freie Kombinationsschemata zu bevorzugen (1).

QTc-Zeitverlängerung und Torsade-de-pointes-Arrhythmien

Eine Vielzahl von Arzneimitteln kann durch Interaktionen an kardialen Ionenkanälen zu einer Verlängerung der Repolarisation führen und damit das Risiko für potenziell letale Torsade-de-pointes-(TdP-)Tachykardien erhöhen (2). Zu diesen gehören auch die in Deutschland verfügbaren Makrolid-Antibiotika. Zu den Risikofaktoren zählen unter anderem (3):

  • Angeborenes Long-QT-Syndrom
  • Weibliches Geschlecht
  • Lebensalter über 65Jahre
  • Elektrolytstörungen (Hypokaliämie, Hypomagnesiämie)
  • Herzerkrankungen (KHK, Hypertrophie, Herzinsuffizienz)
  • Hohe Plasmakonzentration aufgrund von Überdosierung, Hemmung des Metabolismus oder Nieren- und Leberinsuffizienz
  • Gleichzeitige Gabe von zwei oder mehr QTc-verlängernden Arzneistoffen.

Gemäß einer Untersuchung mit 229 Patienten lag bei 96 Prozent der Patienten, bei denen eine Torsade-de-pointes-Tachykardie durch Arzneimittel ausgelöst wurde, ein Risikofaktor vor, 72 Prozent hatten zwei oder mehr (2). Kenntnisse über das CYP-Interaktionspotenzial der QTc-Zeit verlängernden Arzneimittel helfen hohe Plasmakonzentrationen zu vermeiden und sind bei Verordnung von Clarithromycin und Erythromycin zu beachten.

DOI: 10.3238/PersInfek.2015.06.05.06

Holger Petri

Zentral-Apotheke der Wicker Kliniken, Bad Wildungen

Interessenkonflikt: Der Autor erklärt, dass kein Interessenkonflikt besteht.

@Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit2315

1.
Petri H: Das Interaktionspotenzial der Makrolide. Krankenhauspharmazie 2014; 35: 85–7.
2.
Konrad T, Theis C, Sonnenschein S, Rostock T, Mollnau H: Verlängerung der QT-Zeit durch Arzneimittel. Arzneimitteltherapie 2015; 33: 91–5.
3.
Wenzel-Seifert K, Ostermeier CP, Omar NB, Haen E: Unerwünschte kardiovaskuläre Wirkungen von Psychopharmaka. Pathophysiologie und Risikominimierung. Psychopharmakotherapie 2013; 20: 148–57.
Auswahl von modulierenden Substanzen (stark wirkende fettgedruckt) mit klinisch relevanter Wirkung auf Cytochrom P450 3A4
Abbildung
Auswahl von modulierenden Substanzen (stark wirkende fettgedruckt) mit klinisch relevanter Wirkung auf Cytochrom P450 3A4
Übersicht der Cytochrom-P450-assoziierten Interaktionen der Makrolide
Tabelle
Übersicht der Cytochrom-P450-assoziierten Interaktionen der Makrolide
1.Petri H: Das Interaktionspotenzial der Makrolide. Krankenhauspharmazie 2014; 35: 85–7.
2.Konrad T, Theis C, Sonnenschein S, Rostock T, Mollnau H: Verlängerung der QT-Zeit durch Arzneimittel. Arzneimitteltherapie 2015; 33: 91–5.
3.Wenzel-Seifert K, Ostermeier CP, Omar NB, Haen E: Unerwünschte kardiovaskuläre Wirkungen von Psychopharmaka. Pathophysiologie und Risikominimierung. Psychopharmakotherapie 2013; 20: 148–57.

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