ArchivDeutsches Ärzteblatt23/2015Antibiotika und Antibiotikaresistenzen: Vorkommen und Perspektiven

MEDIZINREPORT

Antibiotika und Antibiotikaresistenzen: Vorkommen und Perspektiven

Hacker, Jörg; Kumm, Sandra

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Um den Gesundheitsgefahren durch Infektionskrankheiten zu begegnen, ist eine umfassende, globale Strategie erforderlich. Die Wissenschaftsakademien der G7-Mitgliedsstaaten haben hierfür vier Empfehlungen erarbeitet.

Durch bessere hygienische Verhältnisse, Antibiotika und Impfstoffe konnten Infektionskrankheiten im Verlauf des 20. Jahrhunderts zurückgedrängt werden. Beispiel hierfür ist die erfolgreiche Bekämpfung der Diphtherie, die aufgrund der hohen Durchimpfungsrate im Kindesalter heute in den entwickelten Ländern keine Rolle mehr spielt. Weiterhin entdeckte Alexander Fleming 1928 zufällig die bakterientötende Wirkung des Pilzes Penicillin, so dass 1941 der erste Patient erfolgreich behandelt werden konnte. Seither haben sich Antibiotika zu einem Grundstein der Medizin entwickelt. Antibiotika sind essenziell für die Hochleistungsmedizin mit vielen therapeutischen Verfahren und medizinischen Eingriffen – beispielsweise Organtransplantationen, Chemotherapien oder Gelenkoperationen.

Foto: Bryson Biomedical Illustrations/SPL Agentur Focus
Foto: Bryson Biomedical Illustrations/SPL Agentur Focus

Trotz der Fortschritte haben seit einiger Zeit Infektionskrankheiten – auch in den Industrieländern – wieder an Bedeutung gewonnen. Ursache ist zum einen das Auftreten neuer Krankheiten wie Aids oder der Legionärskrankheit. Zum anderen ist die weltumspannende Mobilität von Produkten und Menschen heute ein fester Bestandteil unserer Gesellschaft und Wirtschaft. Dadurch ergeben sich für Infektionserreger neue Übertragungsmöglichkeiten und Ausbreitungswege. Der Klimawandel beeinflusst zum Beispiel die Lebensräume von Insekten und damit das Verbreitungsgebiet vektorübertragener Infektionskrankheiten (siehe auch vorhergehender Beitrag).

Medizinfortschritt in Gefahr

Zudem entwickelt sich das weltweite Auftreten von Antibiotikaresistenzen zu einem zunehmenden Problem. Laut WHO (1) besteht sogar die Gefahr eines Rückfalls in die präantibiotische Ära, was katastrophale Konsequenzen für weitere Fortschritte in zahlreichen Gebieten der Medizin (Onkologie, Chirurgie, Transplantationsmedizin) hätte. Eine Eindämmung antibiotikaresistenter Bakterien ist trotz diverser nationaler und internationaler Strategien bisher nicht abzusehen.

Antibiotika sind Naturstoffe beziehungsweise Stoffwechselendprodukte von Bakterien und hemmen das Wachstum anderer Mikroorganismen. Bakterien nutzen aber auch ein Grundrepertoire an Resistenzmechanismen, um sich der Schadwirkung antimikrobieller Wirkstoffe zu entziehen. Eine wesentliche Strategie ist die Verminderung der Antibiotikakonzentration im Bakterium. Dies kann beispielsweise durch verminderte Aufnahme („Permeabilitätsbarrieren“) oder erhöhte Ausschleusung durch Transportsysteme erfolgen.

Des Weiteren können Bakterien antimikrobielle Wirkstoffe enzymatisch durch deren Spaltung oder Modifikation inaktivieren. Von klinischer Bedeutung ist insbesondere die enzymatische Hydrolyse der ß-Laktame durch bakterielle ß-Laktamasen. Demgegenüber entwickeln sich genetische Strukturen, die Resistenz gegenüber Antibiotika verursachen, auch de novo durch Mutation bestehender Gene oder prägen sich infolge des Erwerbs bereits existenter Gene anderer Bakterien durch horizontalen Gentransfer aus.

Bereits Alexander Fleming gab in seiner Rede anlässlich der Verleihung des Nobelpreises an ihn, eine erste Warnung zu Antibiotikaresistenzen: „It is not difficult to make microbes resistant to penicillin in the laboratory by exposing them to concentrations not sufficient to kill them, and the same thing has occasionally happened in the body (2).”

Der Einsatz von Antibiotika hat zu einer erheblichen Senkung der Sterblichkeitsrate in der Bevölkerung in Deutschland und auch weltweit geführt. Ein Hauptgrund für diesen langanhaltenden medizinischen Erfolg waren – trotz Zunahme von Antibiotikaresistenzen – die kontinuierliche Entwicklung neuer Antibiotikaklassen, die unterschiedliche Wirkmechanismen haben (3). Jedoch stagniert die Ent-deckung neuer Substanzen seit Mitte der 1980er Jahre und nur einige wenige sind in den letzten Jahrzehnten hinzugekommen (4).

Die meisten neuen Klassen an Antibiotika wurden in den 1950er und 1960er Jahren etabliert (Grafik). Antimikrobielle Wirkstoffe, die nach 2001 auf den Markt kamen, wurden zumeist entwickelt, um bereits bestehende Resistenzen zu überwinden. Beispiele sind die 2014 zugelassenen Antibiotika Telavancin und Ceftobiprol, die beide gegen MRSA eingesetzt werden, sowie das im Mai zugelassene Tedizolid, das gegen komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen durch gram-positive Bakterien und gegen MRSA eingesetzt wird (5).

Zu Beginn dieses Jahres erschien die Mitteilung über die Entwicklung eines neuen Antibiotikums Teixobactin, das eine sehr gute In-vitro-Aktivität gegenüber gram-positiven Bakterien einschließlich resistenter Stämme zeigt (6).

Ein internationales Wissenschaftlerteam hat einen sogenannten iChip entwickelt, der es ermöglicht, Bodenbakterien in ihrer natürlichen Umwelt zu kultivieren, was zur Produktion von verschiedenen Molekülen führte. Das bisher erfolgversprechendste der circa 25 Moleküle ist Teixobactin. Die Studie könnte den Beginn für die Entwicklung neuartiger antimikrobieller Wirkstoffe aus verfügbaren Naturstoffen darstellen, denn es wird vermutet, dass in der Natur viele weitere solcher Substanzen vorkommen.

Antibiotikaresistente Erreger

Während in den letzten Jahren vor allem gram-positive Infektionserreger wie Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) und Vancomycin-resistente Enterokokken (VRE) im Vordergrund des Interesses standen, rückt jetzt auch das zunehmende Auftreten von gram-negativen Infektionserregern, die neben anderen Antibiotikagruppen auch gegen alle ß-Laktamantibiotika resistent sind, in den Fokus (7, Tabelle).

Gestiegen ist auch die Anzahl an Infektionen durch Escherichia coli, die gegen viele Antibiotika gleichzeitig resistent sind, darunter Breitband-Antibiotika wie Fluorochinolone und Cephalosporine der dritten Generation. Ein besonderes Problem stellen dabei die Extended-Spektrum-Beta-Laktamase(ESBL)-produzierenden Keime dar.

Laut WHO sterben in Europa jährlich 25 000 Menschen an Infektionen mit multiresistenten Pathogenen. Der Europäischen Union entstehen durch die Behandlung von Patienten mit multiresistenen Keimen jährlich Kosten in Höhe von circa 1,5 Milliarden Euro (8). Ein Grund für die zunehmende Antibiotikaresistenz ist der weltweit gestiegene Verbrauch an Antibiotika. Global ist er zwischen 2000 und 2011 um 36 Prozent gestiegen (9).

Internationale Empfehlungen

2012 und 2013 hat die Veröffentlichung wegweisender Berichte von Organisationen und Einzelpersonen einschließlich des World Economic Forums (10), des US Centers for Disease Control (11) und des Chief Medical Officer of England (8) zu einem neuen Fokus auf antimikrobielle Resistenzen geführt und das Thema wieder in die Öffentlichkeit gerückt. Der nächste Schritt ist ein Globaler Aktionsplan, der auf der World Health Assembly im Mai dieses Jahres diskutiert wurde (12) sowie die Forderung, Antibiotikaresistenzen als ein „Post-2015 Sus-tainable Development Goal“ aufzunehmen.

Im Vorfeld des G7-Gipfeltreffens der wichtigsten Industrieländer auf Schloss Elmau haben sich auch die Wissenschaftsakademien – darunter die Leopoldina – zur Frage der Antibiotikaresistenzen geäußert und die Stellungnahme „Infectious Diseases and Antimicrobial Resistance: Threats and Neccessary Actions“ erarbeitet (13).

Diese behandelt die weltweit steigende Zahl an Infektionen durch antibiotikaresistente Bakterien. In einer immer stärker vernetzten Welt verbreiten sich diese Krankheitserreger schnell und grenzüberschreitend. Die wachsende Resistenz gegenüber Antibiotika und das Wiederauftreten großer übertragbarer Krankheiten wie zum Beispiel der Tuberkulose bedrohen die Errungenschaften der modernen Medizin, die Gesundheit unserer Gesellschaften und das Erreichen der Millenniumsentwicklungsziele. Eine globale Strategie ist erforderlich, um Gesundheitsrisiken durch Infektionskrankheiten zu begegnen.

Daher empfehlen die Wissenschaftsakademien der G7-Mitgliedsstaaten:

  • Die Erforschung und Herstellung neuer antimikrobiell wirksamer Mittel, Impfstoffe und Diagnostika – nicht zuletzt in öffentlich-privaten Partnerschaften – muss deutlich beschleunigt werden.
  • Es müssen klare Prioritäten in der Forschungsagenda hinsichtlich der Schließung von Wissenslücken im Bereich der wichtigsten Infektionskrankheiten gesetzt werden. Das gilt nicht nur für die Grundlagenforschung, sondern auch für die angewandte und die Translationsforschung.
  • Ein globales Monitoring von Infektionskrankheiten muss etabliert werden, um möglichst frühzeitig und international koordiniert auf neue Ausbrüche reagieren zu können.
  • In allen Berufs- und Bevölkerungsgruppen muss die Sensibilität für die Gefahren von Infektionskrankheiten und für den verantwortungsvollen Einsatz von Antibiotika erhöht werden.

Nationale Programme

Die Leopoldina hat bereits im Januar 2013 zusammen mit der Akademie der Wissenschaften in Hamburg eine Stellungnahme zu Problemen und Perspektiven der Antibiotika-Forschung veröffentlicht (14). Sie weist deutlich darauf hin, dass ohne wirksame Antibiotika die gesamte moderne Medizin in eine Krise gerät – und zwar nicht nur in den sich entwickelnden Ländern, sondern auch in den Industrienationen. Die Stellungnahme empfiehlt unter anderem:

  • die Stärkung der Grundlagenforschung
  • die Verbesserung struktureller Voraussetzungen für Innovationen
  • Erleichterungen für die klinische Forschung
  • die Stärkung der sozio-ökonomischen Forschung sowie
  • die Einrichtung eines Runden Tisches zu Antibiotikaresistenzen und neuen Antibiotika.

Erstmals versammelten sich Vertreter aus Wissenschaft, Politik und Wirtschaft im November 2013 zur Gründung eines Runden Tisches „Antibiotika-Forschung“. Im April fand das Konzept seine Fortsetzung. Während beider Veranstaltungen wurde deutlich, dass die Bekämpfung antimikrobieller Resistenzen ein koordiniertes Vorgehen aller relevanten Akteure erfordert. Forschungsbedarf besteht insbesondere bei Prozessen zur Entwicklung von Essays für die Identifizierung, Validierung und Modifikation von Targets, der Umsetzung von Erkenntnissen aus der Strukturbiologie, Analysen zur Struktur-Wirkungsbeziehung sowie der medizinischen Chemie.

Auf nationaler Ebene hat auch das Bundesministerium für Gesundheit zusammen mit dem Bundesministerium für Ernährung, Landwirtschaft und Verbraucherschutz und dem Bundesministerium für Bildung und Forschung die Deutsche Antibiotika-Resistenzstrategie (DART) entwickelt. Ein Schwerpunkt ist die Stärkung der Surveillance-Systeme zur Antibiotikaresistenz und zum Antibiotikaverbrauch. Am 13. Mai 2015 hat das Bundeskabinett die überarbeitete Version „DART 2020“ beschlossen (15). Diese sieht diverse Maßnahmen vor, die gleichzeitig in der Human- und Veterinärmedizin ansetzen. Des Weiteren sollen die Forschung und die Entwicklung neuer Antibiotika, alternativer Therapiemethoden und schnellerer Testverfahren verstärkt sowie der One-Health-Ansatz konsequent umgesetzt werden.


Prof. Dr. rer. nat. Jörg Hacker

Präsident der Nationalen Akademie der
Wissenschaften Leopoldina

Dr. rer. nat. Sandra Kumm

Referentin, Nationale Akademie der
Wissenschaften Leopoldina

@Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit2315
oder über QR-Code.

1.
World Health Organization. Antimicrobial Resistance. Global Report on surveillance 2014. http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/112642/1/9789241564748_eng.pdf?ua=1 (abgerufen am 27. Mai 2015).
2.
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3.
Shallcross LJ, Howard SJ, Fowler T, Davies SC : Tackling the threat of antimicrobial resistance: from policy to sustainable action. Phil Trans R Soc 2015: B 370, DOI: 10.1098/rstb.2014.0082 CrossRef
4.
Silver LL: Challenges of antibacterial discovery. Clin Microbiol 2011; Rev 24: 71–109.
5.
Verband Forschender Arzneimittelhersteller 2015. Neue Antibiotika: Den Vorsprung gegenüber resistenten Bakterien wahren. www.vfa.de/de/arzneimittel-forschung/woran-wir-forschen/neue-antibiotika-den-vorsprung-wahren.html (abgerufen am 27. Mai 2015).
6.
Ling LL, Schneider T, Peoples AJ, Spoering AL, Engels I, Conlon BP, Mueller A, Schäberle, TF, Hughes DE, Epstein S, Jones M, Lazarides L, Steadman VA, Cohen DR, Felix CR, Fetterman KA, Millett WP, Nitti AG, Zullo AM, Chen C, Lewis K: A new antibiotic kills pathogens without detectable resistance. Nature 2015; 517: 455–9 CrossRef MEDLINE
7.
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9.
Van Boeckel TP, Gandra S, Ashok A, Caudron Q, Grenfell BT, Levin SA, Laxminarayan R: Global antibiotic consumption 2000 to 2010: an analysis of national pharmaceutical sales data. Lancet Infect Dis 2014; 14: 742–50 CrossRef
10.
World Economic Forum. 2013 The dangers of hubris on human health. http://reports.weforum.org/global-risks-2013/risk-case-1/the-dangers-of-hubris-on-human-health/ (abgerufen am 27. Mai 2015).
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