ArchivDeutsches Ärzteblatt26/2015Neue Antidiabetika und kardiovaskuläre Sicherheit: Bedenken wurden jetzt ausgeräumt

MEDIZINREPORT

Neue Antidiabetika und kardiovaskuläre Sicherheit: Bedenken wurden jetzt ausgeräumt

Dtsch Arztebl 2015; 112(26): A-1184 / B-989 / C-961

Zylka-Menhorn, Vera

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Die 2008 gestellte Forderung mehrerer Arzneimittelbehörden, dass Pharmafirmen zusätzlich zur Wirksamkeit auch die kardiovaskuläre Sicherheit neuer Antidiabetika unter Beweis stellen müssen, ist Chance und Herausforderung zugleich.

Kardiale Sicherheit ist eine „Conditio sine qua non“ auch für neue Antidiabetika. Ein kardiovaskulärer Zusatznutzen konnte für sie bislang jedoch noch nicht nachgewiesen werden. Foto: iStockphoto, picture alliance [m]
Kardiale Sicherheit ist eine „Conditio sine qua non“ auch für neue Antidiabetika. Ein kardiovaskulärer Zusatznutzen konnte für sie bislang jedoch noch nicht nachgewiesen werden. Foto: iStockphoto, picture alliance [m]

Typ-2-Diabetiker sind kardiovaskuläre Hochrisikopatienten, die statistisch eine zweifach erhöhte Morbidität und Mortalität aufweisen. Neben der Intervention auf den Glukosestoffwechsel besteht bei ihnen die therapeutische Herausforderung, effiziente Maßnahmen gegen die frühzeitige und starke Progression der Atherosklerose einzuleiten. Ideal wäre es beispielhaft, wenn neue antidiabetische Arzneimittel nicht nur sicher und effektiv den Blutzucker, sondern auch das kardiovaskuläre Risiko senken würden. Anders ausgedrückt: Die Substanz sollte nicht nur Surrogatparameter wie das HbA1c positiv verändern, sondern auch das „Outcome“ der Patienten verbessern – also Herzinfarkt, Schlaganfall und Tod verhindern. So die Wunschvorstellung.

Als 2007 aber eine im New England Journal of Medicine publizierte Metaanalyse zur Therapie mit dem effektiven Insulin-Sensitizer Rosiglitazon ein um 43 % gesteigertes Herzinfarktrisiko konstatierte, riefen die Ergebnisse sowohl die US-amerikanische Zulassungsbehörde (FDA) als auch die europäische (EMA) auf den Plan. Re-Analysen konnten den Verdacht zwar nicht stützen, aber zu diesem Zeitpunkt war das Schicksal des Präparates längst besiegelt. In Europa wurde Rosiglitazon vom Markt genommen, in den USA darf es nur noch unter Einschränkungen verordnet werden. Darüber hinaus verschärften FDA 2008 und EMA 2010 die Auflagen für die Zulassung neuer oraler Antidiabetika. Seither müssen die Hersteller Phase-4-Studien (Postmarketing-Studien) durchführen, um die kardiovaskuläre Sicherheit ihrer Medikamente zu belegen.

Neue Auflagen erfordern verändertes Studiendesign

Diesen erweiterten Anforderungen gerecht zu werden, ist aufwendig: Denn bereits durch Statine, ACE-Hemmer und Anti-Thrombozyten-Wirkstoffe, die zusätzlich zu ihrer Hauptwirkung nachweislich das kardiovaskuläre Risiko der Patienten vermindern (und damit zur Standardtherapie anvancierten), konnte die kardiovaskuläre Ereignisrate deutlich gesenkt werden – auch in höheren Risikogruppen; sie liegt jetzt im Bereich von 2 bis 3 % pro Jahr. Es wird daher für Pharmafirmen immer schwieriger, weitere inkrementelle Therapienutzen ihrer Arzneimittel-Neuentwicklungen zu demonstrieren.

Aus diesem Grund müssen Studien, wenn sie die Überlegenheit („superiority“) eines neuen Medikaments im Vergleich zu Placebo (und einer Standardtherapie als Basis) zeigen wollen, große Teilnehmerzahlen involvieren. Bei einer – wie oben dargestellt – kardiovaskulären Hintergrundereignisrate von 2 % pro Jahr erfordert dies mehr als 10 000 Patienten, die im Durchschnitt drei Jahre beobachtet werden müssen. Eine Alternative mit geringeren Teilnehmerzahlen stellen Studien dar, deren Vergleich auf Nichtunterlegenheit („non-inferiority“) angelegt ist.

Doch welche klinischen Endpunkte wählt man für solche Studien aus? Kriterien, die sowohl die Ärzte als auch die Regulierungsbehörden am meisten interessieren, sind die schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignisse: Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt oder Schlaganfall (MACE), häufig mit einer Zeit-zu-Ereignis-Analyse vereinigt. Zu diesem „primären Endpunkt“ können auch „weichere“ Faktoren hinzugefügt werden – wie instabile Angina, Revaskularisation, Blutungen oder Kranken­haus­auf­enthalt wegen Herz-Kreislauf-Symptomen.

Neue Antidiabetika sicher, aber ohne Zusatznutzen

Viele Hersteller antidiabtischer Wirkstoffe führten nach 2008 solche Endpunktstudien durch – auch in der Hoffnung, den Einsatz ihrer effektiven, aber meist hochpreisigen Wirkstoffe durch einen Zusatznutzen für die Patienten belegen zu können. Trotz eindeutiger glykämischer Effektivität sind die Dipeptidylpeptidase-(DPP)-4-Inhibitoren Alogliptin, Saxagliptin, Sitagliptin sowie der GLP-1-Agonist Lixisenatid jedoch am Wunschziel eines additiven kardiovaskulären „benefit“ gescheitert: Saxagliptin mit
16 492 Patienten in SAVOR-TIMI und Alogliptin (in Deutschland nicht auf dem Markt) mit 5 380 Typ-2-Diabetikern in EXAMINE.

Unter der Therapie mit Saxagliptin waren Patienten signifikant häufiger (27 %) wegen Herzinsuffizienz stationär aufgenommen worden. Eine entsprechende Tendenz unter Alogliptin (19 %) war statistisch nicht signifkant. Die Gründe für die erhöhten Hospitalisierungsraten sind unklar. Diskutiert wurde damals unter anderem, ob es sich um einen Zufall oder eher einen Substanz- oder Klasseneffekt der neuen Antidiabetika handelt.

Mit Spannung erwartete man daher den Ausgang von zwei weiteren Sicherheitsstudien, die auf der diesjährigen Jahrestagung der American Diabetes Association in Boston vorgestellt worden sind: TECOS mit dem in Deutschland meistverordneten DPP-4-Hemmer Sitagliptin und ELIXA mit Lixisenatid. Bei TECOS* handelt es sich um eine endpunktgesteuerte Studie zur kardiovaskulären Langzeitsicherheit (n = 14 742), in der eine antidiabetische Standardtherapie entweder mit Sitagliptin oder Plazebo bei Typ-2-Diabetikern mit dokumentierter kardiovaskulärer Vorerkrankung verglichen wurde. Um den prognostischen Einfluss unabhängig von der Blutzuckerkontrolle untersuchen zu können, wurde in beiden Gruppen ein vergleichbarer HbA1c-Wert angestrebt.

Der primäre kombinierte Endpunkt war definiert als die Zeit bis zum ersten bestätigten Auftreten eines der folgenden Ereignisse: kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt, nicht-tödlicher Schlaganfall oder eine instabile Angina pectoris, die eine Krankenhausaufnahme erfordert. Für eine Auswertung auf Nicht-Unterlegenheit mussten 1 300 primäre Endpunkte erreicht werden. Dies war im medianen Follow-up von drei Jahren der Fall bei 11,4 % der Sitagliptin- und 11,6 % der Placebogruppe (HR = 0,99; 95 % KI 0,89–1,09; p< 0,001). Der Anteil kardiovaskulärer Todesfälle lag bei 5,2 % respektive 5,0 % (p=0,71).

Die Ergebnis-Neutralität betrifft auch den (weicheren) Endpunkt Herzinsuffizienz. Für Sitagliptin ermittelte man eine Hazard Ratio von 1,00, wobei ein 95-%-Konfidenzintervall von 0,83 bis 1,20 kaum Zweifel an der Sicherheit in diesem Punkt zulässt. Auch die Bedenken, dass der DDP-4-Inhibitor die Bauchspeicheldrüse schädigen könnte, werden durch TECOS entkräftet. Unter Sitagliptin war die Zahl der akuten Pankreatitiden (0,3 %) und Pankreaskarzinome (0,1 %) nicht signifikant verschieden von denen unter Placebo beide 0,2 %). Nach Ansicht von Prof. Dr. Rury R. Holman von der Oxford University, einem der Studienleiter, „ist Sitagliptin daher auch bei Hochrisikopatienten sicher.“

Auch die ELIXA-Studie bot keine Überraschungen. An ihr hatten
6 068 Typ-2-Diabetiker teilgenommen, die 70 Tage zuvor ein akutes Koronarsyndrom erlitten hatten. Zusätzlich zur antidiabetischen Standardtherapie erhielten sie entweder den GLP-1-Agonisten Lixisenatid oder Placebo. Primärer Endpunkt war wie in TECOS ein erneutes kardiovaskuläres Ereignis, also Herzinfarkt, Schlaganfall, Hospitalisierung wegen instabiler Angina pectoris oder Herz-Kreislauf-Tod. „Dieser trat unwesentlich häufiger unter Lixisenatid auf“, wie Studienleiter Prof. Dr. Marc Pfeffer vom Brigham and Women’s Hospital, Boston, berichtete (Hazard-Ratio von 1,02, 95-%-Konfidenzintervall von 0,887 bis 1,172). Akute Pankreatitiden und Pankreaskarzinome wurden nicht häufiger beobachtet als unter Placebo. Für Pfeffer endete die erste kardiovaskuläre Endpunktstudie mit einem GLP-1-Agonisten daher „in allen Aspekten neutral.“ Lixisenatid sei kardiovaskulär sicher und die Ergebnisse von ELIXA eine Beruhigung für Ärzte und Patienten.

Auf dem Kongress wurde zudem ein Poster (164-LB) zu dem vormals in SAVOR-TIMI untersuchten Saxagliptin gezeigt: Nach einer retrospektive Beobachtungsstudie mit mehr als 100 000 Patienten ergibt sich nunmehr keine Evidenz für ein erhöhtes Hospitalisierungsrisiko aufgrund von Herzinsuffizienz bei Typ-2-Diabetikern im Vergleich zu Sitagliptin.

Zweifel am kardioprotektiven Effekt der Glucosesenkung

Am Ende des Kongresses machte sich Enttäuschung breit, dass die stabile blutzuckersenkende Wirkung der neuen Antidiabetika (der Anteil der Patienten mit einem HbA1c < 7 % nahm in den Studien deutlich zu) keine günstigen Auswirkungen auf die kardiovaskuläre Prognose der Patienten hat. Immer mehr Kardiologen bezweifeln deshalb, dass die Glucosesenkung hierauf überhaupt einen Effekt hat. Ein solcher Zusatznutzen war 1999 in der wegweisenden UKPDS-Studie allerdings auch erst nach zehn Jahren zu beobachten gewesen. Damals formulierte man die Faustregel, dass das Absenken des HBA1c um einen Prozentpunkt zu 15 % weniger kardivaskulären Ereignissen führt. Die UKPDS war allerdings mit den „Klassikern“ der Diabetestherapie – Metformin und Sulfonylharnstoffe – durchgeführt worden.

Dr. med. Vera Zylka-Menhorn

*New England Journal of Medicine 2015; doi: 10.1056/NEJMoa1501352)

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