ArchivDeutsches Ärzteblatt27-28/2015Infektionskrankheiten: MERS – Profil eines neuen Erregers

MEDIZINREPORT

Infektionskrankheiten: MERS – Profil eines neuen Erregers

Grunert, Dustin; Siegmund-Schultze, Nicola

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Das Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus ist eine neu entdeckte Zoonose, die tödliche Atemwegsinfektionen und Multiorganversagen hervorrufen kann. Nun gibt es größere Ausbrüche auf zwei Kontinenten – und viele offene Fragen.

Interkontinentale Ausbreitung von MERS: 1 356 Fälle wurden bislang der WHO gemeldet, mindestens 484 Patienten starben. Am stärksten betroffen ist Saudi-Arabien mit 1 039 Fällen seit 2012, es folgt Korea mit 181 Fällen. Abbildung: WHO
MERS – Profil eines neuen Erregers
Interkontinentale Ausbreitung von MERS: 1 356 Fälle wurden bislang der WHO gemeldet, mindestens 484 Patienten starben. Am stärksten betroffen ist Saudi-Arabien mit 1 039 Fällen seit 2012, es folgt Korea mit 181 Fällen. Abbildung: WHO

Krankheitserreger könnte man als „Gewinner der Globalisierung“ bezeichnen: Der Mensch erschließt neue Ressourcen in zuvor unberührter Natur, seine Mobilität ist höher denn je. Zugleich können sich Krankheitserreger schneller als jedes andere Lebewesen an Veränderungen anpassen und heutzutage innerhalb von ein bis zwei Tagen um die Welt reisen. In den letzten beiden Jahrzehnten sind viele neue oder zuvor nicht erkannte virale Krankheitserreger (emerging viruses) aufgetreten, einige fallen in die höchsten Risikogruppen 3 und 4: das Hendra-Virus (1994), das Nipah-Virus (1999), das SARS-Coronavirus (2003), das Bundibugyo-Virus, ein Ebola-Virus-Verwandter (2008>), oder das Lujo-Virus, ein Lassa-Virus-Verwandter (2009). Hinzu kommen neue Varianten von Vogelgrippeviren, die zum Teil für den Menschen hochpathogen sind. Seit kurzem MERS-CoV, das Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus, phylogenetisch verwandt mit SARS (Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus), erstmals isoliert im September 2012 von einem 60-jährigen Patienten in einer Klinik der saudiarabischen Stadt Jeddah (1). Der Patient starb. Wie der Erreger von SARS gehörte der von MERS in die Risikogruppe 3, erläutert Dr. med. Udo Buchholz, Leiter der Abteilung Epidemiologie am Robert Koch-Institut (RKI) Berlin. Seit der ersten bekannt gewordenen MERS-Infektion sind der Welt­gesund­heits­organi­sation (WHO) 1 356 Infizierte und 484 Todesfälle gemeldet worden (Stand: 26. Juni), die Dunkelziffer Infizierter wird als erheblich eingeschätzt.

Die größeren Ausbrüche sind bisher krankenhausassoziiert

Die meisten Erkrankungen gibt es auf der arabischen Halbinsel: Einzelfälle, immer wieder aber auch größere, krankenhausassoziierte Ausbrüche. Im Mai 2015 wurde MERS dann erstmals durch einen Reisenden von der arabischen Halbinsel nach Südkorea eingeschleppt und versursachte dort ebenfalls weitgehend nosokomiale Ausbrüche. In China, Thailand, den USA und Eu-ropa gab es importierte Fälle.

Noch ist das Wissen über das neu erkannte Virus lückenhaft: über seine Reservoire, Übertragungswege und deren Effektivität. Der Erreger von MERS ruft ebenso wie der von SARS erkältungs- und grippeähnliche Symptome hervor, bei schweren Verläufen von MERS kommt es zu atypischen Pneumonien und häufig zum Nierenversagen, teilweise zum Multiorganversagen. MERS ist nach aktuellem Kenntnisstand nicht so leicht von Mensch zu Mensch übertragbar wie SARS, sondern nur bei engem Kontakt, und es scheint anders als SARS derzeit kein pandemisches Potenzial zu haben. In der SARS-Pandemie erkrankten 2002/2003 mehr als 8 000 Menschen circa 1 000 starben. MERS ist mit einer höheren Letalität (20 bis 40 Prozent) assoziiert als SARS.

MERS-Coronavirus auf der Oberfläche einer Wirtszelle: Wie die Zacken einer Krone werden die Spikes des Virions im Elektronenmikroskop sichtbar. Sie binden an ihren Rezeptor, die Dipeptidylpeptidase 4. Foto: NIAID
MERS-Coronavirus auf der Oberfläche einer Wirtszelle: Wie die Zacken einer Krone werden die Spikes des Virions im Elektronenmikroskop sichtbar. Sie binden an ihren Rezeptor, die Dipeptidylpeptidase 4. Foto: NIAID

Die WHO forderte vor kurzem international zu erhöhter Wachsamkeit auf. „Das ist ein Weckruf an alle Länder“, sagt Buchholz. „Es besteht zwar für die Allgemeinbevölkerung in Deutschland kein erhöhtes Risiko, aber angesichts von jährlich circa einer Million Menschen, die aus Saudi-Arabien kommend nach Deutschland reisen, müssen wir jederzeit mit importierten Fällen rechnen.“ Bei unerkannten Infektionen könne der Erreger auch in deutschen Kliniken zu Ausbrüchen mit Sekundär- und Tertiärinfektionen führen, sagt Buchholz, von schweren Verläufen seien bislang vor allem komorbide Patienten betroffen. In Deutschland gab es bislang drei importierte MERS-Fälle, der erste im März 2013, der dritte im Mai 2015. Erkrankt waren Männer, zwei von ihnen starben.

MERS-CoV ist wie die meisten „emerging infectious diseases“ eine Zoonose. „Die zellbiologischen und ökologischen Voraussetzungen für den Wirtswechel und die Epidemiologie sind noch unzureichend bekannt“, erläutert Prof. Dr. med. Christian Drosten, Leiter des Instituts für Virologie der Universität Bonn. Drosten hatte 2003 als erster Forscher das SARS-CoV sequenziert und die Daten direkt im Internet allgemein zugänglich gemacht. Er ist auch für MERS ein international renommierter Experte.

„Bei SARS sind Fledertiere ein Reservoir, bei MERS wurden sie ebenfalls als Reservoir vermutet, sind aber als solches nicht nachgewiesen“, sagt Drosten. Dromedare gelten als Reservoir. Vermutlich kann sich der Mensch bei ihnen infizieren, es wurden genetisch identische MERS-CoV aus Kamelen und Patienten isoliert (2, 3).

Unklar sind die Tier-Mensch-Übertragungswege und -materialien: Werden Menschen direkt durch Nasalsekrete des Kamels oder auch über andere Ausscheidungen infiziert? Kann Inhalation eine Rolle spielen? Haben Kamelprodukte wie Fleisch oder Milch Relevanz? Wie wahrscheinlich ist eine Erhöhung der Pathogentiät durch Mutationen (4)?

Serologischen Untersuchungen von Drosten und seinem Team zufolge haben in Saudiarabien 0,15 Prozent der gesunden Bevölkerung Antikörper gegen MERS, unter den Kamelhirten sind es 2,3 Prozent und unter den an Kamelschlachtungen beteiligten Arbeitern 3,6 Prozent. Allein in Saudi-Arabien seien circa 40 000 Menschen positiv für MERS-Antikörper (5). Vor allem junge Kamele – sie werden meist im Frühjahr geboren – sind offenbar empfänglich für MERS-Infektionen, wenn sie den Schutz durch mütterliche Antikörper verlieren. „Bei der weiten Verbreitung der Kamele als Nutztiere ist es wahrscheinlich, dass MERS immer wieder vom Tier auf den Menschen übertragen wird“, sagt Drosten. Derzeit rät die WHO nicht ab von Reisen in arabische Länder, Reisende sollten sich aber von Kamelen und Kamelmärkten fernhalten.

Auch Mensch-zu-Mensch-Übertragungen (6), in Südkorea Infektionsketten mit vier Generationen, und subklinische Infektionen bei Kontaktpersonen in gemeinsamen Haushalten wurden nachgewiesen (7). Bei 20 bis 40 Prozent der Infizierten lässt sich kein Kontakt zu infizierten Menschen oder Tieren nachweisen. „Da gibt es noch viele Fragen“, sagt Buchholz.

MERS ist das sechste bekannte Virus aus der Familie der Coronaviren, das den Menschen infizieren kann. Es ist ein einzelsträngiges RNA-Virus und gehört wie SARS in die Gattung der Betacoronaviren. Über Proteine auf der Oberfläche, den Spikes, binden sich Viruspartikel an Wirtszellrezeptoren. Bei SARS ist der Rezeptor das Angiotensin-Konversions-Enzym (ACE) 2, bei MERS die Dipeptidylpeptidase (DPP) 4, an die MERS bei verschiedenen Spezies bindet. DPP 4 ist ein Inkretinspaltendes Enzym, es ist pharmakologische Zielstruktur von Antidiabetika (Gliptine). DPP 4 wird unter anderem in Epi- und Endothelien der oberen und vor allem unteren Atemwege exprimiert, außerdem von alveolären Makrophagen und in der Niere, dort wo auch MERS-Virusantigen in menschlichem Gewebe nachgewiesen wurde(8). Mit dem Expressionsmuster von DPP 4 ließe sich der Tropismus des Erregers erklären. Gewebezerstörungen in Lunge und Nieren könnten direkt durch das Virus oder indirekt durch Hypoxie entstehen.

Viruslast in den unteren Atemwegen am höchsten

Ein deutsches Forscherteam hat beim ersten in Deutschland verstorbenen Patienten die MERS-CoV-Virulsast in verschiedenen Organen beschrieben: Am höchsten war sie in den unteren Atemwegen. In Urin, Stuhl und Blut waren die Virusmengen niedrig. Das könne darauf hindeuten, dass die Ansteckungsgefahr über diese Wege vergleichsweise gering ist, meint Drosten (9).

Grundsätzlich haben Coronaviren aufgrund hoher Mutations- und Rekombinationsraten ein hohes Potenzial für Anpassungen und speziesübergreifende Wirtswechsel. So hat SARS durch Mutation eine Anpassung an humanes ACE erworben. Bei den MERS-Ausbrüchen in Korea war befürchtet worden, das Virus sei durch Mutationen im Gen für ein Oberflächenprotein, das an DPP 4 bindet, leichter auf Menschen übertragbar geworden. Vor wenigen Tagen gab es Entwarnung – vorläufig. Drosten erklärte im Namen der Gesellschaft für Virologie, das koreanische Virus sei genetisch keine neue Linie, sondern Teil der derzeit zirkulierenden Virusstämme im arabischen Raum (10).

Die Krankenhausausbrüche von MERS in Korea lassen sich nach Angaben der WHO durch verzögerte Diagnose des Indexfalls, einen häufigen Wechsel der Kliniken und die Pflege von Patienten durch Angehörige mit entsprechenden Hygieneproblemen erklären. Inzwischen hat sich dort auch ein behandelnder Arzt mit dem Virus infiziert. Die nun effiziente Beobachtung von Kontaktpersonen habe zur deutlichen Abnahme der Erkrankungen geführt, auf ein Ende des Ausbruchs sei zu hoffen.

Das RKI hat seit 2013 eine Falldefinition zur weiteren diagnostischen Abklärung von MERS veröffentlicht (www.rki.de). Bei schweren Pneumonien und Atemnotsyndrom sollte generell auch unabhängig von einer Reiseanamnese eine labordiagnostische Abklärung der Ursache erfolgen, empfiehlt das RKI (11).

Für Verdachtsfälle sollte zum Schutz des Personals eine erweiterte Basishygiene mit zusätzlichem Schutz der Atemwege durchgeführt werden. Das betonte auch Buchholz: „Das medizinische Personal muss sich vor allem auch selber vor Atemwegserkrankungen schützen – das gilt auch ganz unabhängig von MERS, zum Beispiel bei RSV oder Influenza.

Auch wenn der gesunde Erwachsene möglicherweise nicht symptomatisch erkrankt, kann er trotzdem das nächste Kind – auch das eigene – anstecken.“ Grundsätzlich sei auf den korrekten Sitz der Maske zu achten. Differenzialdiagnostisch sollte MERS-CoV besonders dann in Betracht gezogen werden, wenn sich der Patient oder die Patientin mit Pneumonie in den 14 Tagen vor Erkrankungsbeginn

  • in einem Land der arabischen Halbinsel aufgehalten oder
  • Kontakt mit einer medizinischen Einrichtung (Klinik, Notfallaufnahme, Arztpraxis) des Gesundheitswesens in Südkorea oder
  • einen Kontakt mit Patienten mit bestätigter oder wahrscheinlicher MERS-CoV-Infektion hatte.

Bei Patienten mit schweren Atemwegserkrankungen empfiehlt sich, mögliche Reisen in die Ansteckungsregionen von Personen aus dem Umfeld in Erfahrung zu bringen. „Es könnte sich schon um die Sekundärinfektion handeln – die erfasse ich mit der Reiseanamnese nicht“, erklärt Buchholz. Man solle sich nicht scheuen, genau zu fragen. Bei einer Häufung von intensivpflichtigen Patienten mit Pneumonien und einem epidemiologischen Zusammenhang, zum Beispiel am Arbeitsplatz, in der Familie, aber vor allem auch in Kliniken, sollte MERS-CoV ebenfalls als Auslöser in Betracht gezogen werden.

Schon bei Verdacht auf MERS Gesundheitsamt informieren

„Wenn ein Patient die Kategorie zur weiteren diagnostischen Abklärung erfüllt, muss bereits das Gesundheitsamt informiert werden“, sagt Buchholz. Spätestens vor der Probeentnahme zur labordiagnostischen Abklärung sollte sich der Arzt vor einer Infektion mit einer Atemschutzmaske, vorzugsweise FFP2, behelfsmäßig auch mit einem Mund-und-Nasenschutz, Augenschutz, Handschuhen, Schutzkittel schützen. Vorrangig ist, den direkten Kontakt mit Sekreten und Körperflüssigkeiten zu meiden. Die Hygieneempfehlungen bei der Versorgung von Patienten mit wahrscheinlicher oder bestätigter MERS-Infektion entsprechen denen von SARS.

Proben aus dem unteren Atemwegstrakt (Sputum, Trachealaspirat, bronchoalveoläre Lavage) sind solchen aus dem oberen Atemwegs-trakt vorzuziehen, da es bei Material aus den oberen Atemwegen zu falsch-negativen Untersuchungsergebnissen kommen kann. Weil Koinfektionen mit anderen Erregern wie Influenza beobachtet wurden, sollten Patienten mit schwerer respiratorischer Erkrankung auch dann auf MERS getestet werden, wenn ein schon identifizierter, anderer Erreger das Ausmaß der Erkrankung nicht vollständig erklärt. Die initiale Diagnostik erfolgt per Reverse-Transkiptase-PCR, eine Blutabnahme ist nicht erforderlich. „Eine Serokonversion kann erst nach vier Wochen auf der Basis gepaarter Seren sicher festgestellt werden. Sie ist für das akute Management nicht relevant, kann aber für spezielle, zum Beispiel epidemiologische Fragestellungen hilfreich sein“, erläutert Buchholz.

Dustin Grunert

Dr. rer. nat. Nicola Siegmund-Schultze

@Literatur und Hinweise auf Meldeformulare und Konsiliarlabore im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit2715
oder über QR-Code.

3 Fragen an . . .

Prof. Dr. med. Christian Drosten, Virologe an der Universität Bonn

Prof. Dr. med. Christian Drosten, Virologe an der Universität Bonn
Prof. Dr. med. Christian Drosten, Virologe an der Universität Bonn

Epidemien durch neu entdeckte Viren oder Varianten scheinen häufiger zu werden: SARS, Influenza, jetzt MERS. Wie ist das erklärbar?

Christian Drosten: Wild- und Nutztiere sind Quellen neuer humanpathogener Viren. Wirtswechsel vom Tier zum Menschen finden häufig statt, ohne dass immer eine Epidemie ausgelöst wird. Aber die Bedrohung ist natürlich latent vorhanden.

Lässt sich die Identifikation solcher Viren optimieren?

Drosten: Es gibt sehr viele Ansatzpunkte für die Optimierung, die international diskutiert werden. Zwei Aspekte: Es ist wichtig, ätiologisch unklare Fälle akuter Infektionen aufzuklären, auch wenn es sich zunächst für die Klinikverwaltung nicht rechnet. Moderne Sequenziertechniken haben hier große Bedeutung. Zum anderen müssen die Daten der Sequenzierung unverzüglich allgemein zugänglich gemacht werden, damit die Länder Tests zum Erregernachweis etablieren können, ohne auf verschickte Proben warten zu müssen. Zeitverzögerungen können wir uns nicht leisten.

Ist MERS in einigen Tierpo-pulationen oder beim Menschen neu aufgetreten oder nur unentdeckt geblieben?

Drosten: In Blutproben von Kamelen, die Anfang der 80er Jahre genommen wurden, haben wir MERS-Antikörper nachgewiesen, in Kamelpopulationen gibt es das Virus also schon seit mindestens 30 Jahren. Blutproben des Menschen waren bislang nur bis 2011 zurückverfolgbar. Wir wissen über die Übertragungswege noch relativ wenig. Wir haben subklinisch infizierte Menschen im Kreis von Angehörigen Erkrankter identifiziert, die das Virus im Rachen trugen, aber nur in geringer Konzentration. Es gibt keine Hinweise auf eine Viruspersistenz, allerdings hat es schon Fälle mit langwieriger Ausscheidung über mehrere Wochen gegeben. Eine Pandemie ist derzeit wenig wahrscheinlich, aber große Ausbrüche weiter möglich. Hygiene ist entscheidend zur Prävention. Nicola Siegmund-Schultze

Hinweise auf Meldeformulare und Konsiliarlabore

Falldefinition des RKI

www.rki.de/DE/Content/InfAZ/C/Corona/Corona_Falldefinition.pdf;

Meldeformular Gesundheitsamt

www.rki.de/DE/Content/Infekt/IfSG/Meldeboegen/Arztmeldungen/arztmeldung_vorschlag_rki.html;

Hygiene bei Versorgung von Patienten mit wahrscheinlicher oder bestätigter MERS-Infektion

www.rki.de/DE/Content/Infekt/Krankenhaushygiene/Erreger_ausgewaehlt/SARS/SARS_pdf;

Labordiagnostik am RKI

www.rki.de/DE/Content/InfAZ/C/Corona/Coronavirus-Infektionen.html?nn=3223662

Labordiagnostik am Konsiliarlabor der Universität Bonn

www.virology-bonn.de/index.php?id=40

1.
Zaki AM, van Boheemen S, Bestebroer TM, Osterhaus A, Fouchier R: Isolation of a novel coronavirus from a man with pneumonia in Saudi Arabia. N Engl J Med 2012; 367:1814–20.
2.
Memish ZA, Cotten M, Meyer B, Watson SJ, Alsahafi AJ, Al Rabeeah AA, et al. Human Infection with MERS Coronavirus after Exposure to Infected Camels, Saudi Arabia, 2013. Emerging infectious diseases. 2014 Jun;20(6):1012–5.
3.
Haagmans BL, Al Dhahiry SH, Reusken CB, Raj VS, Galiano M, Myers R, et al. Middle East respiratory syndrome coronavirus in dromedary camels: an outbreak investigation. Lancet Infect Dis 2014; 14:140–5.
4.
Zumla A, Hui DS, Perlman S: Middle East respiratory syndrome. Lancet 2015;
Published online: http://dx.doi.org/10.1016/S0140–6736(15)60454–8.
5.
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6.
Assiri A, McGeer A, Perl IM, Price CS, Rabeeah A, et al.: Hospital Outbreak of Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus. N Engl J Med 2013; 369: 407–16.
7.
Drosten C, Meyer B, Müller MA, Corman VM, Al-Masri M, et al.: Transmission of MERS-Coronavirus in Household Contacts. N Engl J Med 2014; 371: 828–35.
8.
Hocke AC, Becher A, Knepper J, Peter A, Holland G, et al.: Emerging human Middle East respiratory syndrome coronavirus
causes widespread Infection and alveolar damage in human lungs. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2013; 7: 882–6.
9.
Drosten, C, Seilmaier M, Corman VM, et al.: Clinical features and virological analysis of a case of Middle East respiratory syndrome coronavirus infection. Lancet Infect. Dis 2015; 13: 745-51.
10.
Drosten, C., Muth, D., Coman, V., Hussain, R., et al., Outbreaks of Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus in Jeddah and Riyadh, Kingdom of Saudi Arabia, 2014. Clin Infect Dis 2015; 60: 369–77.
11.
Buchholz U, Buda S. Haas W.: Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus. An die Reiseanamnese denken. Dtsch Aerztebl 2013; 44: A2078-9.
Interkontinentale Ausbreitung von MERS: 1 356 Fälle wurden bislang der WHO gemeldet, mindestens 484 Patienten starben. Am stärksten betroffen ist Saudi-Arabien mit 1 039 Fällen seit 2012, es folgt Korea mit 181 Fällen. Abbildung: WHO
MERS – Profil eines neuen Erregers
Interkontinentale Ausbreitung von MERS: 1 356 Fälle wurden bislang der WHO gemeldet, mindestens 484 Patienten starben. Am stärksten betroffen ist Saudi-Arabien mit 1 039 Fällen seit 2012, es folgt Korea mit 181 Fällen. Abbildung: WHO
Prof. Dr. med. Christian Drosten, Virologe an der Universität Bonn
Prof. Dr. med. Christian Drosten
Prof. Dr. med. Christian Drosten, Virologe an der Universität Bonn
1.Zaki AM, van Boheemen S, Bestebroer TM, Osterhaus A, Fouchier R: Isolation of a novel coronavirus from a man with pneumonia in Saudi Arabia. N Engl J Med 2012; 367:1814–20.
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7.Drosten C, Meyer B, Müller MA, Corman VM, Al-Masri M, et al.: Transmission of MERS-Coronavirus in Household Contacts. N Engl J Med 2014; 371: 828–35.
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10.Drosten, C., Muth, D., Coman, V., Hussain, R., et al., Outbreaks of Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus in Jeddah and Riyadh, Kingdom of Saudi Arabia, 2014. Clin Infect Dis 2015; 60: 369–77.
11.Buchholz U, Buda S. Haas W.: Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus. An die Reiseanamnese denken. Dtsch Aerztebl 2013; 44: A2078-9.

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