ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenSUPPLEMENT: Infektiologie 1/2015HIV-Infektion und Malignome: Nicht nur für Infektiologen relevant

SUPPLEMENT: Perspektiven der Infektiologie

HIV-Infektion und Malignome: Nicht nur für Infektiologen relevant

Dtsch Arztebl 2015; 112(23): [22]; DOI: 10.3238/PersInfek.2015.06.05.05

Oette, Mark; Hoffmann, Christian; Häussinger, Dieter

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Krebserkrankungen bei HIV-Patienten treten nicht nur häufiger, früher und in einer problematischen Gesamtkonstellation auf, sie sind auch mit einer schlechten Prognose assoziiert. Der Artikel spricht verschiedene Aspekte dieses Feldes exemplarisch an.

Bei kontinuierlicher Behandlung durch die kombinierte antiretrovirale Therapie (cART) nähert sich die Lebenserwartung HIV-Positiver der sogenannten Normalbevölkerung an (1). Hierbei treten Alterskrankheiten wie Malignome zunehmend – und teils früher als bei Nichtinfizierten – auf (2) und fordern eine stärkere Berücksichtigung in der infektiologischen Praxis. Der Artikel spricht verschiedene Aspekte dieses Feldes exemplarisch an.

Epidemiologie

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Gegenwärtig sind rund ein Drittel der Todesursachen HIV-Infizierter durch Malignome bedingt. In der EuroSIDA-Studie wurden mehr als 15 000 Patienten aus 33 Ländern Europas hinsichtlich bösartiger Erkrankungen evaluiert, über 600 Malignome traten auf (3). Ein rückläufiger Trend der infektions-assoziierten Malignome (vor allem Lymphome, M. Hodgkin, Kaposi-Sarkom) ist seit 2001 zu verzeichnen, die kommenden Zehn-Jahres-Trends sagen einen weiteren Abfall und im Unterschied hierzu einen nachhaltigen Anstieg der nicht AIDS-definierenden Tumoren (unter anderem Lungen-, Prostata- und kolorektale Karzinome) voraus. In der Köln-Bonner Kohorte, die mehr als 3 000 Patienten zwischen 2004 und 2010 erfasste, nahmen die bösartigen Erkrankungen 33 Prozent der registrierten Todesfälle ein (4). Diese teilten sich gleichmäßig auf AIDS-Manifestationen und nicht HIV-assoziierte Tumoren auf.

Insgesamt muss davon ausgegangen werden, dass 50 Prozent der bösartigen Erkrankungen bei HIV-Positiven über das erwartete Maß altersgleicher Nichtinfizierter hinaus diagnostiziert werden. Unter diesen sind insbesondere Karzinome des Anus und der Lunge deutlich zunehmend (5). In der Zukunft wird neben der steigenden Inzidenz auch eine ausgeprägte Verschiebung des Diagnosespektrums auf uns zukommen.

HIV-assoziierte Malignome

Die klassischen AIDS-definierenden Neoplasien sind das Kaposi-Sarkom, die malignen Lymphome und das Zervixkarzinom. Ihnen ist gemeinsam, dass sie nicht nur durch das HI-Virus mit dem dadurch induzierten Immundefekt, sondern auch durch andere virale Infektionen als präzipitierende Faktoren bedingt sind. So liegt die Assoziation des Kaposi-Sarkoms und dem primary effusion lymphoma mit dem humanen Herpesvirus 8 (HHV-8) bei 100 Prozent und der verschiedenen Lymphome mit dem Eppstein-Barr-Virus (EBV) bei 20 bis 100 Prozent (6).

Das Zervix- und das Analkarzinom sind zu 100 Prozent durch das humane Papillomavirus (HPV) bedingt, andere nicht AIDS-definierende Malignome wie der M. Hodgkin (überwiegend EBV) oder das hepatozelluläre Karzinom (überwiegend Hepatitis B und C (HBV, HCV)) zeigen ebenfalls eine virale Onkogenese (6). Die genannten viralen Koinfektionen zeigen in der HIV-Population eine höhere Prävalenz als in der Normalbevölkerung.

Die meisten malignen Erkrankungen werden bei HIV-Infizierten durch den Immundefekt begünstigt. Dies bedeutet nicht nur ein gehäuftes Auftreten, sondern auch einen komplikativeren Verlauf mit erhöhter Mortalität verglichen mit HIV-Negativen (2, 5, 6). In diesem Zusammenhang ist von großer Bedeutung, dass auch heute noch bei 30 bis 50 Prozent der Patienten in europäischen Ländern erst in einem späten Stadium die Diagnose HIV gestellt wird („late presenter“). In einer deutschen Kohorte wurde dieses Phänomen unter fast 23 000 Patienten je nach Subgruppe bei 50 bis 60 Prozent gesehen (7).

Hämatologische Erkrankungen

Das Non-Hodgkin-Lymphom ist bis dato die wichtigste AIDS-Manifestation und hat seine ungünstige Prognose trotz verbesserter Therapieoptionen und dem breiten Einsatz der cART behalten (8). Wie bei vielen hämato-onkologischen Krankheiten HIV-Positiver ist eine ungewöhnliche klinische Manifestation der Erkrankung keine Ausnahme (Bild 1). Auch in der Differenzialdiagnose bieten HIV-Infizierte mitunter besondere Schwierigkeiten (Bild 2). Zusammen mit dem M. Hodgkin werden in einer Kooperation vieler deutscher Zentren Kohortendaten gesammelt und für die Verbesserung von Therapiealgorithmen aufgearbeitet. Deutsche Leitlinien zur Behandlung dieser Erkrankungsgruppe wurden bereits publiziert (9). Besondere Verlaufsformen sind das plasmablastische und das Burkitt-Lymphom, die sich vor allem durch eine ungünstige Prognose auszeichnen. Demgegenüber liegt beim Kaposi-Sarkom eine eher gute Prognose vor. Für dieses werden derzeit neue Substanzen wie Imatinib und Rapamycin in der Behandlung erprobt.

Diffus großzelliges Non-Hodgkin-Lymphom beider Lungen
Bild 1
Diffus großzelliges Non-Hodgkin-Lymphom beider Lungen
Endosonographischer Befund des Magens und seiner Umgebung bei endoskopischem Tumorverdacht
Bild 2
Endosonographischer Befund des Magens und seiner Umgebung bei endoskopischem Tumorverdacht

Lungenkarzinom

Auch das Lungenkarzinom hat eine herausragende Stellung, da die Inzidenz verglichen mit der HIV-negativen Bevölkerung um den Faktor 6 erhöht ist und in weiterer Zunahme begriffen ist. Eine der wesentlichen Ursachen ist, dass 40 Prozent der HIV-Positiven im Vergleich zu 30 Prozent der HIV-Negativen rauchen. Dies wurde durch eine dänische Studie eindrucksvoll untermauert, die zeigte, dass rauchende HIV-Patienten mehr Lebensjahre durch das Rauchen als durch ihre Infektion verlieren (10). Entsprechend haben sich bereits Gruppen von HIV-Schwerpunktärzten dem Thema Raucherentwöhnung verschrieben und bieten gezielte Programme an.

Bei Nachweis einer pulmonalen Raumforderung ist die Differenzialdiagnose weiter gefächert als bei HIV-Negativen, da beispielsweise Lymphome oder seltene Infektionen ausgeschlossen werden müssen (Bild 1). Der Immundefekt und der Einsatz der cART haben im Unterschied zu anderen Neubildungen keinen sicheren Effekt auf das Lungenkarzinom (11). Wie bei vielen anderen Malignomen ist festzustellen, dass die bösartigen Tumoren der Lunge bei HIV-Positiven mit einer deutlich schlechteren Prognose assoziiert sind.

Hepatozelluläres Karzinom

Auch das hepatozelluläre Karzinom (HCC) wird bei HIV-Infizierten in der Zukunft eine größere Rolle spielen. Es hat seine besondere Bedeutung durch seine Assoziation zu viralen Infektionen (unter anderem HBV, HCV oder HBV/HCV-Koinfektion), die bei HIV-Infizierten deutlich nachzuweisen sind. Eine weitere Besonderheit ist darüber hinaus die raschere Fibroseprogression chronischer Hepatitiden bei HIV-Positiven. Trotz der Nachrichten der jüngeren Vergangenheit über hohe Heilungsraten von HCV-Infektionen ist erst im nächsten Jahrzehnt damit zu rechnen, dass die HCC-Problematik ihren Höhepunkt überschreitet. HIV-spezifische Erkenntnisse zum HCC sind hierbei noch lückenhaft, insbesondere scheint die Rolle des Alkoholkonsums nicht erfasst. Es wurden jedoch bereits Untersuchungen publiziert, die auch für die HIV-Population einen Anstieg der Inzidenz um mehr als das Zwanzigfache berichten (12).

Leider zeigen die Daten, dass die Tumoren häufig erst in einem späten Stadium diagnostiziert werden und die Prognose in der jüngeren Vergangenheit nicht verbessert werden konnte. Wichtig ist, dass es sich fast immer um drei Erkrankungen handelt, die gleichzeitig behandelt werden müssen: HIV-Infektion, Leberzirrhose und HCC. Die Lebererkrankung ist meist Prognose-bestimmend. Gemäß der deutschen Leitlinien ist momentan die qualitätsgesicherte Sonographie im Sechs-Monats-Abstand die wichtigste Maßnahme zum Screening bei Patienten mit Leberzirrhose (13).

Analkarzinom

Das Analkarzinom (Bild 3) entwickelt sich aktuell zum wichtigsten Nicht-AIDS-Malignom mit der ausgeprägtesten Zunahme in den letzten Jahren in den entwickelten Ländern (14).

Analkarzinom in der Anoskopie
Bild 3
Analkarzinom in der Anoskopie

Aus Frankreich wurde berichtet, dass das Risiko in einzelnen Subgruppen bis zum Hundertfachen der Normalbevölkerung erhöht ist (15).

Der Immundefekt, Rauchen und die Zahl der Sexualpartner sind gesicherte Risikofaktoren, möglicherweise geht auch von der kumulativen Dosis der Proteasehemmer in der HIV-Therapie ein erhöhtes Risiko aus (16).

Aufgrund der Fakten und der Behandelbarkeit von Karzinomvorstufen (anale Dysplasien, Bild 4) wurden in mehreren Ländern Früherkennungsprogramme etabliert. Auch bei uns wurde mit Vorlage der deutsch-österreichischen Leitlinien auf diese Entwicklung reagiert (17).

Anale Dysplasien in der Anoskopie
Bild 4
Anale Dysplasien in der Anoskopie

Die verfügbare Immunisierung gegen die wichtigsten HPV-Typen mit Malignompotenzial sollte insbesondere in dieser vulnerablen Gruppe von Patienten breitere Anwendung finden. Leider haben bis jetzt nur wenige Staaten eine national gültige Empfehlung für die HPV-Impfung abgegeben.

Onkologika und ART: Toxizitäten

Für verschiedene Malignome wurde gezeigt, dass das Überleben deutlich besser unter Beibehaltung beziehungsweise nach früher Initiierung einer cART ist (6, 9). Dennoch stellt die Komedikation die Behandler vor verschiedene Probleme. Zunächst bestehen verschiedene gemeinsame Toxizitäten der Medikamente. Beispielhaft seien die Myelotoxizität des Zidovudin, die Nephrotoxizität des Tenofovir und des Atazanavir, die Übelkeit und der Durchfall der meisten Proteasehemmer, die Hepatotoxizität vieler Proteasehemmer und der nicht nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmer und schließlich die Neuropathie älterer Medikamente erwähnt.

Diese Nebenwirkungen werden ebenfalls von einer Vielzahl von Chemotherapeutika hervorgerufen und können sich so potenzieren. Weiterhin müssen viele Arzneimittelinteraktionen bedacht werden. Tabelle 1 gibt einen exemplarischen Überblick über verschiedene Interaktionen, die zeigen, dass jede Chemotherapie individuell zu evaluieren ist.

Beispiele von Arzneimittelinteraktionen antiretroviraler und Anti-Tumor-Medikamente
Tabelle
Beispiele von Arzneimittelinteraktionen antiretroviraler und Anti-Tumor-Medikamente

Da sich die Komedikation ebenfalls auf die Spiegel der antiretroviralen Substanzen auswirken kann, ist die Behandlung gegebenenfalls durch Medikamentenspiegelmessungen zu begleiten. Als günstig bieten sich derzeit die Integrasehemmer an, die jedoch ebenfalls nicht frei von Interaktionen sind. Wenig ist bis dato über Toxizitäten und andere Probleme der Radiochemotherapie (18) oder von neuen Substanzen wie zum Beispiel Signaltransduktionshemmer bei HIV-Infizierten bekannt (19). Die Behandlung von Malignomen sollte daher im genannten Kontext interdisziplinär erfolgen.

Prävention

Infolge dieser sich verändernden Epidemiologie wird der Prävention künftig größere Relevanz zukommen. Aus der Grafik ergeben sich Ansätze der primären und sekundären Prävention: Die blau unterlegten Felder zeigen Bereiche der Verhaltensprävention, die grau unterlegten Felder greifen den Ansatz der frühen HIV-Testung und der Vermeidung eines Immundefektes durch die cART auf.

Bedingungsgefüge zwischen Infektionen sowie Verhalten und der Malignomentstehung
Grafik
Bedingungsgefüge zwischen Infektionen sowie Verhalten und der Malignomentstehung

Es sind außerdem Initiativen zur Raucherentwöhnung und der konsequenten Bereitstellung von Vorsorgeuntersuchungen in der Routinebetreuung notwendig. So wurde im Hinblick auf das Kolonkarzinom gezeigt, dass HIV-Infizierte mehr Krebsvorstufen in der Darmspiegelung bieten (20), sie aber seltener als HIV-negative Personen eine Darmspiegelung erhalten (21).

Zusammenfassung und Ausblick

  • HIV-infizierte Patienten tragen eine außerordentliche Krankheitslast durch Krebserkrankungen.
  • Aktuell stirbt jeder dritte HIV-Infizierte durch ein Malignom. Dieses Problem wird weiter zunehmen, da einerseits das durchschnittliche Alter der Patienten ansteigt, andererseits ein besonders ungünstiges Zusammenspiel von pathophysiologischen Gemeinsamkeiten und Toxizitäten zur Tumorgenese beitragen.
  • Neue Entwicklungen deuten sich gerade erst an, wie zum Beispiel die Zunahme von Ösophagus- und Magenkarzinomen, deren Risiko über dem der Normalbevölkerung liegt (22).
  • Aufgrund des Immundefektes als negativer Prognosefaktor stellen die rechtzeitige Diagnosestellung der HIV-Infektion bzw. die nachhaltige antiretrovirale Behandlung wichtige Elemente der Maßnahmen gegen hämato-onkologische Erkrankungen dar.
  • Die Nikotinentwöhnung ist essenzieller Bestandteil der Strategie.
  • Für die erfolgreiche Versorgung bösartiger Erkrankungen HIV-Infizierter ist eine intensive Kooperation zwischen Infektiologen und Hämato-Onkologen notwendig.

DOI: 10.3238/PersInfek.2015.06.05.05

Priv.-Doz. Dr. med. Mark Oette

Krankenhaus der Augustinerinnen Köln, Klinik für Allgemeine Innere Medizin, Gastroenterologie und Infektiologie

Priv.-Doz. Dr. med. Christian Hoffmann

Infektionsmedizinisches Centrum Hamburg

Prof. Dr. med. Dieter Häussinger

Universitätsklinikum Düsseldorf, Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Infektiologie

Interessenkonflikt: Die Autoren Oette, Hoffmann und Häussinger erklären, dass keine Interessenkonflikte vorliegen.

@Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit2315

Von den Autoren wurde das Deutsche HIV-Hämato-Onkologie-Symposium initiiert, das beim Deutsch-Österreichischen AIDS-Kongress (DÖAK) am 24.06 2015 in Düsseldorf erneut stattfinden wird.

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Diffus großzelliges Non-Hodgkin-Lymphom beider Lungen
Bild 1
Diffus großzelliges Non-Hodgkin-Lymphom beider Lungen
Endosonographischer Befund des Magens und seiner Umgebung bei endoskopischem Tumorverdacht
Bild 2
Endosonographischer Befund des Magens und seiner Umgebung bei endoskopischem Tumorverdacht
Analkarzinom in der Anoskopie
Bild 3
Analkarzinom in der Anoskopie
Anale Dysplasien in der Anoskopie
Bild 4
Anale Dysplasien in der Anoskopie
Bedingungsgefüge zwischen Infektionen sowie Verhalten und der Malignomentstehung
Grafik
Bedingungsgefüge zwischen Infektionen sowie Verhalten und der Malignomentstehung
Beispiele von Arzneimittelinteraktionen antiretroviraler und Anti-Tumor-Medikamente
Tabelle
Beispiele von Arzneimittelinteraktionen antiretroviraler und Anti-Tumor-Medikamente
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