PET und PET-CT zur Bewertung des Ansprechens einer neoadjuvanten Therapie beim Ösophaguskarzinom

Eine systematische Übersicht

Hintergrund: Das Ansprechen auf eine neoadjuvante (Radio)chemotherapie bei Ösophaguskarzinom wird häufig mit Hilfe einer Positronenemissionstomographie (PET) allein oder zusammen mit einer Computertomographie (CT) (PET-CT) beurteilt. Der patientenrelevante Nutzen und die diagnostische Güte dieser bildgebenden Verfahren werden in dieser Übersichtsarbeit evaluiert.

Methoden: Es erfolgte eine systematische Recherche in Medline, Embase und der Cochrane Library nach randomisierten kontrollierten Studien (RCTs) und kontrollierten klinischen Studien (CCTs), die PET-CT mit konventionellen Verfahren wie Endosonographie und CT vergleichen. Die diagnostische Güte der beschriebenen Technologien wurde anhand recherchierter systematischer Übersichtsarbeiten in Kombination mit Primärstudien, die eine Aktualisierungsrecherche hervorbrachte, analysiert.

Ergebnisse: Es wurden keine RCTs identifiziert, die den patientenrelevanten Nutzen der PET-CT untersuchten. Gefunden wurden 20 Diagnosestudien, in die insgesamt 854 Patienten (Männeranteil 82,2 %) eingeschlossen worden waren. Die Studien hatten ein hohes Verzerrungspotenzial. In zwei Studien wurden PET-CT direkt mit der Endosonographie oder der CT verglichen. Die Punktschätzer der Sensitivitäten und Spezifitäten in den einzelnen Studien waren sehr heterogen. Bei 54 % (Median) der Patienten war histopathologisch kein Therapieansprechen nach Abschluss der Behandlung zu verzeichnen. Wenn als Grenze eine mindestens 35-prozentige Abnahme des „standard uptake value“(SUV)-Werts gesetzt wurde, lag beim frühen Therapieansprechen der Median des negativen prädiktiven Wertes der PET bei 86,5 %.

Schlussfolgerungen: Es gibt keine robuste Evidenz für einen patientenrelevanten Nutzen der PET und PET-CT beim Ösophaguskarzinom. PET hat ein Potenzial, nach den ersten Therapiezyklen zwischen Therapieansprechern und Nichtansprechern unterscheiden zu können. Daher sind RCTs mit patientenrelevanten Endpunkten erforderlich.

Das Ösophaguskarzinom verursacht in Deutschland circa 3 % aller Krebstodesfälle bei Männern und 1 % bei Frauen (1). Die neoadjuvante Chemotherapie (NAC) und die Radiochemotherapie (NARC) sind zu wichtigen Behandlungsmöglichkeiten für Ösophaguskarzinome und Karzinome des gastroösophagealen Übergangs geworden. Eine neoadjuvante Therapie hat das Ziel, die Tumorgröße zu reduzieren, um diesen anschließend chirurgisch komplett entfernen zu können (2, 3).

Die Positronenemissionstomographie (PET) allein oder zusammen mit einer Computertomographie (CT) (PET-CT), ist eine nichtinvasive diagnostische Technologie, die hilfreich sein könnte, ein Tumoransprechen auf eine neoadjuvante Therapie (frühzeitig) zu erkennen. Wenn durch die PET oder PET-CT das Nichtansprechen auf eine Therapie verlässlich vorhergesagt werden könnte, könnte man die neoadjuvante Behandlung frühzeitig abbrechen oder zu einer anderen Therapie wechseln, und somit unnötige Nebenwirkungen wie zum Beispiel Müdigkeit, Übelkeit oder Erbrechen (4) vermeiden.

Das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) erhielt vom Gemeinsamen Bundesausschuss den Auftrag, den patientenrelevanten Nutzen (= kausal begründete positive Effekte einer medizinischen Intervention auf patientenrelevante Endpunkte [5]) der PET-CT und PET im Hinblick auf Primärstaging, Therapieansprechen und Rezidivdiagnostik beim Ösophaguskarzinom systematisch zu bewerten (6).

Das primäre Ziel der vorliegenden systematischen Übersicht war es, den patientenrelevanten Nutzen der PET-CT und PET zur Beurteilung des Ansprechens auf NAC und NARC beim Ösophaguskarzinom zu untersuchen. Dies galt sowohl für das frühe Ansprechen (nach den ersten Behandlungszyklen) als auch für das späte Ansprechen (nach Abschluss der neoadjuvanten Therapie).

Für den Fall, dass die Evidenzlage nicht genügte, um das primäre Ziel zu erreichen, sollte die diagnostische Genauigkeit der PET-CT und PET beim frühen (verzögerter Referenztest) und späten Therapieansprechen (Bildgebung und Referenztest zum selben Zeitpunkt) untersucht werden (sekundäres Ziel).

Methoden

Suchstrategie und Studienauswahl

Für das primäre Ziel wurde in Medline (Publikationszeitraum: 1946 bis März 2015) und Embase (Publikationszeitraum: 1980 bis März 2015) nach randomisierten kontrollierten Studien (RCTs) und kontrollierten klinischen Studien (CCTs) gesucht.

Für das zweite Ziel wurde eine Übersicht von Reviews erstellt. Dazu wurde in der „Cochrane Database of Systematic Reviews“, in der „Database of Abstracts of Reviews of Effects“ sowie in der „Health Technology Assessment Database“ nach systematischen Übersichten gesucht. Zusätzlich wurde im März 2015 eine Aktualisierungsrecherche nach diagnostischen Primärstudien in Medline und Embase durchgeführt, um den von den systematischen Übersichten unberücksichtigten Zeitraum abzudecken.

Die Suchstrategie wurde von einem Informationsspezialisten konzipiert und von einem weiteren überprüft. Sie wurde im Abschlussbericht detailliert beschrieben (6).

Einschlusskriterien

Für das primäre Ziel wurden RCTs und CCTs mit den folgenden Charakteristika eingeschlossen:

• Patienten mit Ösophaguskarzinom

 a) Vergleich von PET oder PET-CT mit konventionellen diagnostischen Verfahren (zum Beispiel CT)

 b) PET oder PET-CT ohne Vergleich zu einem diagnostischen Verfahren

• patientenrelevante Endpunkte (Mortalität, Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität sowie unerwünschte Ereignisse)
• Volltext verfügbar (ohne Sprachbeschränkung).

Zu diesem Zweck liegen verschiedene Arten von RCT-Designs vor (7–9).

Zur Bewertung der systematischen Übersichten wurde der Index von Oxman und Guyatt (10) verwendet. Geeignete systematische Übersichten mussten zumindest 5 von 7 möglichen Punkten erreichen. Für den Einschluss von systematischen Übersichten und Diagnosestudien waren neben den zuvor aufgeführten Kriterien für RCTs zusätzlich die folgenden Kriterien relevant:

• prospektives Design
• patientenbasierte Auswertung
• Anzahl der Patienten: ≥ 10
• valider Referenztest (Histopathologie oder klinische Nachbeobachtung > 6 Monate oder Kombination aus beidem)
• ausreichende Daten für die Berechnung einer Vierfeldertafel.

Reichte die Anzahl an Studien mit direktem Vergleich von PET-CT und PET mit einem anderen diagnostischen Verfahren nicht aus, sollten auch Studien mit „Verification of Only Positive Testers”(VOPT)-Design einbezogen werden. Beim VOPT-Design wird der Referenztest nur an Patienten durchgeführt, sofern bei diesen durch einen oder durch beide Indextests auffällige Läsionen gefunden wurden (11).

Datenextraktion

Die einzelnen Schritte der Datenextraktion und die Beurteilung des Verzerrungspotenzials wurden von einem Reviewer durchgeführt und von einem weiteren überprüft. Widersprüche wurden durch Konsens geklärt. Details zur Bewertung des Verzerrungspotenzials bei Diagnosestudien findet man in Grafik 1 und im Abschlussbericht (6).

Grafik 1

Beurteilung des Verzerrungspotenzials

Beurteilung des Verzerrungspotenzials bei Diagnosestudien

Mittels einer modifizierten Version von QUADAS (12) wurde das Verzerrungspotenzial der bei der Aktualisierungsrecherche identifizierten Diagnosestudien bewertet. Das Verzerrungspotenzial der Diagnosestudien wurde entweder als „niedrig“ oder als „hoch“ eingestuft (Grafik 1). Das Verzerrungspotenzial der Studien aus den systematischen Übersichten wurde entsprechend der in den Reviews vorgegebenen Bewertungen übernommen.

Datenanalyse

Wegen der geringen Anzahl an Studien mit direktem Vergleich von PET-CT und PET mit konventionellen bildgebenden Verfahren wurden prospektiv geplante bivariate Metaanalysen nicht durchgeführt. Die diagnostische Güte der einbezogenen Studien wurde deskriptiv, getrennt nach frühem und spätem Therapieansprechen, dargestellt. Die Ergebnisse der Studien wurden nicht gezeigt, falls diese auf weniger als 70 % der ursprünglich eingeschlossenen Patienten basierten.

Eine methodische Besonderheit wurde bei Studien zum frühen Therapieansprechen festgestellt: Aus zwei aufeinander aufbauenden Studien (13, 14) mit einem sehr homogenen Patienten- und Therapiespektrum ging die Abnahme von mindestens 35 % des „standard uptake value“(SUV)-Werts in der Tumorregion als Cut-off-Wert hervor. Dieser Cut-off-Wert wurde von Ott et al. (15) validiert.

In weiteren Studien zum frühen Therapieansprechen wurden Daten auf Patientenebene präsentiert, die eine nachträgliche Auswertung mit dem Cut-off-Wert (> 35 % SUV-Reduktion) erlaubten (NAC [16]; NARC [17–20]). Auf dieser Basis erfolgte eine histopathologische Post-hoc-Analyse zum Therapieansprechen unter Verwendung des validierten Cut-off-Wertes (> 35 % SUV-Reduktion). Diese Analyse ermöglichte es, negativ prädiktive Werte zu berechnen (NPVs). Unter der Annahme, dass das Ziel einer NAC und NARC darin besteht, die Tumorgröße zu reduzieren und dadurch eine komplette chirurgische Entfernung des Tumors zu ermöglichen (R0-Resektabilität), kann die Histologie nach Resektion als Goldstandard für die Differenzierung zwischen Patienten, die von einer NAC und NARC profitieren, und Patienten, die davon keine Vorteile haben, betrachtet werden.

Ergebnisse

Literaturrecherche

Die Suche nach Primärstudien ergab 7 737 Treffer nach Dublettenbereinigung. Hinsichtlich des primären Ziels wurden keine relevanten RCTs oder CCTs gefunden (Grafik 2). Unter 1 283 bibliografischen Einträgen wurden drei hochwertige systematische Übersichten zur diagnostischen Genauigkeit von PET und PET-CT zur Erfassung des Therapieansprechens bei Ösophaguskarzinom identifiziert (21–23).

Grafik 2

Ergebnisse der bibliografischen Literaturrecherche und des -screenings

Die Prüfung der zugrundeliegenden Publikationen in den drei Übersichten führte zum Einschluss von 11 relevanten Primärstudien (13, 15–17, 19, 20, 24–28). Die aktuellste Recherche in diesen drei Übersichtsarbeiten wurde von Ngamruengphong et al. (21) im Februar 2008 durchgeführt. Die Aktualisierungsrecherche umfasste (mit einer Überlappung von 3 Monaten) deshalb den Zeitraum von Dezember 2007 bis März 2015 und lieferte 9 weitere relevante Diagnosestudien (18, 29–36). Studien mit dem VOPT-Design konnten nicht identifiziert werden. Somit wurden insgesamt 20 Diagnosestudien in die Auswertung einbezogen.

Studiencharakteristika

Die wichtigsten Charakteristika der 20 Diagnosestudien sind in der eTabelle beschrieben. 7 Studien untersuchten das frühe Therapieansprechen, 11 Studien spätes Therapieansprechen und 2 Studien beide Indikationen. 14 Studien untersuchten die PET, 5 Studien die integrierte PET-CT und eine Studie beides. Ein direkter Vergleich von PET mit anderen Technologien wurde in einer Studie zum frühen Ansprechen und in 2 Studien zum späten Ansprechen durchgeführt. In allen Studien wurde der Tracer F-18-fluoro-2-deoxyglucose (FDG) verwendet. In den meisten Studien wurde der histopathologische Nachweis für das Therapieansprechen nach Mandard et al. klassifiziert (37). Insgesamt wurden 854 Patienten (mehrheitlich im Tumorstadium T2 oder T3) analysiert. Der Anteil an Männern je Studie betrug 82,2 % (Mittelwert). Die Anzahl der Studienteilnehmer umfasste im Mittel 50 Patienten (Spanne 13–145). Die Studien wurden zwischen 2001 und 2013 publiziert.

eTabelle

Charakteristika der eingeschlossenen Studien

Verzerrungspotenzial

Die Informationen zum Verzerrungspotenzial von 11 Studien wurden aus den eingeschlossenen systematischen Übersichten (21–23) übernommen. Ngamruengphong et al. (21) und Rebollo Aquirre et al. (22) verwendeten zur Bewertung des Verzerrungspotenzials das QUADAS-Instrument. Entgegen den QUADAS-Empfehlungen wurde das Verzerrungspotenzial anhand einer stetigen Skala bewertet. Die Studien wurden nicht nach niedrigem oder hohem Verzerrungspotenzial klassifiziert.

Das wesentlichste Verzerrungspotenzial der Studien lag in dem Mangel an Informationen zu nichtinterpretierbaren Ergebnissen. Daneben waren die Selektionskriterien zu den Patienten ungenügend beschrieben. Und schließlich wiesen einige Studien einen partiellen Verifikationsbias auf.

Westerterp et al. (23) verwendeten das Instrument der „Cochrane Methods Working Group on Systematic Reviews“. Die Hauptursache für Verzerrungen war, dass die Ergebnisse des Referenztests nicht ohne Kenntnis der Resultate des Indextests interpretiert wurden. Lediglich der Studie Kroep et al. (16) wurde ein niedriges Verzerrungspotenzial zugewiesen.

Das Verzerrungspotenzial aller 9 Studien (18, 29–36) aus der Aktualisierungsrecherche wurde als hoch eingestuft (Grafik 1).

Diagnostische Genauigkeit beim frühen Therapieansprechen

Von den 9 Studien zum frühen Therapieansprechen (13, 15–20, 31, 36) verglich nur die Studie Kroep et al. 2003 (16) die PET direkt mit der Endosonographie (EUS) und der CT. Basierend auf den Daten von 10 in die Studie einbezogenen Patienten waren Sensitivität und Spezifität bei der EUS am höchsten (in beiden Fällen 100 % mit verschiedenen Konfidenzintervallen (KIs) (Tabelle 1). Die Sensitivität der PET war ebenfalls hoch (100 %; 95-%-KI: 39,8–100), während die Spezifität der PET (85,7 %; 95-%-KI: 42,1–99,6) niedriger als die der EUS ausfiel. Die CT hatte in dieser Studie die niedrigste Sensitivität und Spezifität. Basierend auf 7 nichtvergleichende Studien reichte die Sensitivität der PET von 44 % (entsprechende Spezifität: 52 %) bis 100 % (entsprechende Spezifität: 85,7 %). Die Spezifität reichte von 52 % (entsprechende Sensitivität: 44 %) bis zu 85,7 % (entsprechende Sensitivität: 100 %) (Tabelle 1).

Tabelle 1

Ergebnisse der eingeschlossenen Studien

Diagnostische Genauigkeit beim späten Therapieansprechen

Von den 13 Studien zur Beurteilung des späten Therapieansprechens (16, 20, 24–30, 32–35) verglichen 2 Studien (16, 25) die PET und PET-CT direkt mit dem EUS und der CT.

Bei Kroep 2003 (11 Patienten) fielen die Sensitivität und Spezifität der PET und des EUS identisch aus (100 % mit verschiedenen KIs), im Gegensatz zur niedrigeren Sensitivität und Spezifität der CT (50 %; 95-%-KI: 6,8–93,2; 71 %; 95-%-KI: 29,0–96,3).

Bei Cerfolio 2005 (48 Patienten) lag die Sensitivität der PET-CT (86,7; 95-%-KI: 59,7–98,3) deutlich höher als die des EUS (20 %; 95-%-KI: 4,3–48,1). Allerdings fiel die Spezifität des EUS höher aus (Spezifität: 94 %; 95-%-KI: 79,8–99,3) als jene der PET-CT (Spezifität: 87,9 %; 95-%-KI: 71,8–96,6).

Basierend auf 12 nichtvergleichenden Studien reichte die Sensitivität der PET von 14 % (entsprechende Spezifität: 81 %) bis 100 % (entsprechende Spezifität: 100 %). Die Spezifität reichte von 55 % (entsprechende Sensitivität: 100 %) bis zu 100 % (entsprechende Sensitivität: 100 %).

Post-hoc-Analyse

Auf Basis der in 8 Studien angegebenen individuellen Patientendaten betrug der Anteil der Patienten ohne histologisch nachgewiesenes Ansprechen nach der Behandlung im Median 54 % (Tabelle 2). Der NPV der PET beim frühen Therapieansprechen betrug im Median 86,5 % für den Grenzwert > 35 % SUV-Reduktion.

Tabelle 2

Berechnung des negativ prädiktiven Wertes der PET für die Vorhersage des klinischen Ansprechens mit einem Cut-off > 35% SUV-Reduktion

Diskussion

Es wurden keine RCTs oder CCTs identifiziert, die den patientenrelevanten Nutzen der PET und PET-CT untersuchten. Wenige Diagnosestudien wurden identifiziert, in denen PET und PET-CT direkt mit konventionellen bildgebenden Verfahren verglichen wurden.

Die diagnostische Güte in den Studien war für das frühe und späte Therapieansprechen sehr heterogen. Fast alle Studien waren darüber hinaus sehr klein und hatten ein hohes Verzerrungspotenzial, so dass die Ergebnisse mit erheblichen Unsicherheiten behaftet sind.

Ein NPV-Wert von 100 % für PET und PET-CT würde für Patienten, deren Tumor nach den ersten Behandlungszyklen nicht angesprochen hat, bedeuten, dass dieser sicherlich auch nach der gesamten Behandlung nicht ansprechen wird. Die NAC und NARC könnte bei diesen Patienten nach wenigen Zyklen eingestellt (oder geändert) werden, um somit unnötige Nebenwirkungen zu vermeiden.

Ein NPV von 100 % ist jedoch einerseits statistisch nicht nachzuweisen. Daher muss eine untere Grenze für das Konfidenzintervall bestimmt werden (zum Beispiel 95 %). Andererseits muss es bei einem NPV < 100 % Patienten geben, bei denen trotz negativer PET- und PET-CT-Ergebnisse möglicherweise eine relevante Tumorreduktion nach der Behandlung erzielt würde. Dies würde bedeuten, dass ihnen eine potenziell nützliche Behandlung vorenthalten würde, sofern die Entscheidung dazu alleine auf den Ergebnissen der PET und PET-CT basieren würde.

Für eine Nutzenbewertung der PET auf Basis ihrer diagnostischen Güte blieb die Frage offen, ob sie mehr nützt oder schadet. Eine zuvor festgelegte Schwelle für den NPV von < 100 %, ab der der Vorteil einer Diagnose mit PET und PET-CT (mehr gezielte Behandlung, Vermeidung von Überbehandlung) ihre Nachteile (fälschlicherweise nicht behandelt) überwiegt, ist erforderlich. Ein solcher Schwellenwert für NPVs konnte in der Literatur jedoch nicht identifiziert werden.

Die MUNICON I- und II-Studien (38, 39) zeigten als erste Studien zum Ösophaguskarzinom, dass die Beurteilung des frühen Therapieansprechens mittels PET tatsächlich zu Veränderungen im Patientenmanagement führen kann. Diese Studien wurden in der vorliegenden Arbeit nicht berücksichtigt, da es in beiden keine parallele Behandlungsgruppe (Einschlusskriterium für Ziel 1) gab und die Behandlung aufgrund der PET-Ergebnisse geändert wurde (keine Diagnosestudie; Ziel 2). Im Vergleich zu historischen Kontrollgruppen zeigen diese Studien jedoch ein Potenzial, patientenrelevante Endpunkte zu verbessern.

Die Autoren der MUNICON-Studien planten eine internationale multizentrische RCT zur Beurteilung des frühen Ansprechens mittels PET bei Patienten mit Ösophaguskarzinom (39, 40). Diese Studie konnte wegen mangelnder Finanzierung bisher nicht begonnen werden (persönliche Auskunft). Die neue Gesetzgebung in Deutschland zur Bewertung des Potenzials von nichtmedikamentösen Verfahren („Erprobungsregelung”; § 137e Sozialgesetzbuch V) eröffnet die Möglichkeit zur (Ko-)Finanzierung von Studien durch den Gemeinsamen Bundesausschuss und könnte eine Gelegenheit bieten, diese wichtige Studie möglicherweise durchzuführen.

Darüber hinaus wurde 2009 in Australien ein RCT zu PET beim frühen Therapieansprechen bei Ösophaguskarzinom begonnen (ACTRN12609000665235). Ergebnisse sind bislang nicht veröffentlicht.

Limitationen

Limitationen der vorliegenden Untersuchung liegen in der geringen Anzahl der analysierten Patienten und in der geringen Qualität der eingeschlossenen Studien. Eine weitere Limitation könnte die Tatsache begründen, dass eine Übersicht von systematischen Reviews erstellt und die Beurteilung des Verzerrungspotenzials der eingeschlossenen 11 Studien aus den systematischen Übersichten übernommen wurde. Die analysierten Studien waren sehr heterogen. Es wurden unterschiedliche Patientenkollektive untersucht und verschiedene Grenzwerte für die PET und PET-CT verwendet. Ein Vergleich der Ergebnisse ist damit erschwert. Des Weiteren bezog sich die Post-hoc-Berechnung der NPVs auf den ausschließlich für die NAC validierten Grenzwert. Dieser wurde in der vorliegenden Analyse auch für die NARC angewendet. Am Ende wurde der Grenzwert bislang nur in zwei Studien prospektiv untersucht und validiert (14, 15).

Fazit

Derzeit gibt es keine robuste Evidenz für einen patientenrelevanten Nutzen der PET und PET-CT bei Ösophaguskarzinom. PET hat ein Potenzial, nach den ersten Therapiezyklen zwischen Therapieansprechern und Nicht-Therapieansprechern unterscheiden zu können. Daher sind RCTs, die patientenrelevante Endpunkte untersuchen, dringend erforderlich.

Danksagung
Die Autoren bedanken sich bei Herrn PD Dr. Stefan Sauerland, Herrn Prof. Dr. Dr. Jos Kleijnen und Frau Anke Schulz für die Kommentierung des Manuskripts, bei Herrn Thorsten Busan für die Übersetzung der eingereichten englischen Fassung des Manuskripts ins Deutsche und bei Frau Tatjana Hermanns für die Durchführung der systematischen Literaturrecherche.

Interessenkonflikt

Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 14. 1. 2015, revidierte Fassung angenommen: 27. 5. 2015

Anschrift für die Verfasser
Dr. rer. medic. Milly Schröer-Günther
IQWiG
Im Mediapark 8
50670 Köln

Zitierweise
Schröer-Günther M, Scheibler F, Wolff R, Westwood M, Baumert BG,
Lange S: The role of PET and PET-CT scanning in assessing response to neoadjuvant therapy in esophageal carcinoma—a systematic review.
Dtsch Arztebl Int 2015; 112: 545–52. DOI: 10.3238/arztebl.2015.0545

@The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de

Zusatzmaterial
eTabelle:
www.aerzteblatt.de/15m0545 oder über QR-Code

Literatur

1. Kaatsch P, Spix C, Katalinic A, et al.: Krebs in Deutschland 2007/2008. Berlin: Robert Koch-Institut 2012.

2. Gebski V, Burmeister B, Smithers BM, Foo K, Zalcberg J, Simes J: Survival benefits from neoadjuvant chemoradiotherapy or chemotherapy in oesophageal carcinoma: a meta-analysis. Lancet Oncol 2007; 8: 226–34

3. Stein HJ, Sendler A, Fink U, Siewert JR: Multidisciplinary approach to esophageal and gastric cancer. Surg Clin North Am 2000; 80: 659–82; discussions 83–6

4. al-Sarraf M, Martz K, Herskovic A, et al.: Progress report of combined chemoradiotherapy versus radiotherapy alone in patients with esophageal cancer: an intergroup study. J Clin Oncol 1997; 15: 277–84

5. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen: Allgemeine Methoden: Version 4.2. www.iqwig.de/download/IQWiG_Methoden_Version_4–2.pdf (last accessed on 23.04.2015).

6. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen: Positronenemissionstomographie (PET) und PET/CT bei Ösophaguskarzinom. www.iqwig.de/download/D06–01H_Abschlussbericht_PET-und-PET-CT_bei-Oesophaguskarzinom.pdf (last accessed on 13.02.2014).

7. Janatzek S: [The benefit of diagnostic tests—from surrogate endpoints to patient-relevant endpoints]. Z Evid Fortbild Qual Gesundhwes 2011; 105: 504–9

8. Lijmer JG, Bossuyt PM: Various randomized designs can be used to evaluate medical tests. J Clin Epidemiol 2009; 62: 364–73

9. Sargent DJ, Conley BA, Allegra C, Collette L: Clinical trial designs for predictive marker validation in cancer treatment trials. J Clin Oncol 2005; 23: 2020–7

10. Oxman AD, Guyatt GH: Validation of an index of the quality of review articles. Journal of clinical epidemiology 1991; 44: 1271–8

11. Pepe MS, Alonzo TA: Comparing disease screening tests when true disease status is ascertained only for screen positives. Biostatistics 2001; 2: 249–60

12. Whiting P, Rutjes AW, Reitsma JB, Bossuyt PM, Kleijnen J: The development of QUADAS: a tool for the quality assessment of studies of diagnostic accuracy included in systematic reviews. BMC Med Res Methodol 2003; 3: 25

13. Weber WA, Ott K, Becker K, et al.: Prediction of response to preoperative chemotherapy in adenocarcinomas of the esophagogastric junction by metabolic imaging. J Clin Oncol 2001; 19: 3058–65

14. Weber WA, Ziegler SI, Thodtmann R, Hanauske AR, Schwaiger M: Reproducibility of metabolic measurements in malignant tumors using FDG PET. J Nucl Med 1999; 40: 1771–7

15. Ott K, Weber WA, Lordick F, et al.: Metabolic imaging predicts response, survival, and recurrence in adenocarcinomas of the esophagogastric junction. J Clin Oncol 2006; 24: 4692–8

16. Kroep JR, Van Groeningen CJ, Cuesta MA, et al.: Positron emission tomography using 2-deoxy-2-[18F]-fluoro-D-glucose for response monitoring in locally advanced gastroesophageal cancer: a comparison of different analytical methods. Mol Imaging Biol 2003; 5: 337–46

17. Gillham CM, Lucey JA, Keogan M, et al.: 18FDG uptake during induction chemoradiation for oesophageal cancer fails to predict histomorphological tumour response. Br J Cancer 2006; 95: 1174–9

18. Malik V, Lucey JA, Duffy GJ, et al.: Early repeated 18F-FDG PET scans during neoadjuvant chemoradiation fail to predict histopathologic response or survival benefit in adenocarcinoma of the esophagus. J Nucl Med 2010; 51: 1863–9

19. Westerterp M, Omloo JM, Sloof GW, et al.: Monitoring of response to pre-operative chemoradiation in combination with hyperthermia in oesophageal cancer by FDG-PET. Int J Hyperthermia 2006; 22: 149–60

20. Wieder HA, Brucher BL, Zimmermann F, et al.: Time course of tumor metabolic activity during chemoradiotherapy of esophageal squamous cell carcinoma and response to treatment. J Clin Oncol 2004; 22: 900–8

21. Ngamruengphong S, Sharma VK, Nguyen B, Das A: Assessment of response to neoadjuvant therapy in esophageal cancer: an updated systematic review of diagnostic accuracy of endoscopic ultrasonography and fluorodeoxyglucose positron emission tomography. Dis Esophagus 2010; 23: 216–31

22. Rebollo Aguirre AC, Ramos-Font C, Villegas Portero R, Cook GJR, Llamas Elvira JM, Tabares AR: 18F-fluorodeoxiglucose positron emission tomography for the evaluation of neoadjuvant therapy response in esophageal cancer: systematic review of the literature. Ann Surg 2009; 250: 247–54

23. Westerterp M, Van Westreenen HL, Reitsma JB, et al.: Esophageal cancer: CT, endoscopic US, and FDG PET for assessment of response to neoadjuvant therapy; systematic review. Radiology 2005; 236: 841–51

24. Brücher BL, Weber W, Bauer M, et al.: Neoadjuvant therapy of esophageal squamous cell carcinoma: response evaluation by positron emission tomography. Ann Surg 2001; 233: 300–9

25. Cerfolio RJ, Bryant AS, Ohja B, Bartolucci AA, Eloubeidi MA: The accuracy of endoscopic ultrasonography with fine-needle aspiration, integrated positron emission tomography with computed tomography, and computed tomography in restaging patients with esophageal cancer after neoadjuvant chemoradiotherapy. J Thorac Cardiovasc Surg 2005; 129: 1232–41 MEDLINE

26. Flamen P, Van Cutsem E, Lerut A, et al.: Positron emission tomography for assessment of the response to induction radiochemotherapy in locally advanced oesophageal cancer. Ann Oncol 2002; 13: 361–8

27. Levine EA, Farmer MR, Clark P, et al.: Predictive value of 18-fluoro-deoxy-glucose-positron emission tomography (18F-FDG-PET) in the identification of responders to chemoradiation therapy for the treatment of locally advanced esophageal cancer. Ann Surg 2006; 243: 472–8

28. Song SY, Kim JH, Ryu JS, et al.: FDG-PET in the prediction of pathologic response after neoadjuvant chemoradiotherapy in locally advanced, resectable esophageal cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005; 63: 1053–9

29. Gillies RS, Middleton MR, Blesing C, et al.: Metabolic response at repeat PET/CT predicts pathological response to neoadjuvant chemotherapy in oesophageal cancer. Eur Radiol 2012; 22: 2035–43

30. Higuchi I, Yasuda T, Yano M, et al.: Lack of fludeoxyglucose F 18 uptake in posttreatment positron emission tomography as a significant predictor of survival after subsequent surgery in multimodality treatment for patients with locally advanced esophageal squamous cell carcinoma. J Thorac Cardiovasc Surg 2008; 136: 205–12

31. Ilson DH, Minsky BD, Ku GY, et al.: Phase 2 trial of induction and concurrent chemoradiotherapy with weekly irinotecan and cisplatin followed by surgery for esophageal cancer. Cancer 2011; 118: 2820–7

32. Ma JB, Chen EC, Song YP, et al.: Prognostic significance of 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography (PET)-based parameters in neoadjuvant chemoradiation treatment of esophageal carcinoma. Asian Pac J Cancer Prev 2013; 14: 2477–81

33. Myslivecek M, Neoral C, Vrba R, et al.: The value of (1)(8)F-FDG PET/CT in assessment of metabolic response in esophageal cancer for prediction of histopathological response and survival after preoperative chemoradiotherapy. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub 2012; 156: 171–9

34. Piessen G, Petyt G, Duhamel A, Mirabel X, Huglo D, Mariette C: Ineffectiveness of (1)(8)F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography in the evaluation of tumor response after completion of neoadjuvant chemoradiation in esophageal cancer. Ann Surg 2013; 258: 66–76

35. Roedl JB, Halpern EF, Colen RR, Sahani DV, Fischman AJ, Blake MA: Metabolic tumor width parameters as determined on PET/CT predict disease-free survival and treatment response in squamous cell carcinoma of the esophagus. Mol Imaging Biol 2009; 11: 54–60

36. Van Heijl M, Omloo JM, Van Berge Henegouwen MI, et al.: Fluorodeoxyglucose positron emission tomography for evaluating early response during neoadjuvant chemoradiotherapy in patients with potentially curable esophageal cancer. Ann Surg 2011; 253: 56–63

37. Mandard AM, Dalibard F, Mandard JC, et al.: Pathologic assessment of tumor regression after preoperative chemoradiotherapy of esophageal carcinoma: clinicopathologic correlations. Cancer 1994; 73: 2680–6

38. Lordick F, Ott K, Krause BJ, et al.: PET to assess early metabolic response and to guide treatment of adenocarcinoma of the oesophagogastric junction: the MUNICON phase II trial. Lancet Oncol 2007; 8: 797–805

39. Zum Buschenfelde CM, Herrmann K, Schuster T, et al.: 18F-FDG PET-guided salvage neoadjuvant radiochemotherapy of adenocarcinoma of the esophagogastric junction: the MUNICON II trial. J Nucl Med 2011; 52: 1189–96

40. Lordick F, Ruers T, Aust DE, et al.: European Organisation of Research and Treatment of Cancer (EORTC) Gastrointestinal Group: workshop on the role of metabolic imaging in the neoadjuvant treatment of gastrointestinal cancer. Eur J Cancer 2008; 44: 1807–19