ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenSUPPLEMENT: Neurologie 1/2015CYP450-Wechselwirkungen: Interaktionen der SSRI-Antidepressiva

SUPPLEMENT: Perspektiven der Neurologie

CYP450-Wechselwirkungen: Interaktionen der SSRI-Antidepressiva

Dtsch Arztebl 2015; 112(33-34): [21]; DOI: 10.3238/PersNeuro.2015.08.17.06

Petri, Holger

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Bei der Auswahl eines selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmers ist sein spezifisches Potenzial für pharmakokinetische Wechselwirkungen zu beachten.

Antidepressiva aus der Gruppe der selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI = Selective Serotonin Reuptake Inhibitor) blockieren Serotonin-Transportproteine im ZNS, die für die Wiederaufnahme des Botenstoffs in die Präsynapse verantwortlich sind. Dort verhindern sie, dass Serotonin aus dem synaptischen Spalt wieder aufgenommen wird, so dass sich seine Konzentration erhöht. Falls ein extrazellulärer Serotoninmangel für eine Depression tatsächlich verantwortlich ist, was in der Diskussion steht („Serotonin-Mythos“), kann die SSRI-Behandlung dem Serotoninmangel entgegenwirken. Prominente SSRI sind Citalopram, Escitalopram, Fluvoxamin, Fluoxetin, Paroxetin und Sertralin. Bei Escitalopram handelt es sich um einen nach Wegfall des Patentschutzes auf den Markt gebrachten Enantiomer des Substanzgemischs (Racemats) Citalopram.

Citalopram wurde 2012 mit 340,9 Millionen definierten Tagesdosen aus der Gruppe der SSRI-Antidepressiva am häufigsten verordnet (1). Der Wirkstoff verlängert dosisabhängig das QT-Intervall und es besteht die Gefahr lebensbedrohlicher polymorpher ventrikulärer Tachyarrhythmien (Torsade de pointes). Citalopram ist daher bei Patienten mit bekannter QT-Intervallverlängerung oder angeborenem Long-QT-Syndrom kontraindiziert, ebenso bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern (2). Dieselben Gegenanzeigen gelten auch für sein Stereoisomer Escitalopram. Die anderen SSRI besitzen ein geringeres Risiko für Torsade-de-pointes-Arrhythmien (3).

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Citalopram wird enantioselektiv über CYP2C19 abgebaut mit Bevorzugung des Abbaus von S-Citalopram. Durch CYP2C19-Inhibitoren wie Omeprazol geht diese Stereoselektivität verloren. Die Wirkspiegel von S-Citalopram steigen an, die von R-Citalopram nicht (4). Dadurch besteht ein erhöhtes Risiko für kardiale Nebenwirkungen.

Fluoxetin und Paroxetin sind starke Inhibitoren des Isoenzyms CYP2D6 (Tabelle, Grafik). Bei Substanzen, die über diesen Weg weitgehend abgebaut werden, können die Plasmaspiegel klinisch signifikant steigen. Bei gleichzeitiger Einnahme des Betablockers Metoprolol ist mit einer Erhöhung der AUC (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve) um 400 bis 600 Prozent zu rechnen (5).

Übersicht der Cytochrom-P450-assoziierten Interaktionen von selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern
Tabelle
Übersicht der Cytochrom-P450-assoziierten Interaktionen von selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern
Auswahl von modulierenden Substanzen (stark wirkende fettgedruckt) mit klinisch relevanter Wirkung auf einzelne CYP450-Isoenzyme
Grafik
Auswahl von modulierenden Substanzen (stark wirkende fettgedruckt) mit klinisch relevanter Wirkung auf einzelne CYP450-Isoenzyme

Bei Substanzen, die über CYP2D6 bioaktiviert werden, vermindert sich die Bildung wirksamer Metabolite mit der Gefahr des Therapieversagens. Beispielsweise blockieren starke CYP2D6-Hemmer die Biotransformation von Tamoxifen (Prodrug) zu seinem aktiven Metaboliten Endoxifen in einem klinisch relevanten Maß, so dass Fluoxetin und Paroxetin nicht zusammen mit dem Antiestrogen eingenommen werden sollen (6).

Citalopram, Escitalopram und Sertralin in der Standarddosis (50–100 mg) hemmen CYP2D6 geringfügig ohne klinische Bedeutung (7) und sind die besser geeigneten SSRI, wenn gleichzeitig Substanzen verordnet werden, deren Abbau wesentlich von CYP2D6 abhängt.

Fluvoxamin ist ein starker Inhibitor von CYP1A2 und CYP2C19. Er ist kontraindiziert bei Patienten unter Agomelatin-Therapie, einem CYP1A2-Substrat (8). Im Einzelfall wird der hemmende Effekt auf die beiden Isoenzyme genutzt bei Patienten, die hohe Dosen des Antipsychotikums Clozapin benötigen. Unter Dosisanpassung und Kontrolle der Clozapin-Spiegel kann eine Kombination mit Fluvoxamin zu einer verbesserten Wirkung und Verträglichkeit der Clozapin-Therapie führen (9).

Sertralin hemmt neben neben CYP2D6 (> 150 mg/d) auch CYP2B6 (10). Über CYP2B6 werden unter anderem aus Cyclophosphamid (Prodrug) aktive Metabolite gebildet (11). Eine Abschwächung der zytostatischen Therapie durch Sertralin kann die Folge sein. Für nur wenige weitere Wirkstoffe ist eine klinisch relevante Hemmung dieses Isoenzyms denkbar (zum Beispiel Clomethiazol, Methadon und Propofol) (10).

Auf Ebene der Cytochrom-P450-Isoenzyme erscheint das Interaktionsrisiko von Sertralin verglichen mit Fluoxetin, Fluvoxamin und Paroxetin geringer zu sein. Vor diesem Hintergrund ist es begrüßenswert, dass Sertralin für 2014 als weitere Leitsubstanz der KBV aufgenommen wurde. Alle Serotonin-Wiederaufnahmehemmer können in Monotherapie ein Serotonin-Syndrom auslösen. Das Risiko steigt zum einen durch die Kombination mit Monoaminoxidase(MAO-)Hemmern (Beispiel: Moclobemid), SNRI-Antidepressiva (Beispiel: Venlafaxin) und anderen serotonergen Substanzen (Beispiel: Tramadol), zum anderen aufgrund eines Plasmaspiegelanstiegs der SSRI durch abbauhemmende Modulatoren. Das Serotonin-Syndrom ist potenziell lebensbedrohlich. Bei Verordnung eines SSRI mit anderen Arzneimitteln ist das Wechselwirkungsrisiko zu prüfen.

Unabhängig von weiteren Medikamenten kann das Ansprechen der Patienten unter Standarddosen der SSRI individuell stark abweichen. Dies liegt darin begründet, dass die Bildung funktionsfähiger CYP2C19- und CYP2D6-Enyzme genetisch bedingt variiert. Es werden abhängig von der Metabolisierungsaktivität vier Typen unterschieden.

  • Langsame Metabolisierer (Poor metabolizer, PM) mit stark reduziertem Stoffwechsel
  • Intermediäre Metabolisierer (Intermediate metabolizer, IM) mit reduziertem Stoffwechsel
  • Extensive Metabolisierer (Extensive metabolizer, EM) mit normalem Stoffwechsel
  • Ultraschnelle Metabolisierer (Ultrarapid metabolizer, UM) mit beschleunigtem Stoffwechsel

Bei Patienten, von denen eine verringerte Verstoffwechslung über CYP2C19 bekannt ist, ist die Maximaldosis von Citalopram auf 20 mg zu begrenzen (12).

Für Sertralin gibt die Fachinformation eine Plasmaspiegelerhöhung bei langsamen CYP2C19-Metabolisierern (PM) im Vergleich mit schnellen Metabolisierern (EM) an (13).

In der Fachinformation von Fluoxetin wird die Metabolisierung über das polymorphe CYP2D6 vermerkt (14): welche klinischen Konsequenzen dies bei Patienten mit PM- oder UM-Status hat, wird nicht weiter ausgeführt. Auch in der Fachinformation von Paroxetin werden diesbezüglich keine Empfehlungen gegeben (15). Für beide Substanzen werden bei Patienten mit PM-Status erhöhte Plasmaspiegel erwartet, wodurch das Risiko für unerwünschte Arzneimittelwirkungen (cave: Serotonin-Syndrom) steigt. Bei Patienten mit UM-Status können die Plasmaspiegel fallen (16).

DOI: 10.3238/PersNeuro.2015.08.17.06

Holger Petri, Zentral-Apotheke der Wicker Kliniken, Bad Wildungen

Interessenkonflikt: Der Autor erklärt, dass kein Interessenkonflikt vorliegt.

@Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit3315

1.
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Übersicht der Cytochrom-P450-assoziierten Interaktionen von selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern
Tabelle
Übersicht der Cytochrom-P450-assoziierten Interaktionen von selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern
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Grafik
Auswahl von modulierenden Substanzen (stark wirkende fettgedruckt) mit klinisch relevanter Wirkung auf einzelne CYP450-Isoenzyme
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