ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenSUPPLEMENT: Neurologie 1/2015Alzheimer: Wie man nach einer kausalen Therapie sucht

SUPPLEMENT: Perspektiven der Neurologie

Alzheimer: Wie man nach einer kausalen Therapie sucht

Dtsch Arztebl 2015; 112(33-34): [27]; DOI: 10.3238/PersNeuro.2015.08.17.08

Müller-Sarnowski, Felix; Levin, Johannes; Danek, Adrian; Laske, Christoph; Preische, Oliver; Jucker, Mathias

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Familiäre Alzheimerkrankheit als Modell: Die Erkennung von Mutationsträgern in drei Alzheimergenen ist einer der Schlüssel zur Entwicklung einer ursächlichen Behandlung.

Foto: TIM VERNON/SPL/Agentur Focus
Foto: TIM VERNON/SPL/Agentur Focus

Die wachsende Zahl an Senioren mit pflegebedürftigen Demenzen lässt kausale Behandlungsmöglichkeiten immer dringlicher werden. Möglicherweise liegt für die Alzheimerkrankheit (AD) der Schlüssel in den seltenen familiären Fällen, die auf Mutationen in den Genen APP, PSEN1 und PSEN2 beruhen.

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Nach aktuellem Kenntnisstand spielen fehlgefaltete Proteine – analog zu Prion-Krankheiten, amyotropher Lateralsklerose und Morbus Parkinson – eine zentrale Rolle (1). Bei der Alzheimer-Demenz ist die Fehlfaltung von β-Amyloid mit einer Aggregation des Amyloids zu Plaques und Nervenzelluntergang vergesellschaftet. Die sogenannte Amyloid-Hypothese, die diesen Mechanismus beschreibt, beruht wesentlich auf Beobachtungen an der autosomal-dominant vererbten Alzheimerkrankheit, bei der Mutationen im Amyloid-Vorläuferprotein (APP) oder dessen Proteasen Präsenilin 1 und 2 (Gene PSEN1 und PSEN2) eine Störung des Amyloidstoffwechsels auslösen.

Mutationsträger erkranken so gut wie sicher (fast vollständige Penetranz bei allerdings variablem Manifestationsalter). Aus dem Erbgang resultiert ein Erbrisiko von 50 Prozent (2) (Grafik).

Typischer Stammbaum einer Familie mit erblicher Alzheimer-Demenz
Grafik
Typischer Stammbaum einer Familie mit erblicher Alzheimer-Demenz

Wenig Zweifel bestehen an der engen Verwandtschaft zwischen sporadischem und erblichem Alzheimer – belegt zum Beispiel durch den gleichartigen Verlauf biologischer Marker (3). Man kann erwarten, dass die an den erblichen Fällen gewonnenen Erkenntnisse auf die sporadische Form übertragbar sind.

Der mit < 1 Prozent aller Fälle rare erbliche Alzheimer und die häufige sporadische Form unterscheiden sich womöglich in erster Linie im Auslöser: Ist bei erblichem Alzheimer der Amyloid-Stoffwechsel offenbar an zentraler Stelle getroffen, wird die sporadische Form vermutlich eher durch nachgeordnete Defekte ausgelöst, die einzeln vergleichsweise harmlos sind. Sie entfalten ihre schädliche Wirkung wohl erst in Kombination („second hit“-Hypothese) und können länger kompensiert werden.

Anders als bei der sporadischen Form sind bei der erblichen Variante die zukünftigen Patienten anhand ihrer Mutationen lange vor den ersten Symptomen identifizierbar. Genau diese asymptomatische Zeitspanne scheint entscheidend: Was wir heute als Alzheimer-Demenz kennen, ist lediglich die Schlussphase einer lange anhaltenden und lange beschwerdefreien Krankheitsentwicklung: schon etwa 20 Jahre vor den ersten Beschwerden verursacht die Alzheimerkrankheit unbemerkt irreversible Schäden (4). Eine erfolgversprechende Therapie bedingt deshalb eine frühzeitige Diagnose und Behandlung im noch beschwerdefreien Frühstadium.

Hier setzt das an der Washington University in St. Louis entwickelte Netzwerk DIAN (Dominantly Inherited Alzheimer Network) an. DIAN vergleicht die sicher erkrankenden Mutationsträger mit ihren gesund bleibenden Geschwistern oder Nachfahren ohne Mutation, und das möglichst lange vor dem Auftreten erster Symptome. Zu den weltweit 14 Studienzentren gehören Tübingen und München.

DIAN gibt erstmals Einblicke in die asymptomatische Phase der Alzheimerkrankheit und konnte Parameter für Frühdiagnose und Schweregradbestimmung identifizieren, wie zum Beispiel die Amyloid-Bildgebung (4). Überraschend sind die Befunde zu Manifestationsalter und Erkrankungsdauer der erblichen Alzheimerkrankheit: frühe Manifestation und rascher Verlauf sind diagnostisch weniger verlässlich als bisher angenommen. Die Mehrzahl der Mutationsträger erkrankt zwar tatsächlich früh (Median bei PSEN1-Mutationen 46 Jahre), die Spannweite ist mit 20 bis weit über 70 Jahren jedoch hoch und der Anteil spät erkrankender Mutationsträger beträchtlich. Einige erbliche Fälle werden also sicher nicht als solche vermutet (unvollständige Stammbäume [6], Mutationsträger versterben vor Manifestation, Demenz wird als Depression oder „Burn-out“ verkannt).

Auch die Spanne zwischen Beginn der Beschwerden und Tod liegt mit durchschnittlich 9,7 Jahren beim erblichen Alzheimer nur wenig unter den 11,3 Jahren der sporadischen Form (5).

Pragmatisch kann eine Demenz mit Manifestation unter 60 Jahren – die sogenannte früh beginnende Demenz (early onset; EOD) – als wichtigster klinischer Hinweis auf erblichen Alzheimer genommen werden. Sind in zwei Generationen ≥ 3 Personen betroffen, spricht man von familiärer Alzheimerkrankheit (familial; FAD). Die FAD ist das zweitwichtigste Verdachtsmoment. Die Prävalenz der früh beginnenden AD liegt bei etwa 41 auf 100 000 und in 60 Prozent davon findet sich eine positive Familienanamnese (7). Treffen EOD und FAD zusammen, ist die Wahrscheinlichkeit einer Mutation hoch: Sind in drei Generationen zwei oder mehr Familienmitglieder vor dem 60. Lebensjahr betroffen, beträgt die „Trefferquote“ 86 Prozent (8).

Eine passive Immunisierung sporadischer AD-Patienten mit dem gegen aggregiertes β-Amyloid gerichteten Antikörper Gantenerumab wurde Ende 2014 aufgrund fehlender Überlegenheit im Vergleich zu Placebo abgebrochen. Plausible Erklärung des geringen Behandlungserfolges ist neben Zweifeln an der Amyloid-Pathophysiologie in der untersuchten Kohorte vor allem ein zu später Therapiebeginn (irreversibler Zelluntergang bei klinisch apparenter AD). Eine Studie an Probanden mit leichter Alzheimer-Demenz wird dementsprechend fortgesetzt („MargueriteRoAD“)

Da bei erblichem Alzheimer Mutationsträger frühzeitig erkannt und behandelt werden können und keine Zweifel an der Amyloid-Pathophysiologie bestehen, rückt diese Form in den Mittelpunkt der Therapieanstrengungen. Seit Ende 2013 prüft das DIAN-Konsortium zusammen mit 13 Pharmaunternehmen in der DIAN Trials Unit (DIAN-TU) Solanezumab (Antikörper gegen lösliches β-Amyloid) und Gantenerumab gegenüber Placebo. Mit ersten Resultaten wird 2016 gerechnet.

„API“ ist ein analoges Projekt: Die „Alzheimer’s Prevention Initiative“ untersucht in Kolumbien die Wirkung des Antikörpers Crenezumab (Genentech) an einer Großfamilie mit der PSEN1-Mutation E280A (14).

Resümee: Erfolg oder Misserfolg von DIAN-TU und API wird mit großer Wahrscheinlichkeit über die Aussichten einer scheinbar zum Greifen nahe liegenden Kausaltherapie der Alzheimererkrankung entscheiden – und damit auch über den Gehalt der Amyloid-Hypothese.

DOI: 10.3238/PersNeuro.2015.08.17.08

Dr. med. Felix Müller-Sarnowski

Priv.-Doz. Dr. med. Johannes Levin

Prof. Dr. med. Adrian Danek

Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen, München

Neurologische Klinik, Klinikum der Universität München

Prof. Dr. med. Christoph Laske

Oliver Preische

Prof. Dr. sc. nat. Mathias Jucker

Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen, Tübingen

Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Universität Tübingen

Interessenkonflikt: Prof. Danek erhielt Vortragshonorare von einschlägig im Bereich Demenz und Neurodegeneration forschenden Unternehmen (zum Beispiel GE, Merck, Janssen, Pfizer etc) sowie von Kliniken und Wissenschaftsvereinigungen mit Interesse an Fortbildungen zum Thema (zum Beispiel Kreisklinik Wolfratshausen, Deutsche Gesellschaft für Neurologie etc). Prof. Laske erklärt, dass keine Interessenkonflikte vorliegen.

@Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit3315

TeilnaHme Beobachtungsstudie DIAN

An der in Deutschland vom Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) getragenen internationalen Beobachtungsstudie DIAN können Patienten mit erblicher Alzheimer-Demenz (also Mutation in den Genen APP, PSEN1 oder PSEN2) sowie deren Geschwister und Nachfahren teilnehmen, sofern allenfalls geringe kognitive Störungen bestehen. Der genetische Status ist für die Teilnahme unerheblich.

Bei früh beginnender Demenz (< 60 Jahre) oder familiärer Häufung (>= drei Fälle in zwei Generationen) beraten die Studienzentren in München und Tübingen gerne hinsichtlich weiterführender Diagnostik (www.dian-info.org/de).

2.
Finckh U: Genetische Faktoren bei Alzheimer-Demenz. Dtsch Arztebl 2006; 103(15): A1010–6 VOLLTEXT
3.
Jack Jr CR, Knopman DS, Jagust WJ, Petersen RC, Weiner MW, Aisen PS, et al.: Tracking pathophysiological processes in Alz-heimer’s disease: an updated hypothetical model of dynamic biomarkers. Lancet Neurol 2013; 12: 207–16 CrossRef
4.
Bateman RJ, Xiong C, Benzinger TLS, Fagan AM, Goate A, Fox NC, et al.: Clinical and Biomarker Changes in Dominantly Inherited Alzheimer’s Disease. N Engl J Med 2012; 367: 795–804 CrossRef MEDLINE PubMed Central
5.
Ryman DC, Acosta-Baena N, Aisen PS, Bird T, Danek A, Fox NC, et al.: Symptom onset in autosomal dominant Alzheimer disease A systematic review and meta-analysis. Neurology 2014; 83: 253–60 CrossRef MEDLINE PubMed Central
6.
Heun R, Müller H: Interinformant reliability of family history information on psychiatric disorders in relatives. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 1998; 248: 104–9 CrossRef
7.
Campion D, Dumanchin C, Hannequin D, Dubois B, Belliard S, Puel M, et al.: Early-onset autosomal dominant Alzheimer disease: prevalence, genetic heterogeneity, and mutation spectrum. Am J Hum Genet 1999; 65: 664–70 CrossRef MEDLINE PubMed Central
8.
Loy CT, Schofield PR, Turner AM, Kwok JB: Genetics of dementia. The Lancet 2014; 383: 828–40 CrossRef
9.
Wallon D, Rousseau S, Rovelet-Lecrux A, Quillard-Muraine M, Guyant-Maréchal L, Martinaud O, et al.: The French series of autosomal dominant early onset Alzheimer’s disease cases: mutation spectrum and cerebrospinal fluid biomarkers. J Alzheimers Dis JAD 2012; 30: 847–56 MEDLINE
10.
Schenk D, Barbour R, Dunn W, Gordon G, Grajeda H, Guido T, et al.: Immunization with amyloid-|[beta]| attenuates Alzheimer-disease-like pathology in the PDAPP mouse. Nature 1999; 400: 173–7 CrossRef MEDLINE
11.
Senior K: Dosing in phase II trial of Alzheimer’s vaccine suspended. Lancet Neurol 2002; 1: 3 CrossRef
12.
Salloway S, Sperling R, Fox NC, Blennow K, Klunk W, Raskind M, et al.: Two Phase 3 Trials of Bapineuzumab in Mild-to-Moderate Alzheimer’s Disease. N Engl J Med 2014; 370: 322–33 CrossRef MEDLINE PubMed Central
13.
Doody RS, Thomas RG, Farlow M, Iwatsubo T, Vellas B, Joffe S, et al.: Phase 3 Trials of Solanezumab for Mild-to-Moderate Alzheimer’s Disease. N Engl J Med 2014; 370: 311–21 CrossRef MEDLINE
14.
Reiman EM, Langbaum JBS, Fleisher AS, Caselli RJ, Chen K, Ayutyanont N, et al.: Alzheimer’s Prevention Initiative: A Plan to Accelerate the Evaluation of Presymptomatic Treatments. J Alzheimers Dis 2011; 26 (Supplement 3): 321–9 MEDLINE PubMed Central
Typischer Stammbaum einer Familie mit erblicher Alzheimer-Demenz
Grafik
Typischer Stammbaum einer Familie mit erblicher Alzheimer-Demenz
1.Jucker M, Walker LC: Self-propagation of pathogenic protein aggregates in neurodegenerative diseases. Nature 2013; 501: 45–51 CrossRef MEDLINEPubMed Central < /td>
2.Finckh U: Genetische Faktoren bei Alzheimer-Demenz. Dtsch Arztebl 2006; 103(15): A1010–6 VOLLTEXT
3.Jack Jr CR, Knopman DS, Jagust WJ, Petersen RC, Weiner MW, Aisen PS, et al.: Tracking pathophysiological processes in Alz-heimer’s disease: an updated hypothetical model of dynamic biomarkers. Lancet Neurol 2013; 12: 207–16 CrossRef
4.Bateman RJ, Xiong C, Benzinger TLS, Fagan AM, Goate A, Fox NC, et al.: Clinical and Biomarker Changes in Dominantly Inherited Alzheimer’s Disease. N Engl J Med 2012; 367: 795–804 CrossRef MEDLINE PubMed Central
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6.Heun R, Müller H: Interinformant reliability of family history information on psychiatric disorders in relatives. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 1998; 248: 104–9 CrossRef
7.Campion D, Dumanchin C, Hannequin D, Dubois B, Belliard S, Puel M, et al.: Early-onset autosomal dominant Alzheimer disease: prevalence, genetic heterogeneity, and mutation spectrum. Am J Hum Genet 1999; 65: 664–70 CrossRef MEDLINE PubMed Central
8.Loy CT, Schofield PR, Turner AM, Kwok JB: Genetics of dementia. The Lancet 2014; 383: 828–40 CrossRef
9.Wallon D, Rousseau S, Rovelet-Lecrux A, Quillard-Muraine M, Guyant-Maréchal L, Martinaud O, et al.: The French series of autosomal dominant early onset Alzheimer’s disease cases: mutation spectrum and cerebrospinal fluid biomarkers. J Alzheimers Dis JAD 2012; 30: 847–56 MEDLINE
10.Schenk D, Barbour R, Dunn W, Gordon G, Grajeda H, Guido T, et al.: Immunization with amyloid-|[beta]| attenuates Alzheimer-disease-like pathology in the PDAPP mouse. Nature 1999; 400: 173–7 CrossRef MEDLINE
11.Senior K: Dosing in phase II trial of Alzheimer’s vaccine suspended. Lancet Neurol 2002; 1: 3 CrossRef
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